Даптомицин-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Даптомицин-Виста (Daptomycin-Vista)

Состав:

действующее вещество: даптомицин;

1 флакон содержит 350 мг или 500 мг даптомицина;

вспомогательное вещество: натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для раствора для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Другие антибактериальные средства. Код АТС J01X X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Даптомицин — это природный продукт класса циклических липопептидов, проявляющий активность исключительно в отношении грамположительных бактерий. Даптомицин (в присутствии ионов кальция) связывается с клеточными мембранами бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала клеток как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Эта потеря мембранного потенциала приводит к ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК, в результате чего происходит гибель бактериальной клетки с незначительным её лизисом.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

Даптомицин продемонстрировал быструю, зависящую от концентрации бактерицидную активность в отношении грамположительных микроорганизмов in vitro и в in vivo моделях на животных. В моделях на животных AUC / минимальная подавляющая концентрация (МПК) и C_max/МПК коррелируют с эффективностью и прогнозируемым уничтожением бактериальных клеток in vivo при однократных дозах, эквивалентных дозам 4 и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека.

Механизмы резистентности

Появление штаммов со сниженной чувствительностью к даптомицину отмечалось, в частности, у пациентов со сложными для лечения инфекциями и/или после длительного применения препарата. В частности, сообщалось о случаях неэффективности лечения у пациентов с инфекциями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium, включая пациентов с бактериемией, которые сопровождались отбором микроорганизмов со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину в период лечения. Механизм(ы) резистентности к даптомицину ещё не определён(ы).

Граничные значения

Граничные значения МПК, установленные Европейской комиссией по определению антибиотикочувствительности (EUCAST) для бактерий рода Staphylococcus и Streptococcus (исключая S. pneumoniae), следующие: чувствительные при ≤ 1 мг/л и резистентные при > 1 мг/л.

Чувствительность

Распространённость резистентных видов может варьировать в зависимости от географических регионов и со временем для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространённость резистентных видов такова, что целесообразность применения препарата вызывает сомнение, по крайней мере для лечения некоторых типов инфекций.

Обычно чувствительные виды:

Staphylococcus aureus *;

Staphylococcus haemolyticus.

Коагулазонегативные стафилококки:

Streptococcus agalactiae *;

Streptococcus dysgalactiae, подвид equisimilis *;

Streptococcus pyogenes *.

Стрептококки группы G:

Clostridium perfringens;

Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы, обладающие резистентностью:

Грамотрицательные микроорганизмы.

*Виды, активность в отношении которых была надлежащим образом подтверждена в ходе клинических исследований. Клиническая эффективность у взрослых

Известно, что в ходе двух клинических исследований с участием взрослых пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей у 36 % пациентов, получавших даптомицин, присутствовали критерии системного воспалительного ответа (SIRS). Наиболее частым типом инфекции была инфекция раны (у 38 % пациентов), а у 21 % пациентов наблюдались крупные абсцессы. Эту ограниченность популяции пациентов, проходивших лечение, следует учитывать при принятии решения о применении даптомицина. Имеются данные рандомизированного контролируемого открытого исследования с участием 235 пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (то есть при наличии как минимум одной положительной культуры крови на Staphylococcus aureus до введения первой дозы). Известно, что 19 из 120 пациентов, получавших даптомицин, соответствовали критериям диагностики правостороннего инфекционного эндокардита (RIE). Из этих 19 пациентов 11 были инфицированы метициллин-чувствительными и 8 — метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus. Частота успешных исходов у пациентов с RIE приведена в таблице 1.

