Дексаметазон-дарница

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕКСАМЕТАЗОН–ДАРНИЦА (DEXAMETHASONE–DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: dexamethasone;

1 мл раствора содержит дексаметазона натрия фосфата 4 мг;

вспомогательные вещества: натрия фосфат двенадцативодный, калия дигидрофосфат, глицерин, спирт бензиловый, натрия эдетат (трилон Б), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортикоиды. Дексаметазон. Код АТХ Н02АВ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон-Дарница — синтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), оказывающий глюкокортикоидное действие. Оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также влияет на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и (через негативную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикостероидов до конца не выяснен. В настоящее время накоплено достаточное количество данных о механизме действия глюкокортикостероидов, подтверждающих, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо изученные системы рецепторов. При связывании с глюкокортикоидными рецепторами глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а при связывании с минералокортикоидными рецепторами они регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитный баланс.

Глюкокортикостероиды растворяются в липидах и легко проникают в клетки-мишени через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным центром молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Вновь образованная мРНК транспортируется к рибосоме, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от клеток-мишеней и протекающих в клетках процессов синтез белков может усиливаться (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или ослабляться (например, образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикостероидов присутствуют во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикостероиды действуют на большинство клеток организма.

Клиническая эффективность и безопасность — COVID-19

Клиническая эффективность

Индивидуальное рандомизированное, контролируемое, открытое исследование адаптивной платформы RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)¹, инициированное исследователем для оценки исходов потенциальных методов лечения у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Исследование проводили в 176 больницах Великобритании. 6425 пациентов были рандомизированы для получения дексаметазона (2104 пациента) или обычного лечения (4321 пациент). У 89 % пациентов лабораторно подтверждена инфекция SARS-CoV-2.

На момент рандомизации 16 % пациентов получали инвазивную искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ) или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60 % получали только кислород (с или без неинвазивной вентиляции), а 24 % не получали ни того, ни другого.

Средний возраст пациентов составлял 66,1 ± 15,7 года. 36 % пациентов были женщинами. У 24 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27 % — заболевания сердца и у 21 % — хронические заболевания лёгких.

Первичная конечная точка

Смертность на 28-е сутки была значительно ниже в группе дексаметазона по сравнению с группой обычного лечения: смертность зарегистрирована у 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и у 1110 из 4321 пациентов (25,7 %) соответственно (коэффициент частоты 0,83; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,93; p < 0,001).

В группе дексаметазона частота летальных исходов была ниже, чем в группе обычного лечения, у пациентов, получавших инвазивную ИВЛ (29,3 % против 41,4 %; коэффициент частоты 0,64; 95 % ДИ 0,51–0,81) и у тех, кто получал дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; коэффициент частоты 0,82; 95 % ДИ 0,72–0,94).

Чёткого эффекта дексаметазона не было среди пациентов, которые не получали никаких методов респираторной поддержки на момент рандомизации (17,8 % против 14,0 %; коэффициент частоты 1,19; 95 % ДИ 0,91–1,55).

Вторичная конечная точка

У пациентов группы дексаметазона продолжительность госпитализации была меньше, чем в группе обычного лечения (медиана 12 дней против 13 дней), и выше вероятность выписки из больницы в течение 28 дней (коэффициент частоты 1,10; 95 % ДИ 1,03–1,17).

Соответственно первичной конечной точке, наибольший эффект в отношении сокращения продолжительности госпитализации до 28 дней наблюдался среди пациентов, получавших инвазивную ИВЛ на момент рандомизации (коэффициент частоты 1,48; 95 % ДИ 1,16–1,90), далее — среди пациентов, получавших только кислород (коэффициент частоты 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,24), и без благоприятного эффекта у пациентов, не получавших кислород (коэффициент частоты 0,96; 95 % ДИ 0,85–1,08).

Результат	Дексаметазон	Обычное лечение	Коэффициент частоты риска*
	(N = 2104)	(N = 4321)	(95 % ДИ)
	Количество/общее количество пациентов (%)
Первичная конечная точка	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75–0,93)
Смертность на 28-й день
Вторичная конечная точка
Выписан из стационара в течение 28 дней	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03–1,17)
Инвазивная ИВЛ или летальный исход†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84–1,01)
инвазивная ИВЛ	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62–0,95)
летальный исход	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84–1,03)

* Соотношение показателей было скорректировано с учетом возраста по результатам летальности через 28 дней и выписки из больницы. Отношение рисков было скорректировано с учетом возраста в отношении результата получения инвазивной ИВЛ или летального исхода и его компонентов;

† Из этой категории исключаются пациенты, получавшие инвазивную ИВЛ при рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зафиксировано 4 серьезных побочных явления, связанных с исследуемым лечением: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероид-индуцированного психоза и 1 случай кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Все случаи были устранены.

