Daveris

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DAVERIS (DAVERIS)

Composizione:

principio attivo: travoprost;

1 ml di soluzione contiene travoprost 40 µg;

eccipienti: acido borico, trometamolo, idrossistearato di glicole macrogolico, edetato disodico, mannitolo (E 421), cloruro di benzalconio, acido cloridrico o idrossido di sodio, acqua purificata.

Forma farmaceutica. Collirio, soluzione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione incolore trasparente (non più opalescente della sospensione standard I).

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per uso oftalmico. Farmaci antiglaucomatosi e miorilassanti. Analoghi delle prostaglandine. Codice ATC S01E E04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il travoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista selettivo completo dei recettori FP per le prostaglandine, con elevata affinità per questi ultimi. Riduce la pressione intraoculare (PIO) aumentando il drenaggio dell'umore acqueo attraverso la rete trabecolare e la via uveosclerale. La riduzione della PIO nell'uomo inizia circa 2 ore dopo l'applicazione del farmaco, mentre l'effetto massimo si raggiunge dopo 12 ore. Un significativo abbassamento della PIO può persistere per oltre 24 ore dopo una singola dose.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici sull'uso del travoprost (con poliquaternio-1 come conservante) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare, trattati una volta al giorno la sera, hanno dimostrato una riduzione della PIO di 8-9 mmHg (circa il 33%) rispetto ai valori iniziali di 24-26 mmHg. Sono disponibili dati sull'uso del travoprost in combinazione con timololo allo 0,5% e dati limitati con brimonidina allo 0,2%. Studi clinici hanno dimostrato un effetto additivo del travoprost quando utilizzato in associazione con questi farmaci antiglaucomatosi. Non sono disponibili dati clinici sull'uso concomitante con altri farmaci oftalmici ipotensivi.

Farmacologia secondaria

Il travoprost ha aumentato significativamente il flusso ematico nel disco del nervo ottico nei conigli dopo 7 giorni di applicazione locale nell'occhio (1,4 microgrammi una volta al giorno).

Popolazione pediatrica

L'efficacia del travoprost in bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni è stata dimostrata in uno studio clinico doppio cieco della durata di 12 settimane, che ha confrontato travoprost e timololo in 152 pazienti con ipertensione oculare diagnosticata o glaucoma infantile. I pazienti hanno ricevuto o travoprost 0,004% una volta al giorno oppure timololo 0,5% (o 0,25% nei pazienti di età inferiore a 3 anni) due volte al giorno. Il parametro primario di efficacia è stato il valore medio di riduzione della PIO dopo 12 settimane rispetto al basale. I valori medi di riduzione della PIO nei gruppi trattati con travoprost e timololo sono risultati simili (vedi tabella 1).

Nei gruppi d'età compresi tra 3 e 12 anni (n=36) e tra 12 e 18 anni (n=26), dopo 12 settimane i valori medi di riduzione della PIO nel gruppo travoprost sono risultati paragonabili a quelli del gruppo timololo. Dopo 12 settimane, nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 3 anni, la riduzione media della PIO è stata di 1,8 mmHg nel gruppo travoprost e di 7,3 mmHg in quello trattato con timololo. Il dato relativo alla riduzione della PIO nel gruppo timololo si basa su soli 6 pazienti, rispetto a 9 nel gruppo travoprost. In 4 pazienti del gruppo travoprost, contro 0 nel gruppo timololo, non si è osservata una riduzione clinicamente rilevante della PIO dopo 12 settimane. Non sono disponibili dati per bambini di età inferiore a 2 mesi.

L'effetto ipotensivo si è manifestato a partire dalla seconda settimana di trattamento ed è stato mantenuto costantemente per tutta la durata dello studio (12 settimane) in tutte le fasce d'età.

Tabella 1

Confronto della variazione media della PIO rispetto al valore basale (mmHg) dopo 12 settimane

N	Travoprost, valore medio (SP)	N	Timololo, valore medio (SP)	Differenza mediaa	(95 % CI)
53	-6,4 (1,05)	60	-5,8 (0,96)	-0,5	(-2,1; 1,0)
SP – errore standard; CI – intervallo di confidenza. a Differenza media con l'uso di travoprost/timololo. La stima si basa sui valori medi dei minimi quadrati (valori quadratici medi), ottenuti mediante un modello statistico che include misurazioni correlate della PTIO in un singolo paziente (la diagnosi iniziale e il valore basale della PTIO sono stati considerati).