Таблица 1

Группы пациентов	Даптомицин	Препарат сравнения	Различия в результатах
	n/N (%)	n/N (%)	Разница (95 % ДИ)
Популяция с назначенным лечением
Правосторонний инфекционный эндокардит	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	1,6 % (–34,6; 31,3)
Лечение в соответствии с протоколом
Правосторонний инфекционный эндокардит	6/12 (50 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (–44,7; 44,7)

Сообщалось о неэффективности лечения, обусловленной устойчивой или рецидивирующей инфекцией Staphylococcus aureus, которая наблюдалась у 19 из 120 (15,8 %) пациентов в группе применения даптомицина, у 9 из 53 (16,7 %) пациентов в группе применения ванкомицина и у 2 из 62 (3,2 %) пациентов, получавших полусинтетический пенициллин с антистафилококковой активностью. Среди пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения, у 6 пациентов из группы даптомицина и у 1 из группы ванкомицина инфекция была вызвана Staphylococcus aureus, что привело к повышению МИК даптомицина в ходе или после лечения. Большинство пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения в связи с устойчивой или рецидивирующей инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, имели глубоко локализованные очаги инфекции и не получили необходимого хирургического вмешательства.

Клиническая эффективность у детей

Имеются данные исследования DAP-PEDS-07-03, оценивавшего безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте от 1 до 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), вызванными грамположительными патогенами.

Пациенты были распределены по ступенчатому принципу в четко определенные возрастные группы и получали зависящие от возраста дозы 1 раз в сутки в течение 14 дней:

• возрастная группа 1 (n = 113) — возраст от 12 до 17 лет: получали даптомицин в дозе 5 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 2 (n = 113) — возраст от 7 до 11 лет: получали даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 3 (n = 125) — возраст от 2 до 6 лет: получали даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 4 (n = 45) — возраст от 1 до < 2 лет: получали даптомицин в дозе 10 мг/кг или стандартный препарат сравнения.

Первичной целью исследования была оценка безопасности лечения. Вторичной целью было оценка эффективности внутривенного введения доз даптомицина, зависящих от возраста, по сравнению со стандартной терапией. В исследование было включено в общей сложности 389 пациентов, включая 256 пациентов, получавших даптомицин, и 133 пациентов, получавших стандартное лечение.

Во всех популяциях показатели клинической эффективности были сопоставимы в группе лечения даптомицином и группе стандартной терапии, что подтверждало первичный анализ эффективности в группе «все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства» (ITT).

Таблица 2

Краткое описание клинических результатов, определенных спонсором

	Показатель общей клинической эффективности a у детей с ОСМТ
	даптомицин n/N (%)	стандартный препарат сравнения n/N (%)	% разница
Намерение лечить	227/257 (88,3 %)	114/132 (86,4 %)	2
Измененное намерение лечить	186/210 (88,6 %)	92/105 (87,6 %)	0,9
Клинически оцениваемый	204/207 (98,6 %)	99/99 (100 %)	1,5
Микробиологически оцениваемый	164/167 (98,2 %)	78/78 (100 %)	1,8

Общий коэффициент терапевтического ответа даптомицина и стандартной терапии был сопоставимым при лечении инфекций, вызванных MRSA, MSSA и Streptococcus pyogenes (см. таблицу 3; популяция, пригодная для микробиологической оценки); частота ответа составляла > 94 % в обеих группах лечения среди этих распространённых возбудителей.

Таблица 3

Сводка терапевтического ответа по типу возбудителя исходного уровня (популяция ME)

Возбудитель	Показатель общей клинической эффективности a у детей с ОССБ
	Даптомицин	Препарат сравнения
Метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (MSSA)	68/69 (99 %)	28/29 (97 %)
Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)	63/66 (96 %)	34/34 (100 %)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94 %)	5/5 (100 %)

a Количество пациентов, достигших клинического успеха (клинический ответ «Выздоровление» или «Улучшение») и микробиологического успеха (микробиологический ответ уровня «Эрадикация» или «Вероятная эрадикация»), определялось как показатель общей клинической эффективности.

Имеются данные исследования DAP-PEDBAC-11-02, в котором оценивали безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте от 1 до 17 лет с бактериемией, вызванной золотистым стафилококком.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 по следующим возрастным группам и получали зависимые от возраста дозы 1 раз в сутки в течение 42 дней:

• возрастная группа 1 (n = 21) — в возрасте от 12 до 17 лет: получали даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 2 (n = 28) — в возрасте от 7 до 11 лет: получали даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 3 (n = 32) — в возрасте от 1 до 6 лет: получали даптомицин в дозе 12 мг/кг или стандартный препарат сравнения.

