Даверис

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАВЕРИС (DAVERIS)

Состав:

действующее вещество: травопрост;

1 мл раствора содержит травопроста 40 мкг;

вспомогательные вещества: кислота борная, трометамол, макрогола глицерил гидроксилаурат, динатрия эдетат, маннит (Е 421), бензалкония хлорид, кислота соляная или натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор (не более опалесцирующий, чем суспензия эталон I).

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для применения в офтальмологии. Противоглаукомные препараты и миотические средства. Аналоги простагландинов. Код АТХ S01Е Е04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Травопрост, аналог простагландина F2α, является полным селективным агонистом F2α-простагландина и обладает высокой степенью сродства к FP-рецепторам простагландина. Препарат снижает внутриглазное давление (ВГД), увеличивая отток внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть и увеосклимальный путь. Снижение ВГД у человека начинается примерно через 2 часа после применения препарата, а максимальный эффект достигается через 12 часов. Значительное снижение ВГД после однократного применения может сохраняться более 24 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования с применением травопроста (с поликвадом в качестве консерванта) у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмической гипертензией, получавших препарат один раз в сутки вечером, продемонстрировали снижение ВГД на 8–9 мм рт. ст. (примерно на 33 %) от исходного уровня 24–26 мм рт. ст. Данные по применению травопроста в комбинации с тимололом 0,5 % и ограниченные данные по применению в комбинации с бримонидином 0,2 % были получены в ходе клинических исследований, которые показали дополнительное действие травопроста при его совместном применении с этими антиглаукомными лекарственными средствами. Клинических данных о совместном применении с другими офтальмологическими гипотензивными лекарственными средствами нет.

Вторичная фармакология

Травопрост достоверно увеличивал приток крови к диску зрительного нерва у кроликов после 7 дней местного применения в глаз (1,4 мкг один раз в сутки).

Дети

Эффективность применения травопроста у детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет была продемонстрирована в ходе 12-недельного двойного слепого клинического исследования травопроста в сравнении с тимололом у 152 пациентов с диагностированной офтальмической гипертензией или детской глаукомой. Пациенты получали либо травопрост 0,004 % один раз в сутки, либо тимолол 0,5 % (или 0,25 % для пациентов в возрасте до 3 лет) два раза в сутки. Первичной конечной точкой эффективности считался показатель изменения ВГД через 12 недель исследования по сравнению с исходным уровнем. Средние значения снижения ВГД в группах, получавших травопрост и тимолол, были сопоставимы (см. таблицу 1).

В возрастных группах от 3 до 12 лет (n=36) и от 12 до 18 лет (n=26) через 12 недель среднее снижение ВГД в группе травопроста было сопоставимо со средним показателем в группе тимолола. Через 12 недель среднее снижение ВГД в возрастной группе от 2 месяцев до 3 лет составило 1,8 мм рт. ст. в группе травопроста и 7,3 мм рт. ст. — в группе тимолола. Показатель снижения ВГД в группе тимолола был основан на данных только 6 пациентов, в отличие от 9 пациентов в группе травопроста. У 4 пациентов в группе травопроста (в отличие от 0 пациентов в группе тимолола) не наблюдалось значимого снижения среднего ВГД через 12 недель. Данные по детям младше 2 месяцев отсутствуют.

Снижение ВГД отмечалось уже после второй недели лечения и стабильно сохранялось на протяжении 12 недель исследования во всех возрастных группах.

Таблица 1

Сравнение изменения среднего значения ВГД от исходного уровня (мм рт. ст.) через 12 недель

Данные доклинической безопасности

В ходе исследований офтальмологической токсичности у обезьян введение травопроста в дозе 0,45 мкг 2 раза в сутки вызывало увеличение глазной щели. Местное применение травопроста в правый глаз обезьян в концентрациях до 0,012 % 2 раза в сутки в течение 1 года не привело к возникновению системной токсичности.

Исследования токсического влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах, мышах и кроликах при системном способе введения. Результаты связаны с активностью агониста FP-рецепторов в матке, что приводит к ранней эмбриональной летальности, потере плода после имплантации, токсичности для плода. Системное введение травопроста беременным крысам в дозах, превышавших терапевтическую дозу в 200 раз, в период органогенеза вызывало увеличение количества пороков развития. Низкие уровни радиоактивности определялись в амниотической жидкости и тканях плода у беременных самок крыс, которым вводили 3Н-травопрост. В ходе исследований репродуктивной функции и развития плода выявлено увеличение риска потери плода с высоким процентом случаев у самок крыс и мышей (180 пг/мл и 30 пг/мл в плазме крови соответственно) при дозах, превышавших терапевтическую (до 25 пг/мл) в 1,2–6 раз.