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità oftalmologica effettuati sulle scimmie, la somministrazione di travoprost alla dose di 0,45 mcg due volte al giorno ha causato un aumento della fessura palpebrale. L’applicazione locale di travoprost nell’occhio destro delle scimmie a concentrazioni fino allo 0,012% due volte al giorno per un anno non ha provocato tossicità sistemica.

Gli studi sull’impatto tossico sulla funzione riproduttiva sono stati condotti su ratti, topi e conigli mediante somministrazione sistemica. I risultati riguardano l’attività agonista sui recettori FP nell’utero, associata a una precoce mortalità embrionale, perdita fetale post-impianto e tossicità fetale. Nei ratti gravidi, la somministrazione sistemica di travoprost a dosi 200 volte superiori alla dose terapeutica durante il periodo di organogenesi ha causato un aumento delle malformazioni congenite. Bassi livelli di radioattività sono stati rilevati nel liquido amniotico e nei tessuti fetali delle femmine di ratto cui era stato somministrato travoprost marcato con 3H. Negli studi sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo fetale è stato osservato un aumento del rischio di perdita fetale con un’alta percentuale di casi nelle femmine di ratto e di topo (180 pg/ml e 30 pg/ml nel plasma rispettivamente) a dosi da 1,2 a 6 volte superiori alla dose terapeutica (fino a 25 pg/ml).

Farmacocinetica

Assorbimento

Il travoprost appartiene alla classe dei pro-farmaci esterei. Viene assorbito attraverso la cornea, dove l’estere isopropilico viene idrolizzato a acido libero attivo. La concentrazione massima di travoprost pari a 20 ng/ml di acido libero nel liquido intraoculare viene raggiunta entro 1-2 ore dalla somministrazione locale. Le concentrazioni del principio attivo nel liquido intraoculare diminuiscono con un'emivita di eliminazione di circa 1,5 ore.

Distribuzione

Dopo l’applicazione oftalmica di travoprost in volontari sani, si è osservato un basso impatto sistemico dell’acido libero attivo. Le concentrazioni massime di acido libero attivo nel plasma sono state osservate tra 10 e 30 minuti dopo la somministrazione, pari a 25 pg/ml o inferiori. Di conseguenza, i livelli plasmatici del principio attivo diminuiscono rapidamente entro 1 ora dalla somministrazione al di sotto del limite quantificabile di 10 pg/ml. A causa delle basse concentrazioni plasmatiche e della rapida eliminazione dopo l’applicazione locale, l’emivita di eliminazione dell’acido libero attivo nell’uomo non è stata determinata.

Metabolismo

Il metabolismo rappresenta la principale via di eliminazione sia del travoprost che del suo acido libero attivo. I percorsi sistemici di metabolismo sono analoghi a quelli del prostaglandina F2α endogena e comprendono la riduzione del doppio legame 13-14, l’ossidazione del gruppo 15-idrossile e la β-ossidazione con scissione della catena laterale superiore.

Eliminazione

L’acido libero di travoprost e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale

L’effetto di travoprost è stato studiato in pazienti con compromissione epatica (da lieve a grave) e in pazienti con compromissione renale (da lieve a grave) (clearance della creatinina inferiore a 14 ml/min). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Bambini

Uno studio farmacocinetico condotto su bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni dopo somministrazione di travoprost ha dimostrato una concentrazione plasmatica molto bassa dell’acido libero, compresa tra meno di 10 pg/ml e 54,5 pg/ml, ovvero al di sotto del limite quantificabile. Negli 4 precedenti studi farmacocinetici sistemici condotti su adulti, la concentrazione dell’acido libero nel plasma dopo somministrazione di travoprost era compresa tra il valore inferiore al limite quantificabile e 52,0 pg/ml. Sebbene la maggior parte dei dati abbia mostrato concentrazioni plasmatiche al di sotto del limite di rilevamento durante tutti gli studi, rendendo impossibili confronti statistici sull’impatto sistemico tra tutti i gruppi d’età, la tendenza generale indica che dopo l’applicazione topica di travoprost, i livelli plasmatici dell’acido libero sono molto bassi in tutti i gruppi d’età valutati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per ridurre la pressione intraoculare elevata nei pazienti con ipertensione oculare o glaucoma ad angolo aperto.