Первичной целью исследования была оценка безопасности внутривенного введения даптомицина по сравнению со стандартной антибиотикотерапией. Вторичными целями были: клинический результат на основе оценки клинического ответа экспертом, проводящим оценку в слепом исследовании; улучшение состояния в ходе тестирования; микробиологический ответ на основе определения исходного уровня инфицирования возбудителем во время оценки выздоровления.

Во всех популяциях показатели клинической эффективности были сопоставимы в группе даптомицина и группе стандартного лечения.

Всего в исследовании участвовало 81 субъект, включая 55 субъектов, получавших даптомицин, и 26 субъектов, получавших стандартное лечение. Пациенты в возрасте от 1 до 2 лет в исследование не включались. Во всех популяциях показатели клинического успеха были сопоставимы в группе даптомицина и группе лечения стандартным препаратом сравнения.

Таблица 4

Сводка результатов определения клинической эффективности по оценке выздоровления экспертом, проводящим оценку в слепом исследовании

	Клиническая эффективность у детей с ИШМТ
	Даптомицин n/N (%)	Препарат сравнения n/N (%)	Разница процентных значений
Пациенты с модифицированным лечением	46/52 (88,5 %)	19/24 (79,2 %)	9,3 %
Пациенты с модифицированным лечением по данным микробиологического исследования	45/51 (88,2 %)	17/22 (77,3 %)	0 %
Пригодные для клинической оценки	36/40 (90,0 %)	9/12 (75,0 %)	15,0 %

Микробиологическая эффективность по оценке излечения у пациентов, получавших далбазим и стандартную терапию, при инфекциях, вызванных MRSA и MSSA, представлена в таблице 5 (микробиологически модифицированная популяция ITT).

Таблица 5

Возбудитель	Микробиологическая эффективность у детей с ОСАГ n/N (%)
	Даптомицин	Препарат сравнения
Чувствительный к метициллину Staphylococcus aureus (MSSA)	43/44 (97,7 %)	19/19 (100 %)
Устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA)	6/7 (85,7 %)	3/3 (100 %)

Фармакокинетика

Фармакокинетика даптомицина в целом является линейной и не зависит от дозы в диапазоне от 4 до 12 мг/кг при однократном введении в сутки в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут в течение до 14 дней у здоровых добровольцев. Терапевтическая стационарная концентрация достигается на третий день.

Даптомицин, вводимый в виде внутривенной инъекции продолжительностью 2 минуты, также демонстрирует дозопропорциональную фармакокинетику в утверждённом диапазоне терапевтических доз от 4 до 6 мг/кг. Сопоставимое воздействие (AUC и C_max) было показано у здоровых взрослых лиц после введения даптомицина в виде 30-минутной внутривенной инфузии или 2-минутной внутривенной инъекции.

Исследования на животных показали, что даптомицин не всасывается в значительной степени после перорального приёма.

Распределение

Объём распределения даптомицина в равновесном состоянии составлял приблизительно 0,1 л/кг у здоровых взрослых добровольцев и не зависел от дозы. В исследованиях распределения в тканях крыс показано, что даптомицин в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры при однократном и многократном применении.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов, получавших даптомицин, связывание с белками крови в среднем составляло около 90 %, включая пациентов с нарушением функции почек.

Биотрансформация

In vitro исследования показали, что даптомицин не метаболизируется микросомами печени человека. In vitro исследованиями установлено, что даптомицин не индуцирует и не ингибирует активность следующих изоформ CYP человека: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Маловероятно, что даптомицин будет подавлять или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся системой Р450.

После инфузии меченого ¹⁴С даптомицина здоровым добровольцам уровень радиоактивности в плазме крови соответствовал концентрации, определённой методом микробиологического анализа. Неактивные метаболиты были определены в моче по разнице между общей концентрацией радиоактивных соединений и концентрацией микробиологически активных соединений. В ходе отдельного исследования метаболиты в плазме крови не были обнаружены; в моче выявлено небольшое количество трёх окисленных метаболитов, а также одна неидентифицированная соединение. Локализация метаболизма не установлена.