Анализ подгрупп

Влияние назначения дексаметазона на смертность через 28 дней в зависимости от возраста и способа поддержки дыхания, полученные при рандомизации2

Дексаметазон							Обычный уход			RR (95% ДИ)
Отсутствие кислорода (x			2	= 0,70; р=0,40)
			1
< 70				10/197 (5,1%)			18/462 (3,9%)			31 (0,60–2,83)
≥ 70 < 80				25/114 (21,9%)			35/224 (15,6%)			46 (0,88–2,45)
≥ 80				54/190 (28,4%)			92/348 (26,4%)			06 (0,76–1,49)
Промежуточный итог				89/501 (17,8%)			145/1034 (14,0%)			19 (0,91–1,55)
Только кислород (x	2	= 2,54; р=0,11)
	1
< 70				53/675 (7,9%)			193/1473 (13,1%)			58 (0,43–0,78)
≥ 70 < 80				104/306 (34,0%)			178/531 (33,5%)			98 (0,77–1,25)
≥ 80				141/298 (47,3%)			311/600 (51,8%)			85 (0,70–1,04)
Промежуточный итог				298/1279 (23,3%)			682/2604 (26,2%)			82 (0,72–0,94)
Механическая вентиляция (x					2	= 0,28; р=0,60)
					1
< 70				66/269 (24,5%)			217/569 (38,1%)			61 (0,46–0,81)
≥ 70 < 80				26/49 (53,1%)			58/104 (55,8%)			85 (0,53–1,34)
≥ 80				3/6 (50,0%)			8/10 (80,0%)			39 (0,10–1,47)
Промежуточный итог				95/324 (29,3%)			283/683 (41,4%)			64 (0,51–0,81)
Все участники				482/2104 (22,9%)			1110/4321 (25,7%)			83 (0,75–0,93) р < 0,001
							Дексаметазон лучше		Обычный уход лучше

Влияние назначения дексаметазона на смертность в 28-дневный срок в зависимости от способа поддержания дыхания, полученного при рандомизации, и при наличии любого хронического заболевания3

					Дексаметазон			Обычный уход			RR (95% ДИ)
Отсутствие кислорода (x			2	= 0,08; р=0,78)
			1
Предшествующее заболевание					65/313 (20,8%)			100/598 (16,7%)			22 (0,89–1,66)
Без предшествующего заболевания					24/188 (12,8%)			45/436 (10,3%)			12 (0,68–1,83)
Промежуточный итог					89/501 (17,8%)			145/1034 (14,0%)			19 (0,91–1,55)
Только кислород (x	2	= 2,05; р=0,15
	1
Предшествующее заболевание					221/702 (31,5%)			481/1473 (32,7%)			88 (0,75–1,03)
Без предшествующего заболевания					77/577 (13,3%)			201/1131 (17,8%)			70 (0,54–0,91)
Промежуточный итог					298/1279 (23,3%)			682/2604 (26,2%)			82 (0,72–0,94)
Механическая вентиляция (x						2	= 1,52; р=0,22
						1
Предшествующее заболевание					51/159 (32,1%)			150/346 (43,4%)			75 (0,54–1,02)
Без предшествующего заболевания					44/165 (26,7%)			133/337 (39,5%)			56 (0,40–0,78)
Промежуточный итог					95/324 (29,3%)			283/683 (41,4%)			64 (0,51–0,81)
Все участники					482/2104 (22,9%)			1110/4321 (25,7%)			83 (0,75–0,93) ) р < 0,001
								Дексаметазон лучше		Обычный уход лучше

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (источник: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Дексаметазон быстро всасывается с места инъекции. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение первых 5 минут при внутривенном введении и в течение 1 часа при внутримышечном введении.

После местного введения в сустав или мягкие ткани (очаг воспаления) всасывание происходит медленнее, чем при инъекционном введении.

При внутривенном введении начало действия является мгновенным; при внутримышечном введении — через 8 часов.

Лекарственное средство относится к препаратам с длительным действием — глюкокортикостероидам. Действие продолжается 17–28 дней после внутримышечного введения и от 3 дней до 3 недель после местного введения.

Распределение.

В плазме крови примерно 77 % дексаметазона связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Только небольшое количество дексаметазона связывается с другими белками. Дексаметазон является жирорастворимым, поэтому свободно проникает в клетки и межклеточное пространство. В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) он связывается и действует через мембранные рецепторы. В периферических тканях связывается и действует посредством цитоплазматических рецепторов.

Биотрансформация.

Метаболизм дексаметазона происходит на месте действия, то есть непосредственно в клетке. Дексаметазон в первую очередь метаболизируется в печени, а также, возможно, в почках и других тканях.

Выведение.

Период полувыведения дексаметазона составляет 24–72 часа. Около 80 % введённого дексаметазона элиминируется почками в виде глюкуронида в течение 24 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Дексаметазон вводят внутривенно или внутримышечно в неотложных случаях и при невозможности перорального применения.