Per ridurre la pressione intraoculare elevata nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni con ipertensione oculare o glaucoma infantile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sull'interazione con altri medicinali.

Sono stati condotti studi in vitro sulla specifica interazione tra travoprost e medicinali contenenti tiosalicilato. Non è stata osservata alcuna evidenza di precipitazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Modificazione del colore degli occhi

Travoprost può modificare gradualmente il colore degli occhi aumentando il numero di melanosomi (granuli pigmentati) nei melanociti. I pazienti devono essere informati prima dell'inizio del trattamento circa la possibilità di una modifica irreversibile del colore degli occhi. Il trattamento di un solo occhio può portare a una eterocromia irreversibile. Gli effetti a lungo termine e le conseguenze di un'esposizione prolungata sui melanociti non sono ancora noti. Il cambiamento di colore dell'iride avviene lentamente e può non essere evidente per mesi o addirittura anni. Tale cambiamento è stato osservato soprattutto in pazienti con colore misto dell'iride, cioè occhi azzurro-marroni, grigio-marroni, giallo-marroni e verde-marroni, ma è stato riscontrato anche in pazienti con occhi marroni. Solitamente la pigmentazione marrone si espande concentricamente dalla zona attorno alla pupilla verso la periferia dell'iride dell'occhio trattato, anche se l'intera iride o parti di essa possono assumere un colore marrone più intenso. Dopo l'interruzione del trattamento con travoprost, non è stato osservato un ulteriore aumento della pigmentazione marrone nell'iride.

Modifiche della palpebra e della regione perioculare

È stato riportato un appesantimento della pigmentazione della pelle della palpebra e/o della regione perioculare nel 0,4% dei pazienti trattati con travoprost.

Con l'uso di analoghi delle prostaglandine sono state osservate alterazioni della regione perioculare e della pelle delle palpebre, inclusa una maggiore profondità del solco palpebrale.

Travoprost può modificare gradualmente la struttura delle ciglia dell'occhio (o degli occhi) trattato; durante gli studi clinici tali modifiche sono state osservate in circa la metà dei pazienti e hanno incluso aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e/o del numero delle ciglia. Il meccanismo alla base di queste modifiche e gli effetti a lungo termine non sono ancora noti.

Come dimostrato negli studi condotti sulle scimmie, travoprost causa un lieve allargamento della fessura palpebrale. Tuttavia, tale effetto non è stato osservato negli studi clinici ed è considerato specie-specifico.

Non esiste esperienza nell'uso di travoprost in caso di malattie infiammatorie dell'occhio, glaucoma neovascolare, glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma ad angolo stretto o glaucoma congenito, e l'esperienza d'uso del medicinale è limitata nei casi di malattie oculari causate da disfunzioni della tiroide, glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici, glaucoma pigmentario o glaucoma pseudo-esfoliativo. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con manifestazioni attive di infezione oculare.

Contatto con la pelle

È necessario evitare il contatto del medicinale con la pelle, poiché negli studi su conigli è stata dimostrata un'assorbimento transdermico di travoprost.

Le prostaglandine e i loro analoghi sono sostanze biologicamente attive che possono essere assorbite attraverso la pelle. Pertanto, le donne in gravidanza o che intendono diventare madri devono adottare adeguate precauzioni per evitare un'esposizione diretta al contenuto del flacone. In caso di contatto accidentale con una quantità significativa di contenuto del flacone, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata.

Pazienti afachici

Durante l'uso di analoghi delle prostaglandine F2α sono stati riportati casi di edema maculare.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti afachici, pseudofachici, con rottura della capsula posteriore del cristallino o con lenti in camera anteriore, o per il trattamento di pazienti con noti fattori di rischio per lo sviluppo di edema maculare cistoidi.

Pazienti con noti fattori di rischio per lo sviluppo di irite/uveite

Il medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Pazienti che usano lenti a contatto

I pazienti devono essere informati della necessità di rimuovere le lenti a contatto prima di instillare il medicinale e di attendere 15 minuti dopo l'instillazione prima di reinserire le lenti a contatto.