Выведение

Даптомицин выводится преимущественно почками. Совместное применение пробенецида и даптомицина не влияло на фармакокинетику даптомицина у людей, что указывает на минимальную или отсутствующую канальцевую секрецию даптомицина.

После внутривенного введения плазменный клиренс даптомицина составляет приблизительно от 7 до 9 мл/ч/кг, а почечный клиренс — от 4 до 7 мл/ч/кг.

При использовании радиоактивной метки 78 % введённой дозы выделялось с мочой, при этом около 50 % действующего вещества выводилось в неизменённом виде. Около 5 % введённой дозы выводилось с калом.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

После однократного внутривенного введения дозы даптомицина 4 мг/кг в течение 30 минут средний общий клиренс даптомицина составлял приблизительно 35 % от среднего значения, а AUC_0–∞ был примерно на 58 % выше у лиц пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с показателями у здоровых молодых пациентов (в возрасте от 18 до 30 лет). Различий в C_max не наблюдалось. Эти различия, вероятно, обусловлены нормальным снижением функции почек, характерным для геронтологической популяции. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако следует оценивать функцию почек и снижать дозу при наличии данных о тяжёлом нарушении функции почек.

Дети (в возрасте от 1 до 17 лет). Известно, что фармакокинетику даптомицина у детей оценивали в трёх фармакокинетических исследованиях. Подтверждено, что после однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс, нормализованный по массе тела, и период полувыведения даптомицина у подростков (в возрасте 12–17 лет) с грамположительной инфекцией были сопоставимы с таковыми у взрослых. После однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс даптомицина у детей в возрасте от 7 до 11 лет с грамположительной инфекцией был выше, чем у подростков, тогда как период полувыведения был короче. После однократной дозы даптомицина 4, 8 или 10 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 2–6 лет были сопоставимы при различных дозах; общий клиренс был выше, а период полувыведения — короче, чем у подростков. После однократной дозы 6 мг/кг даптомицина клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 13–24 месяцев были сопоставимы с таковыми у детей в возрасте 2–6 лет, получавших однократную дозу 4–10 мг/кг. Согласно результатам этих исследований, AUC у детей при применении любых терапевтических доз, как правило, ниже, чем у взрослых при сопоставимых дозах.

Дети с ИМПТ

Имеются данные исследования Фазы 4 (DAP-PEDS-07-03), проведённого с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики применения даптомицина у детей (в возрасте от 1 до 17 лет включительно) с ИМПТ, вызванным грамположительными патогенами. Фармакокинетика даптомицина у пациентов по данным исследования обобщена в таблице 6. После введения многократных доз воздействие даптомицина было сопоставимым в различных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые при введении таких доз, соответствовали концентрациям, достигнутым в исследовании с участием взрослых с ИМПТ (после введения 4 мг/кг 1 раз в сутки).

Таблица 6

Средние значения (стандартные отклонения) параметров фармакокинетики даптомицина у детей с ИМПТ (в возрасте от 1 до 17 лет) по данным исследования DAP-PEDS-07-03

Возраст	12–17 лет (N = 6)	7–11 лет (N = 2)a	2–6 лет (N = 7)	1 до < 2 лет (N = 30)b
Доза/время введения	5 мг/кг 30 минут	7 мг/кг 30 минут	9 мг/кг 60 минут	10 мг/кг 60 минут
AUC0-∞ (мкг•ч/мл)	387 (81)	438	439 (102)	466
Cmax (мкг/мл)	62,4 (10,4)	64,9; 74,4	81,9 (21,6)	79,2
Видимый период полувыведения (ч)	5,3 (1,6)	4,6	3,8 (0,3)	5,04
Клиренс/масса (Cl/wt) (мл/ч/кг)	13,3 (2,9)	16	21,4 (5)	21,5

Примечание: фармакокинетические параметры определяли по некомпартментному анализу.

a Индивидуальные значения, о которых сообщалось по данным только двух пациентов в данной возрастной категории, у которых были получены фармакокинетические образцы для возможности проведения фармакокинетического анализа; AUC, t1/2 и Cl/wt могли быть определены только у одного из двух пациентов.

b Фармакокинетический анализ проводили с использованием объединённого фармакокинетического профиля со средними концентрациями среди пациентов в каждой временной точке.