Заболевания эндокринной системы:

• заместительная терапия при первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности коры надпочечников (кроме острой надпочечниковой недостаточности, при которой гидрокортизон или кортизон являются более подходящими препаратами благодаря их более выраженному гормональному эффекту);
• острая недостаточность коры надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; может потребоваться комбинированное применение с минералокортикоидами, особенно при применении синтетических аналогов);
• перед операциями и в случаях тяжелых травм или заболеваний у пациентов с установленной недостаточностью коры надпочечников или при неопределенном адренокортикальном резерве;
• шок, устойчивый к традиционной терапии, при наличии или подозрении на недостаточность коры надпочечников;
• врожденная гиперплазия коры надпочечников;
• негнойное воспаление щитовидной железы и тяжелые формы лучевого тиреоидита.

Ревматологические заболевания (в качестве вспомогательной терапии в период, когда базисная терапия неэффективна, т.е. у пациентов, у которых анальгезирующее и противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств было неудовлетворительным):

• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и внесуставные проявления ревматоидного артрита (ревматические легкие, поражения сердца, глаз, кожный васкулит);
• синовит при остеоартрозе; посттравматический остеоартроз; эпикондилит; острый неспецифический тендосиновит; острый подагрический артрит; псориатический артрит; анкилозирующий спондилит; системные заболевания соединительной ткани; васкулит.

Заболевания кожи:

• пузырчатка; тяжелая многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); экссудативный дерматит; буллезный дерматит герпетиформный; тяжелые формы экссудативной эритемы; узловатая эритема; тяжелые формы себорейного дерматита; тяжелые формы псориаза; крапивница, не поддающаяся стандартному лечению; микоз фунгоидный; дерматомиозиты.

Аллергические заболевания (не поддающиеся традиционному лечению):

• бронхиальная астма; контактный дерматит; атопический дерматит; сывороточная болезнь; хронический или сезонный аллергический ринит; аллергия на лекарства; крапивница после переливания крови.

Заболевания органов зрения:

• воспалительные заболевания глаз (острый центральный хориоидит, неврит зрительного нерва); аллергические заболевания (конъюнктивиты, увеиты, склериты, кератиты, ириты); системные иммунные заболевания (саркоидоз, гигантоклеточный артериит); пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоль); иммуносупрессивная терапия при пересадке роговицы. Раствор можно вводить системно или местно (подконъюнктивально, ретробульбарно или парабульбарно).

Заболевания желудочно-кишечного тракта:

• для выведения пациента из критического периода при: язвенном колите (тяжелое течение), болезни Крона (тяжелое течение); хронические аутоиммунные гепатиты; реакция отторжения при трансплантации печени.

Заболевания дыхательных путей:

• симптоматический саркоидоз (симптоматически); острый токсический бронхиолит; хронический бронхит и астма (при обострении); очаговый или диссеминированный туберкулез легких (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной терапией); бериллиоз (гранулематозное воспаление); лучевой или аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

• приобретенная или врожденная хроническая апластическая анемия; аутоиммунная гемолитическая анемия;
• вторичная тромбоцитопения у взрослых; эритробластопения; острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия); идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только внутривенное введение — внутримышечное введение противопоказано).

Заболевания почек:

• иммуносупрессивная терапия при трансплантации почки; стимуляция диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и нарушении функции почек при системной красной волчанке.

Злокачественные онкологические заболевания:

• паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых; острая лейкемия у детей; гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях.

Отек головного мозга:

• отек головного мозга вследствие первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанации черепа и черепно-мозговых травм.

Шок:

• шок, не поддающийся классическому лечению; шок у пациентов с недостаточностью коры надпочечников; анафилактический шок (внутривенно после применения адреналина); перед операцией для профилактики шока при подозрении или установленной недостаточности коры надпочечников.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19):

• лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия.

Другие показания:

• туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной терапией); трихинеллез с неврологическими симптомами или трихинеллез миокарда; кистозная опухоль апоневроза или сухожилия (ганглий);

Показания для внутрисуставного введения или введения в мягкие ткани:

• ревматоидный артрит (тяжелое воспаление отдельного сустава); анкилозирующий спондилит (при воспалении суставов, не поддающихся традиционному лечению); псориатический артрит (олигоартрикулярная форма и тендовагинит); моноартрит (после эвакуации синовиальной жидкости); остеоартрит суставов (только при синовите и экссудации); внесуставной ревматизм (эпикондилит, тендовагинит, бурсит); острый и подагрический артрит.