Фармакокинетика

Абсорбция

Травопрост относится к эфирным пролекарствам. Он абсорбируется через роговицу, где изопропиловый эфир гидролизуется до активной свободной кислоты. Максимальная концентрация свободной кислоты травопроста 20 нг/мл в внутриглазной жидкости достигается через 1–2 часа после местного применения. Концентрации лекарственного вещества во внутриглазной жидкости снижаются с периодом полувыведения примерно до 1,5 часа.

Распределение

После закапывания травопроста в глаз здоровым добровольцам отмечалось низкое системное воздействие активной свободной кислоты. Через 10–30 минут после введения дозы наблюдались максимальные концентрации свободной активной кислоты в плазме крови на уровне 25 пг/мл или ниже. Таким образом, уровни вещества в плазме крови быстро снижаются в течение 1 часа после введения до значений ниже предела количественного определения — 10 пг/мл. Из-за низких концентраций в плазме крови и быстрого выведения после местного применения период полувыведения свободной активной кислоты у человека не определялся.

Метаболизм

Метаболизм является основным путем выведения как травопроста, так и активной свободной кислоты. Системные пути метаболизма аналогичны путям метаболизма эндогенного простагландина F2α и характеризуются восстановлением двойной связи 13-14, окислением 15-гидроксильной группы и β-окислительным расщеплением верхней боковой цепи.

Выведение

Свободная кислота травопроста и его метаболиты в основном выводятся почками.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Действие травопроста изучалось у пациентов с нарушениями функции печени (от лёгких до тяжёлых), а также у пациентов с нарушениями функции почек (от лёгких до тяжёлых) (клиренс креатинина ниже 14 мл/мин). Корректировка дозы у таких пациентов не требуется.

Дети

Фармакокинетическое исследование у детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет после применения травопроста продемонстрировало очень низкую концентрацию свободной кислоты в плазме крови, составлявшую от менее 10 пг/мл до 54,5 пг/мл, то есть ниже предела количественного определения. В 4 предыдущих системных фармакокинетических исследованиях у взрослых концентрация свободной кислоты в плазме крови после применения травопроста находилась в диапазоне от ниже предела количественного определения до 52,0 пг/мл. Хотя большая часть данных демонстрировала концентрацию в плазме крови ниже предела определения на протяжении всех исследований, что делает статистическое сравнение системного воздействия во всех возрастных группах невозможным, общая тенденция показывает, что после местного применения травопроста содержание свободной кислоты в плазме крови является очень низким во всех оцениваемых возрастных группах.

Клинические характеристики.

Показания.

Для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с офтальмогипертензией или открытоугольной глаукомой.

Для снижения повышенного внутриглазного давления у детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет с офтальмогипертензией или детской глаукомой.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

In vitro проводились исследования специфического взаимодействия с применением травопроста и препаратов, содержащих тиомерсал. Признаков преципитации выявлено не было.

Особенности применения.

Изменение цвета глаз

Травопрост может постепенно изменять цвет глаз за счёт увеличения количества меланосом (пигментных гранул) в меланоцитах. Перед началом применения препарата пациентов следует информировать о возможности необратимого изменения цвета глаз. Лечение одного глаза может привести к необратимой гетерохромии. Отдалённые эффекты и последствия длительного воздействия на меланоциты до настоящего времени неизвестны. Изменение цвета радужной оболочки происходит медленно и может оставаться незаметным в течение месяцев или даже лет. Изменение цвета глаза отмечалось преимущественно у пациентов со смешанным цветом радужной оболочки, то есть голубо-карий, серо-карий, жёлто-карий и зелено-карий, однако это явление наблюдалось также и у пациентов с карими глазами. Обычно коричневая пигментация вокруг зрачка концентрически распространяется к периферии радужной оболочки поражённого глаза, однако вся радужная оболочка или её части могут приобрести более интенсивный коричневый цвет. После прекращения применения травопроста дальнейшего увеличения коричневого пигмента в радужной оболочке не наблюдалось.

Изменения кожи век и периорбитальной области

Сообщалось о случае потемнения кожи век и/или периорбитальной области у 0,4 % пациентов, связанного с применением травопроста.

При применении аналогов простагландинов наблюдались изменения в периорбитальной области и кожи век, включая углубление борозды века.

Травопрост может постепенно изменять структуру ресниц глаза (глаз), в которые он применяется; при проведении клинических исследований такие изменения наблюдались примерно у половины пациентов и включали увеличение длины, толщины, пигментации и/или количества ресниц. Механизм изменения структуры ресниц и отдалённые последствия этого действия до настоящего времени неизвестны.

Как было продемонстрировано в исследованиях на обезьянах, травопрост вызывает незначительное расширение глазной щели. Однако данный эффект не наблюдался при проведении клинических исследований и рассматривается как видоспецифический.