Bambini

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale nei pazienti di età compresa tra 2 mesi e 3 anni (9 pazienti) sono limitati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Non esistono dati per bambini di età inferiore ai 2 mesi.

Nei bambini di età inferiore ai 3 anni con glaucoma congenito primario, il trattamento di prima linea rimane l'intervento chirurgico (ad esempio trabeculotomia/goniotomia).

Non esistono dati di studi a lungo termine sulla sicurezza d'uso nei bambini.

Avvertenze relative agli eccipienti

Il medicinale contiene cloruro di benzalconio, che può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e decolorarle. È necessario rimuovere le lenti a contatto prima dell'instillazione delle gocce oculari e attendere 15 minuti dopo l'instillazione prima di reinserire le lenti. Il cloruro di benzalconio può inoltre causare irritazione oculare.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi

Il medicinale non deve essere usato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Gravidanza

Travoprost esercita un effetto farmacologico dannoso sulle donne in gravidanza e/o sul feto/neonato. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se travoprost passi dalle gocce oculari al latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che travoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. L'uso del medicinale durante l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto di travoprost sulla funzione riproduttiva umana. Studi sugli animali hanno dimostrato che travoprost, a una dose 250 volte superiore alla dose massima raccomandata per uso oftalmico, non ha effetti dannosi sulla funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Travoprost non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, come con l'uso di qualsiasi goccia oculare, un offuscamento visivo temporaneo o altri disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Se si verifica un offuscamento visivo dopo l'instillazione, il paziente deve attendere che la vista si schiarisca prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'applicazione topica (nel sacco congiuntivale).

Adulti (inclusi i pazienti anziani)

Instillare una goccia di soluzione nel sacco congiuntivale (sacchi congiuntivali) dell'occhio (occhi) affetto una volta al giorno. L'effetto ottimale si ottiene somministrando la dose alla sera.

Dopo l'instillazione si raccomanda di premere delicatamente sul canale nasolacrimale o chiudere leggermente le palpebre. Questo riduce l'assorbimento sistemico dei farmaci instillati nell'occhio, riducendo la probabilità di effetti indesiderati sistemici.

Se si utilizzano più medicinali oftalmici per uso topico, l'intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di dimenticanza della dose, il trattamento deve proseguire con la successiva dose prevista. La dose non deve superare una goccia nell'occhio (occhi) affetto una volta al giorno.

Se si sostituisce un altro medicinale oftalmico antiglaucomatoso con il medicinale Daveris, si deve interrompere l'uso del precedente medicinale e iniziare l'uso del medicinale Daveris il giorno successivo.

Per evitare contaminazioni del bordo del contagocce e del contenuto del flacone, è necessario fare attenzione a non toccare palpebre, aree circostanti o altre superfici con l'estremità del flacone contagocce.

Pazienti con compromissione epatica o renale

L'uso di travoprost è stato studiato in pazienti con compromissione epatica (da lieve a grave) e in pazienti con compromissione renale (da lieve a grave) (clearance della creatinina inferiore a 14 ml/min). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti che portano lenti a contatto

Vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 18 anni secondo lo stesso schema posologico degli adulti. Tuttavia, i dati disponibili per il gruppo di età compresa tra 2 mesi e 3 anni (9 pazienti) sono limitati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

L'innocuità e l'efficacia dell'uso di travoprost nei bambini di età inferiore a 2 mesi non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Un sovradosaggio topico difficilmente provocherà o sarà associato a effetti tossici.

In caso di sovradosaggio topico, sciacquare l'occhio (gli occhi) con acqua tiepida.

In caso di ingestione accidentale del medicinale, si deve praticare una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con travoprost sono stati iperemia oculare e iperpigmentazione dell’iride, riscontrati rispettivamente in circa il 20% e il 6% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati classificati come segue: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da studi clinici e dal periodo post-marketing relativo all’uso del travoprost.

Dal sistema immunitario:

non frequenti – ipersensibilità, allergia stagionale.

Dalla psiche:

frequenza non nota – depressione, sensazione di ansia, insonnia.

Dall’apparato nervoso:

non frequenti – cefalea; rari – vertigini, disturbi del campo visivo, disgeusia.