Местное введение (введение в очаг поражения):

• келоидные поражения; гипертрофические, воспалительные и инфильтративные поражения при лишае, псориазе, кольцевидной гранулеме, склерозирующем фолликулите, дискоидной красной волчанке и кожном саркоидозе; дисковидная красная волчанка; болезнь Урбаха-Тоеппинга; локализованная алопеция.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.
• Острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется соответствующая терапия).
• Вакцинация живой вакциной.
• Синдром Иценко-Кушинга.
• Внутримышечное введение противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями свертывания крови.
• При местном применении — бактериемия, системные грибковые инфекции, инфекции в месте применения, включая септический артрит вследствие гонореи или туберкулеза, применение у пациентов с нестабильными суставами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами возможны следующие взаимодействия:

с лекарственными средствами, ингибирующими фермент CYP 3A4 (например, кетоконазол, макролидные антибиотики) — увеличение концентрации дексаметазона в плазме крови; кетоконазол может подавлять синтез глюкокортикостероидов надпочечниками, вследствие чего при снижении концентрации дексаметазона может развиться недостаточность коры надпочечников;

с аминоглутетимидом, эфедрином, ингибиторами функции коры надпочечников (например, митотан), карбамазепином, примидоном, рифампицином, рифабутином, фенобарбиталом, фенитоином — снижение эффективности дексаметазона; при одновременном применении препаратов следует увеличить дозу дексаметазона;

с азатиоприном, антипсихотиками, другими глюкокортикостероидами, карбутамидом — повышение риска развития катаракты;

с альбендазолом, гепарином, калийуретиками, циклоспорином — усиление эффективности последних; при одновременном применении циклоспорина и глюкокортикостероидов возможно развитие судорог;

с амфотерицином В, β2-адреномиметиками, лекарственными средствами, выделяющими калий из организма (например, диуретики) — повышение риска развития гипокалиемии, что может привести к сердечной недостаточности; при одновременном применении амфотерицина В и глюкокортикостероидов также увеличивается риск развития остеопороза;

с антигипертензивными средствами, натрийуретиками, празиквантелем, гипогликемическими средствами, салицилатами, соматотропином (в высоких дозах) — снижение эффективности последних; при одновременном применении дексаметазона и салицилатов следует с осторожностью снижать дозу дексаметазона, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилатов в плазме крови и интоксикация;

с антигистаминными средствами, М-холиноблокаторами, нитратами, трициклическими антидепрессантами — риск повышения внутриглазного давления; при одновременном применении трициклических антидепрессантов и глюкокортикостероидов также повышается риск депрессии;

с антихолинэстеразными средствами — повышение риска развития выраженной слабости у пациентов с миастенией гравис;

с витамином D — ослабление влияния последнего на всасывание кальция из кишечника;

с гормонами щитовидной железы — повышение клиренса глюкокортикостероидов;

с изониазидом, мексилетином — снижение концентрации последних в плазме крови вследствие усиления их метаболизма;

с иммунодепрессантами — повышение риска развития инфекций, лимфомы или других лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом Эпштейна-Барр;

с ингибиторами карбоангидразы — увеличение риска развития остеопороза;

с индометацином — усиление токсических эффектов дексаметазона (вследствие его вытеснения из связи с альбуминами);

с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации — усиление риска активации вирусов и развития инфекций;

с кумариновыми антикоагулянтами — изменение действия последних; при одновременном применении препаратов следует проводить мониторинг протромбинового времени;

с миорелаксантами — усиление выраженности и продолжительности мышечной блокады на фоне гипокалиемии, обусловленной глюкокортикостероидами;

с нестероидными противовоспалительными средствами, этанолом — повышение риска желудочно-кишечного кровотечения и образования язв;

с парацетамолом — усиление риска развития гепатотоксического действия парацетамола вследствие индукции «печеночных» ферментов и образования его токсичного метаболита;

с препаратами, метаболизирующимися CYP 3A4 (индинавир, эритромицин) — снижение концентрации последних вследствие увеличения их клиренса;

с ритодрином — возможное развитие отека легких; сообщалось о летальном исходе у роженицы вследствие развития такого состояния; одновременное применение ритодрина и дексаметазона противопоказано во время родов;

с сердечными гликозидами — риск нарушения ритма сердца у пациентов с гипокалиемией и усиление токсических эффектов глюкокортикостероидов;

со стероидными гормональными препаратами (например, андрогены, анаболики, эстрогены, пероральные контрацептивы) — появление угрей и гирсутизма; эстрогены, пероральные контрацептивы усиливают терапевтические и токсические эффекты глюкокортикостероидов, снижая клиренс глюкокортикостероидов;

с талидомидом — повышение риска развития токсического эпидермального некролиза.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызванной глюкокортикостероидами.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: одновременное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамина, прокаинамида или антагонистов рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокситриптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон) эффективно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

Взаимодействие дексаметазона со всеми вышеупомянутыми лекарственными средствами может искажать результаты теста на подавление действия дексаметазона. Это следует учитывать при оценке результатов теста.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Действие дексаметазона при одновременном приеме с пищей и алкоголем не изучалось, однако одновременное употребление препарата и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется.

Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Особенности применения.