Отсутствует опыт применения травопроста при воспалительных заболеваниях глаза, при неоваскулярной глаукоме, закрытоугольной глаукоме, узкоугольной или врождённой глаукоме, а также имеется лишь ограниченный опыт применения препарата при заболеваниях глаз, вызванных нарушениями функции щитовидной железы, при открытоугольной глаукоме у пациентов с псевдофакией, при пигментной или псевдоэксфолиативной глаукоме. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с активными проявлениями инфекции глаза.

Контакт с кожей

Следует избегать контакта препарата с кожей, поскольку в исследованиях на кроликах была продемонстрирована трансдермальная абсорбция травопроста.

Простагландины и их аналоги являются биологически активными веществами, которые могут абсорбироваться через кожу. Поэтому беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность, следует соблюдать соответствующие меры предосторожности, чтобы предотвратить прямое воздействие содержимого флакона. При случайном попадании значительного количества содержимого флакона необходимо немедленно тщательно промыть поражённый участок.

Пациенты с афакией

При применении аналогов простагландинов F2α сообщалось о возникновении отёка макулы.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с афакией, псевдофакией, при разрыве задней капсулы хрусталика или при наличии переднекамерных линз, а также для лечения пациентов с известными факторами риска развития цистоидного макулярного отёка.

Пациенты с известными предрасполагающими факторами риска развития ирита/увеита

Препарат следует применять с осторожностью таким пациентам.

Пациенты, использующие контактные линзы

Пациентов следует информировать о необходимости снимать контактные линзы перед закапыванием препарата и о том, что необходимо подождать 15 минут после закапывания, прежде чем снова пользоваться контактными линзами.

Дети

Данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте от 2 месяцев до 3 лет (9 пациентов) ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для детей в возрасте до 2 месяцев данные отсутствуют.

Для детей в возрасте до 3 лет с первичной врождённой глаукомой первой линией лечения остаётся хирургическое вмешательство (например, трабекулотомия/гониотомия).

Данные о долгосрочных исследованиях безопасности применения препарата у детей отсутствуют.

Предупреждения, связанные с вспомогательными веществами

Препарат содержит бензалкония хлорид, который может поглощаться мягкими контактными линзами и обесцвечивать их. Необходимо снимать контактные линзы перед закапыванием глазных капель и подождать 15 минут после инстилляции, прежде чем снова использовать контактные линзы. Бензалкония хлорид также может вызывать раздражение глаза.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Препарат не следует применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Беременность

Травопрост оказывает вредное фармакологическое действие на беременных и/или плод/новорождённого ребёнка. Препарат не следует применять в период беременности без чёткой медицинской необходимости.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли травопрост из глазных капель в грудное молоко. Исследования на животных показали, что травопрост и его метаболиты способны проникать в грудное молоко. Препарат не рекомендуется применять в период лактации.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии травопроста на репродуктивную функцию человека. Исследования на животных показали, что травопрост в дозе, превышающей максимальную рекомендованную дозу для офтальмологического применения в 250 раз, не оказывает вредного влияния на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Травопрост не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами; однако, как и при применении любых глазных капель, временное помутнение зрения или другие нарушения зрения могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если после закапывания возникает помутнение зрения, пациент должен подождать, пока зрение не прояснится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для местного применения (в конъюнктивальный мешок).

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Раствор закапывают по 1 капле в конъюнктивальный мешок (мешки) поражённого глаза (глаз) 1 раз в сутки. Оптимальный эффект достигается при введении дозы вечером.

После закапывания рекомендуется прижать носослёзный канал или слегка закрыть веки. Это снижает системную абсорбцию лекарственных средств, введённых в глаз, что может уменьшить вероятность возникновения системных побочных эффектов.

Если применяется более одного офтальмологического средства для местного применения, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если доза пропущена, лечение следует продолжить с следующей запланированной дозы. Доза не должна превышать 1 каплю в поражённый глаз (глаза) 1 раз в сутки.

Если происходит замена другого офтальмологического антиглаукомного средства на лекарственное средство Даверис, применение другого лекарственного средства следует прекратить, а на следующий день начать применение лекарственного средства Даверис.

Чтобы предотвратить загрязнение края капельницы и содержимого флакона, необходимо быть осторожным и не касаться век, прилегающих участков или других поверхностей краем флакона-капельницы.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

Применение травопроста изучалось у пациентов с нарушениями функции печени (от лёгких до тяжёлых), а также у пациентов с нарушениями функции почек (от лёгких до тяжёлых) (клиренс креатинина ниже 14 мл/мин). Необходимость коррекции дозы у таких пациентов отсутствует (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты, носящие контактные линзы

См. раздел «Особенности применения».

Дети.