Dagli organi della vista:

molto frequenti – iperemia oculare; frequenti – iperpigmentazione dell’iride oculare, dolore oculare, sensazione di disagio oculare, secchezza oculare, prurito oculare, irritazione oculare; non frequenti – erosione corneale, uveite, irite, infiammazione nella camera anteriore dell’occhio, cheratite, cheratite puntiforme, fotofobia, secrezione oculare, blefarite, eritema palpebrale, edema periorbitale, prurito palpebrale, riduzione dell’acuità visiva, annebbiamento della vista, lacrimazione aumentata, congiuntivite, ectropion, cataratta, formazione di squame ai margini delle palpebre, crescita delle ciglia; rari – iridociclite, herpes simplex, infiammazione oculare, fotopsia, eczema palpebrale, edema della congiuntiva, comparsa di aloni intorno alle fonti luminose, follicoli congiuntivali, ipoestesia oculare, trichiiasi, meibomite, pigmentazione della camera anteriore, midriasi, astenopia, iperpigmentazione delle ciglia, ispessimento delle ciglia; frequenza non nota – edema maculare, periorbitopatia/infossamento della piega palpebrale.

Dall’apparato uditivo e dell’equilibrio:

frequenza non nota – vertigini, acufene.

Dall’apparato cardiaco:

non frequenti – tachicardia; rari – aritmia cardiaca, riduzione della frequenza cardiaca; frequenza non nota – dolore toracico, bradicardia, tachicardia, aritmia.

Dall’apparato vascolare:

rari – riduzione della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, ipotensione, ipertensione.

Dall’apparato respiratorio, toracico e mediastinico:

non frequenti – tosse, congestione nasale, irritazione della gola; rari – dispnea, asma, disturbi respiratori, dolore alla gola, disfonia, rinite allergica, secchezza nasale, peggioramento dell’asma, emorragia nasale.

Dall’apparato gastrointestinale:

rari – peggioramento dell’ulcera peptica, disturbi gastrointestinali, stitichezza, secchezza orale; frequenza non nota – diarrea, dolore addominale, nausea, vomito.

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

non frequenti – iperpigmentazione della cute (intorno all’occhio), decolorazione della cute, alterazioni della struttura dei capelli, ipertricosi; rari – dermatite allergica, dermatite da contatto, eritema, eruzioni cutanee, cambiamenti nel colore dei capelli, madarosi; frequenza non nota – prurito, crescita anomala dei capelli.

Dall’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

rari – dolore muscoloscheletrico, artralgia.

Dai reni e dalle vie urinarie:

frequenza non nota – disuria, incontinenza urinaria.

Dall’organismo nel suo complesso e condizioni relative al sito di somministrazione:

rari – astenia.

Esami di laboratorio:

frequenza non nota – aumento del livello dell’antigene prostatico specifico (PSA).

Nei bambini

Sulla base di uno studio di Fase 3 della durata di 3 mesi e di uno studio farmacocinetico di 7 giorni condotti su 102 bambini trattati con travoprost, il tipo e le caratteristiche degli effetti indesiderati riportati sono risultati simili a quelli osservati negli adulti. I profili di sicurezza a breve termine nelle diverse sottogruppi pediatrici sono risultati anch’essi simili a quelli degli adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei bambini sono stati iperemia oculare (16,9%) e crescita delle ciglia (6,5%). In uno studio simile di 3 mesi condotto su adulti, questi effetti indesiderati si sono verificati con una frequenza rispettivamente del 11,4% e 0,0%.

Altri effetti indesiderati riportati nei bambini che hanno partecipato allo studio di 3 mesi (n=77) includono eritema palpebrale, cheratite, aumento della lacrimazione e fotofobia, verificatisi come singoli casi con una frequenza del 1,3%, rispetto allo 0,0% osservato negli adulti in uno studio simile (n=185).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di estrema importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità

3 anni.

Dopo l’apertura del flacone, il medicinale può essere utilizzato per 28 giorni.

Condizioni di conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

2,5 ml in flacone contagocce; 1 flacone contagocce in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

K.O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Città di Otopeni, str. Eroilor n. 1A, 075100, giud. Ilfov, Romania /
Otopeni city, Eroilor str. n. 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Richiedente

WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina /
TOV «UORLД MEDICIN», Ucraina