Перед началом и во время проведения терапии глюкокортикостероидами необходимо проводить общий анализ крови, контролировать уровень гликемии и содержание электролитов в плазме крови.

Во время лечения дексаметазоном (особенно длительного) необходим наблюдение окулиста, контроль артериального давления и водно-электролитного баланса, в частности уровня калия в сыворотке крови, а также картины периферической крови и уровня гликемии.

При парентеральном лечении кортикостероидами в отдельных случаях могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, поэтому следует принять надлежащие меры до начала лечения дексаметазоном с учётом возможного развития аллергических реакций (особенно у пациентов с аллергическими реакциями на другие лекарства в анамнезе).

При отмене препарата после длительного лечения возможна развитие синдрома отмены (без явных признаков недостаточности надпочечников) со следующими симптомами: повышение температуры, насморк, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, заторможенность, боль в мышцах и суставах, тошнота, рвота, снижение массы тела, общая слабость, судороги. В связи с этим дозу дексаметазона следует снижать постепенно. Внезапное прекращение приёма может привести к летальному исходу.

Если пациент находится в состоянии тяжёлого стресса (из-за травмы, операции или тяжёлого заболевания) во время терапии или при прекращении терапии дексаметазоном, дозу следует увеличить или применять гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которые длительно применяли дексаметазон и переживают тяжёлый стресс после прекращения терапии, следует возобновить приём дексаметазона, поскольку вызванная недостаточность надпочечников может сохраняться в течение нескольких месяцев после окончания лечения.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикостероидами может маскировать симптомы уже существующей или новой инфекции, а также симптомы перфорации кишечника. Во время лечения следует избегать контакта с больными простудой или другими инфекциями.

Дексаметазон может вызвать обострение системной грибковой инфекции, латентного амебиаза и туберкулёза лёгких.

Пациенты с активной формой туберкулёза лёгких должны получать дексаметазон (в сочетании со средствами против туберкулёза) только при быстропрогрессирующем или диссеминированном туберкулёзе лёгких. Пациенты с неактивной формой туберкулёза лёгких, получающие дексаметазон, или пациенты, реагирующие на туберкулин, должны получать химиопрофилактические средства.

Вакцинация живой вакциной противопоказана во время лечения дексаметазоном. Вакцинация неживой вирусной или бактериальной вакциной не приводит к ожидаемому образованию антител и не обеспечивает ожидаемого защитного эффекта. Дексаметазон не следует назначать за 8 недель до вакцинации и начинать применение не ранее чем через 2 недели после вакцинации.

Препарат следует назначать с осторожностью инфицированным пациентам, особенно с ветряной оспой и корью, поскольку эти заболевания при применении дексаметазона протекают в более тяжёлой форме. Поэтому лицам, не болевшим этими заболеваниями, следует быть осторожными, чтобы максимально исключить инфицирование. В случае контакта с больными необходимо немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

Глюкокортикостероиды следует с осторожностью назначать пациентам с герпетическим кератитом глаз (herpes simplex), поскольку их применение может привести к перфорации роговицы.

Осторожность и медицинский контроль рекомендованы пациентам с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулёзом, глаукомой, печеночной или почечной недостаточностью, сахарным диабетом, гастритом, эзофагитом, дивертикулитом, активной пептической язвой, с недавним кишечным анастомозом, пациентам с колитом и эпилепсией, тиреотоксикозом, ожирением (III–IV степени), нефролитиазом, гиперлипидемией, полиомиелитом (за исключением формы бульбарного энцефалита), гипоальбуминемией и пациентам в состояниях, приводящих к её развитию, пациентам с иммунодефицитными состояниями (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция), лимфаденитом после вакцинации БЦЖ.

Особого ухода требуют пациенты в первые недели после инфаркта миокарда, пациенты с тромбоэмболией, тяжёлой миастенией гравис, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пожилые пациенты.

Во время лечения дексаметазоном может наблюдаться обострение сахарного диабета или переход от латентной фазы к клиническим проявлениям.

Действие глюкокортикостероидов усиливается у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Пациенты с нарушением водно-электролитного баланса должны быть осторожны при приёме дексаметазона, поскольку средние и высокие дозы глюкокортикостероидов могут вызывать задержку соли и жидкости в организме, а также повышенную экскрецию калия. В таких случаях показано ограничение потребления соли и дополнительный приём калия. Все кортикостероиды усиливают выведение кальция, в результате чего может нарушаться секреция минералокортикоидов. Поэтому показано дополнительное назначение соли и/или минералокортикоидов.

Длительный приём глюкокортикостероидов может привести к развитию задней субкапсулярной катаракты, глаукомы с повреждением зрительного нерва, а также увеличивает риск вторичных вирусных или грибковых инфекций глаз.

Рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, восстанавливающимся после операции или перелома костей, поскольку дексаметазон может замедлять заживление ран и образование костной ткани.

Системные кортикостероиды не следует отменять пациентам, которые уже принимают системные (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких) и не нуждаются в дополнительном кислороде.