Лекарственное средство можно применять детям в возрасте от 2 месяцев до 18 лет по той же схеме дозирования, что и взрослым. Однако данные по возрастной группе от 2 месяцев до 3 лет (9 пациентов) ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность применения травопроста детям в возрасте до 2 месяцев не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Случаев передозировки не сообщалось. Местная передозировка вряд ли приведёт к возникновению токсического эффекта или будет с ним связана.

При местной передозировке лекарственным средством следует промыть глаз (глаза) тёплой водой.

В случае случайного проглатывания лекарственного средства следует провести симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в ходе клинических исследований травопроста, были гиперемия глаза и гиперпигментация радужной оболочки, которые встречались приблизительно у 20 % и 6 % пациентов соответственно.

Ниже перечисленные побочные реакции классифицировались следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту их возникновения по имеющимся данным).

В пределах каждой группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения их степени тяжести.

Данные о побочных реакциях были получены во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения травопроста.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – повышенная чувствительность, сезонная аллергия.

Со стороны психики:

частота неизвестна – депрессия, чувство тревожности, бессонница.

Со стороны нервной системы:

нечасто – головная боль; редко – головокружение, нарушение поля зрения, дисгевзия.

Со стороны органов зрения:

очень часто – гиперемия глаза; часто – гиперпигментация радужной оболочки глаза, боль в глазу, ощущение дискомфорта в глазу, сухость глаза, зуд глаза, раздражение глаза; нечасто – эрозия роговицы, увеит, ирит, воспаление в передней камере глаза, кератит, точечный кератит, светобоязнь, выделения из глаза, блефарит, эритема век, периорбитальный отек, зуд век, снижение остроты зрения, затуманенность зрения, повышенное слезотечение, конъюнктивит, эктропион, катаракта, образование чешуек по краям век, рост ресниц; редко – иридоциклит, простой герпес, воспаление глаза, фотопсия, экзема век, отек конъюнктивы, появление ореола вокруг источника света, фолликулы конъюнктивы, гипестезия глаза, трихиаз, мейбомеит, пигментация передней камеры, мидриаз, астенопия, гиперпигментация ресниц, утолщение ресниц; частота неизвестна – макулярный отек, периорбитопатия/углубление борозды вокруг век.

Со стороны органов слуха и равновесия:

частота неизвестна – головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердца:

нечасто – учащенное сердцебиение; редко – нарушение ритма сердца; снижение частоты сердечных сокращений; частота неизвестна – боль в грудной клетке, брадикардия, тахикардия, аритмия.

Со стороны сосудов:

редко – снижение артериального давления, повышение артериального давления, гипотензия, гипертензия.

Со стороны респираторной системы, нарушения в грудной клетке и средостении:

нечасто – кашель, заложенность носа, раздражение горла; редко – одышка, астма, респираторные нарушения, боль в горле, дисфония, аллергический ринит, сухость носа, обострение астмы, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

редко – обострение язвы желудка, расстройства желудочно-кишечного тракта, запор, сухость во рту; частота неизвестна – диарея, боль в желудке, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – гиперпигментация кожи (в области глаза), обесцвечивание кожи, нарушение структуры волос, гипертрихоз; редко – аллергический дерматит, контактный дерматит, эритема, сыпь, изменение цвета волос, мадароз; частота неизвестна – зуд, аномальный рост волос.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

редко – мышечно-скелетная боль, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

частота неизвестна – дизурия, недержание мочи.

Со стороны организма в целом и состояния, связанные с местом введения:

редко – астения.

Лабораторные исследования:

частота неизвестна – повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА).

Дети

По результатам 3-месячного исследования III фазы и 7-дневного исследования фармакокинетических свойств с участием 102 детей, которым применяли травопрост, тип и характеристика побочных реакций, о которых сообщалось, были схожими с теми, которые наблюдались у взрослых пациентов. Краткосрочные профили безопасности в различных подгруппах детей также были схожи со взрослыми (см. раздел «Фармакологические свойства»). Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у детей, были гиперемия глаза (16,9 %) и рост ресниц (6,5 %). В аналогичном 3-месячном исследовании у взрослых пациентов эти побочные реакции возникали с частотой 11,4 % и 0,0 % соответственно.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось у детей, участвовавших в 3-месячном исследовании (n=77), включали эритему век, кератит, повышенное слезотечение и фотофобию и регистрировались как единичные случаи с частотой возникновения 1,3 % по сравнению с 0,0 % у взрослых пациентов в аналогичном исследовании (n=185).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, является чрезвычайно важным. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности.

3 года.

После вскрытия флакона препарат можно использовать в течение 28 дней.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 2,5 мл во флаконе-капельнице; по 1 флакону-капельнице в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

К.О. Ромфарм Компані С.Р.Л./

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

г. Отопень, ул. Эроilor, № 1А, 075100, уезд Илfov, Румыния/

Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.