Особого внимания требует вопрос применения системных глюкокортикостероидов пациентам с тяжёлыми аффективными расстройствами, включая депрессивный, маниакально-депрессивный психоз, предыдущий стероидный психоз, в том числе пациентам с такими нарушениями в анамнезе. Пациентов и/или опекунов следует предупредить о возможности развития серьёзных побочных эффектов со стороны психики. Симптомы обычно проявляются в течение нескольких дней или недель после начала лечения. Риск возникновения этих побочных эффектов выше при применении высоких доз. Большинство реакций исчезают после снижения дозы или отмены препарата, хотя иногда требуется специфическое лечение.

Необходимо наблюдать и своевременно выявлять изменения психического состояния, особенно депрессивное настроение, суицидальные мысли и намерения. С особой осторожностью следует применять кортикостероиды пациентам с аффективными расстройствами в анамнезе, особенно пациентам с аллергическими реакциями на другие лекарства в анамнезе, а также у ближайших родственников. При развитии подобных симптомов необходимо обратиться к врачу. Также психические расстройства могут наблюдаться при отмене глюкокортикостероидов.

Глюкокортикостероиды могут искажать результаты кожных аллергических проб.

Сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии после системного применения кортикостероидов недоношенным новорождённым. В большинстве случаев это явление было обратимым после прекращения лечения. Рекомендуется проводить диагностическую оценку и мониторинг функции и структуры сердца у недоношенных детей, получавших дексаметазон для системного применения.

Детей можно лечить дексаметазоном только при явной необходимости. Во время лечения дексаметазоном необходим тщательный контроль за ростом и развитием детей.

Имеются данные, свидетельствующие о долгосрочных неврологических побочных эффектах после раннего лечения (< 96 часов) недоношенных детей с хроническим заболеванием лёгких при начальных дозах 0,25 мг/кг дважды в день.

Внутрисуставное применение препарата может привести к местным или системным побочным реакциям. Частое применение может вызвать поражение хряща или некроз кости.

Перед внутрисуставным введением дексаметазона следует удалить синовиальную жидкость из сустава и исследовать её (проверить на наличие инфекции). Не применять препарат пациентам с инфицированными суставами. Если инфекция сустава развивается после инъекции, необходимо начать соответствующую терапию антибиотиками.

Частые внутрисуставные инъекции могут травмировать ткани сустава. Во время лечения пациентам следует избегать чрезмерных нагрузок на повреждённые суставы до полного исчезновения воспалительного процесса, даже при наступлении симптоматического улучшения.

Следует прекратить применение препарата у пациентов, у которых при внутрисуставном введении глюкокортикостероидов значительно усилилась боль, сопровождающаяся отёком и дальнейшим ограничением подвижности сустава, лихорадкой и общим недомоганием (данные симптомы свидетельствуют о развитии септического артрита). В случае развития септического артрита и подтверждения диагноза сепсиса необходимо назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Феохромоцитомный криз

Сообщалось о развитии феохромоцитомного криза, который может привести к летальному исходу, после лечения кортикостероидами для системного применения. Кортикостероиды следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому или с диагностированной феохромоцитомой только после соответствующей оценки соотношения польза/риск.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Глюкокортикостероиды проникают через плаценту и достигают высоких концентраций у плода. Вредное воздействие на плод и новорождённого ребёнка не может быть исключено. Дексаметазон угнетает внутриутробное развитие ребёнка. Согласно некоторым данным, даже фармакологические дозы глюкокортикостероидов повышают риск недостаточности плаценты, олигогидрамниона, замедленного развития плода или его внутриутробной гибели, повышения количества лейкоцитов (нейтрофилов) у плода и недостаточности надпочечников. Отсутствуют данные о тератогенном действии дексаметазона. Детей, рождённых матерями, которым назначали глюкокортикостероиды в период беременности, необходимо тщательно обследовать на наличие недостаточности надпочечников.

Также некоторые исследования показали повышенный риск неонатальной гипогликемии после пренатального кратковременного применения кортикостероидов женщинам с риском поздних преждевременных родов.

Препарат следует применять в неотложных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Особая осторожность рекомендуется при преэклампсии. Согласно общим рекомендациям, при лечении в период беременности глюкокортикостероидами должна применяться минимальная эффективная доза для контроля основного заболевания.

Женщинам, применявшим глюкокортикостероиды в период беременности, рекомендуется дополнительное применение доз во время родов. При затяжных родах или при планировании кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Период кормления грудью.

Препарат противопоказан в период кормления грудью (за исключением неотложных случаев).

Глюкокортикостероиды проникают в грудное молоко. При применении дексаметазона, особенно в дозе выше физиологических норм (около 1 мг), кормление грудью не рекомендуется, поскольку это может привести к замедлению роста ребёнка и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данных нет, однако следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство применяют взрослым и детям с момента рождения.

Вводить внутривенно (в виде инъекции или инфузии), внутримышечно или местно — с помощью внутрисуставных инъекций или инъекций в место поражения на коже или в инфильтрат мягких тканей. В качестве растворителя для внутривенной инфузии использовать 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

При применении у новорождённых, особенно недоношенных, растворы, предназначенные для внутривенного введения или дальнейшего разведения лекарственного средства, не должны содержать консерванты.

При смешивании лекарственного средства с растворителем для инфузии следует соблюдать правила асептики. Смесь следует использовать в течение 24 часов, поскольку растворы для инфузий, как правило, не содержат консервантов.

Лекарственные средства для парентерального введения следует визуально проверять на наличие посторонних включений и изменение цвета каждый раз перед введением.

Дозу лекарственного средства следует определять индивидуально в зависимости от заболевания конкретного пациента, предполагаемого периода лечения, переносимости глюкокортикостероидов и реакции организма.

Взрослым.

Лекарственное средство вводят парентерально в экстренных случаях, когда пероральная терапия невозможна, а также в случаях, указанных в разделе «Показания».

Внутривенное и внутримышечное введение.

Лекарственное средство применяют в начальной дозе от 0,5 до 9 мг/сутки; при необходимости дозу можно увеличить.

Начальные дозы дексаметазона следует применять до появления клинической реакции, после чего дозу следует постепенно снижать до наименьшей клинически эффективной. При применении высоких доз в течение периода, превышающего несколько дней, дозу следует снижать постепенно в течение нескольких последующих дней или даже более длительного периода.

Местное введение.

Обычно лекарственное средство применяют в дозе 0,2–4 мг, в частности:

• крупные суставы (например, коленные) – 2–4 мг;
• мелкие суставы (например, межфаланговые, височно-нижнечелюстные) – 0,8–1 мг;
• синовиальная сумка – 2–3 мг;
• влагалища сухожилий – 0,4–1 мг;
• инфильтрация мягких тканей – 2–6 мг;
• ганглии – 1–2 мг.

Повторное введение в сустав возможно через 3–4 месяца. Введение может быть выполнено 3 или 4 раза в один сустав в течение всей жизни. Более частое внутрисуставное введение может повредить суставной хрящ и вызвать костный некроз. Внутрисуставные инъекции рекомендуется делать не более чем в 2 сустава одновременно.

Доза дексаметазона, вводимая в место повреждения, приравнивается к внутрисуставной дозе. Дексаметазон рекомендуется вводить не более чем в 2 места повреждения одновременно.

Внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов могут привести к развитию системных реакций в дополнение к местным.

Следует избегать внутрисуставного введения глюкокортикостероидов в инфицированные суставы, а также в нестабильные или деформированные суставы.

Детям.

Заместительная терапия: лекарственное средство применяют в дозе 0,02 мг/кг массы тела (0,67 мг/м² площади поверхности тела) в сутки в 3 инъекции, либо 0,008–0,01 мг/кг массы тела (0,2–0,3 мг/м² площади поверхности тела).

Другие показания: лекарственное средство применяют в дозе 0,02–0,1 мг/кг (0,8–5 мг/м² площади поверхности тела) каждые 12–24 часа.

Для лечения COVID-19

Взрослым и детям (подросткам в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг): по 6 мг дексаметазона внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Длительность лечения определяется индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты пожилого возраста, с нарушениями функции почек или печени.

Коррекция дозы не требуется.

Для сравнения ниже приведены эквивалентные дозы различных глюкокортикостероидов в миллиграммах:

Дексаметазон 0,75 мг	Преднизон 5 мг
Кортизон 25 мг	Метилпреднизолон 4 мг
Гидрокортизон 20 мг	Триамцинолон 4 мг
Преднизолон 5 мг	Бетаметазон 0,75 мг

Дети.

Лекарственное средство применять с периода новорождённости только в случае крайней необходимости. Во время лечения дексаметазоном необходим тщательный контроль за ростом и развитием детей и подростков.

Передозировка.

Симптомы. Имеются единичные сообщения о случаях острой передозировки или летальных исходах вследствие острой передозировки. Передозировка (обычно только после нескольких недель применения избыточных доз) проявляется симптомами усиления описанных побочных эффектов, в частности: прежде всего синдром Иценко — Кушинга, акне, экхимозы, гирсутизм, тошнота, анорексия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, артралгия, миопатия, миалгия, одышка, головокружение, потеря сознания, лихорадка, повышение артериального давления, гиперлипидемия, остеопороз, ортостатическая гипотензия, развитие инфекций, стероидный диабет, «лунообразное» лицо, нарушение половой функции.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота не существует. Гемодиализ неэффективен.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения.

Побочные реакции при кратковременном лечении.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: пептическая язва, острый панкреатит.

Со стороны эндокринной системы: временное угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита, увеличение массы тела, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: психические расстройства.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности.

Побочные реакции при длительном лечении.

Со стороны органов зрения: катаракта, глаукома.

Со стороны эндокринной системы: длительное угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: ожирение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, телеангиэктазия.

Со стороны иммунной системы: снижение иммунного ответа и повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: истончение кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечная атрофия, остеопороз, переломы трубчатых костей, асептический некроз костей.

Побочные реакции, которые могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта, экзофтальм, папилледема, истончение роговицы или склеры, ретролентальная фиброплазия, обострение вирусных или грибковых офтальмологических заболеваний.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, икота, метеоризм, эзофагит, кандидоз пищевода, повышение или снижение аппетита; редко — пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, возможны также перфорации язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота кровью, мелена), панкреатит и перфорация желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническим воспалением кишечника), атония желудочно-кишечного тракта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов, гепатомегалия.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, синдром Иценко-Кушинга, задержка полового развития у детей, нарушение секреции половых гормонов (нарушение менструального цикла, аменорея, гирсутизм, импотенция), гипергликемия, «стероидный» сахарный диабет, переход латентного диабета в клинически активную форму, снижение толерантности к углеводам, повышенная потребность в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у больных сахарным диабетом.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: усиленное выведение ионов кальция, гипокальциемия, увеличение массы тела, отрицательный азотистый баланс (усиленный распад белков), задержка жидкости и ионов натрия (периферические отеки), гипернатриемия, усиленное выделение ионов калия, гипокалиемический синдром: гипокалиемия, гипокалиемический алкалоз, аритмия, миалгия или спазм мышц, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: после лечения возможны отек диска зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль), обострение эпилепсии, головокружение, обморок, судороги, головная боль, гиперкинезия, неврит, нейропатия, парестезии; у детей препарат может вызвать паралич коры головного мозга.

Со стороны психики: изменения личности и поведения, которые часто проявляются в виде аффективных нарушений (раздражительность, эйфория, делирий, паранойя, нервозность, тревожность, дезориентация, депрессия, лабильность настроения, суицидальные мысли), нарушения сна, когнитивная дисфункция (включая спутанность сознания и амнезию), психотические реакции (включая манию, галлюцинации, психозы и обострение шизофрении).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная брадикардия, остановка сердца, сердечные аритмии, приступ стенокардии, увеличение сердца, сосудистая недостаточность, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, жировая эмболия, артериальная гипертензия, гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных младенцев; очень редко — разрыв сердца у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда; также возможны полиморфная желудочковая экстрасистолия, гипертоническая энцефалопатия, тахикардия, тромбоэмболия, тромбофлебит, васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: случаи тромбоэмболии, тромбофлебита, снижение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (так же, как при применении других глюкокортикостероидов), редко — тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд, гиперемию, аллергический дерматит, крапивницу, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок, иммуносупрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: угнетение регенеративных и репаративных функций кожи, замедленное заживление ран, истонченная и чувствительная кожа, сухость кожи, атрофия кожи, гипер- или гипопигментация, нарушение распределения подкожной клетчатки, экхимозы, стерильный абсцесс, петехии, угри, стрии, телеангиэктазия, угнетение реакции на кожные пробы и вакцинацию.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечная слабость, атрофия мышц, стероидная миопатия (мышечная слабость вызывает мышечный катаболизм), остеопороз (усиленное выведение кальция), переломы трубчатых костей или компрессионные переломы позвоночника, асептический остеонекроз (чаще всего — асептический некроз головок бедренных и плечевых костей), разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении некоторых хинолонов), задержка роста и процесса минерализации костей у детей, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд, гиперемию и покалывание кожи, безболезненное разрушение сустава, симптоматически напоминающее нейрогенную артропатию (сустав Шарко).

Другие: необычная слабость и повышенная утомляемость, повышение риска возникновения или обострения грибковых, вирусных или бактериальных инфекций, развитие условно-патогенных инфекций, угнетение регенеративных и репаративных процессов, отеки, повышенное потоотделение, лейкоцитурия, синдром отмены. Препарат может вызывать физическую зависимость.

Признаки синдрома отмены глюкокортикостероидов.

У пациентов, длительно получавших дексаметазон, при слишком быстром снижении дозы может развиться синдром отмены, проявляющийся недостаточностью надпочечников, артериальной гипотензией, возможен летальный исход. В некоторых случаях симптомы синдрома отмены могут напоминать признаки ухудшения или рецидива заболевания, по поводу которого проводилось лечение.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 15 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Одновременное применение ритордина и дексаметазона противопоказано, поскольку это может привести к отеку легких. Сообщалось о летальном исходе у рожениц из-за развития такого состояния.

Упаковка.

По 1 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячеечной упаковке; по 2 контурные ячеечные упаковки в пачке; по 5 или 10 ампул в контурной ячеечной упаковке; по 1 контурной ячеечной упаковке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.