Дети с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus

Согласно данным исследования Фазы 4 (DAP-PEDBAC-11-02), проведённого с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у детей (в возрасте от 1 до 17 лет включительно) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, была обобщена фармакокинетика даптомицина (см. таблицу 7). После введения нескольких доз влияние даптомицина было схожим в различных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые при введении этих доз, соответствовали тем, которые достигались в исследовании с участием взрослых с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (после введения 6 мг/кг 1 раз в сутки).

Таблица 7

Возрастной диапазон	12–17 лет (N = 13)	7–11 лет (N = 19)	1–6 лет (N = 19)*
Доза/время введения	7 мг/кг 30 минут	9 мг/кг 30 минут	12 мг/кг 60 минут
AUC0-24ч (мкг•ч/мл)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (мкг/мл)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Видимый период полувыведения (ч)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
Клиренс/масса (Cl/wt) (мл/ч/кг)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

* Средние значения (стандартные отклонения) рассчитаны для пациентов в возрасте от 2 до 6 лет, поскольку в исследование не включали пациентов в возрасте от 1 до <2 лет. С помощью моделирования с использованием популяционной фармакокинетической модели было показано, что AUCss (площадь под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии) даптомицина у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до <2 лет, получавших препарат в дозе 12 мг/кг 1 раз в сутки, сопоставима с таковой у взрослых пациентов, получавших 6 мг/кг в сутки.

Пациенты с избыточной массой тела

По сравнению с пациентами, не страдающими ожирением, системное воздействие даптомицина увеличивалось на 28 % у пациентов со средней избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) 25–40 кг/м2) и на 42 % у пациентов с экстремальной избыточной массой тела (ИМТ более 40 кг/м2). Однако корректировка дозы с учетом избыточной массы тела пациента не требуется.

Пол

Не наблюдалось существенных различий в фармакокинетике даптомицина в зависимости от пола пациента.

Почечная недостаточность

После однократного введения даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг в течение 30 минут взрослым пациентам с различной степенью нарушения функции почек общий клиренс даптомицина снижался, а AUC увеличивалась по мере ухудшения функции почек (клиренс креатинина). На основании фармакокинетических данных и моделирования, показатель AUC даптомицина в первый день после применения дозы 6 мг/кг у пациентов, находящихся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, получавших ту же дозу. На второй день после введения дозы 6 мг/кг у пациентов, находившихся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, показатель AUC даптомицина был приблизительно в 1,3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после второй дозы 6 мг/кг. В связи с этим рекомендуется, чтобы пациенты, находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, получали даптомицин 1 раз в 48 часов в дозе, рекомендованной для лечения соответствующего вида инфекции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Режим дозирования даптомицина для педиатрических пациентов с нарушением функции почек не установлен.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) корректировка дозы даптомицина не требуется. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) отсутствуют. Поэтому применение даптомицина у таких пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Даптомицин-Виста показано для лечения следующих инфекций (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»):

• у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ);
• у взрослых пациентов с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus; при принятии решения о применении даптомицина рекомендуется учитывать чувствительность микроорганизмов к антибактериальным средствам; решение должно основываться на рекомендациях экспертов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»);
• у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus: у взрослых применение при бактериемии должно быть связано с правосторонним ИЭ или осложнёнными ИКМТ, тогда как у детей — только с осложнёнными ИКМТ.

Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий (см. раздел «Фармакологические свойства»). При смешанных инфекциях при подозрении на грамотрицательные и/или определённые типы анаэробных бактерий лекарственное средство Даптомицин-Виста следует применять в сочетании с соответствующими антибактериальными препаратами. Необходимо учитывать инструкции по медицинскому применению антибактериальных лекарственных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к даптомицину или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Даптомицин практически не подвергается метаболизму, опосредованному цитохромом P450 (CYP 450). Маловероятно, что даптомицин будет ингибировать или стимулировать метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся системой Р450.

Изучены лекарственные взаимодействия даптомицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином и пробенецидом. Даптомицин не влияет на фармакокинетику варфарина или пробенецида, и эти лекарственные средства также не изменяли фармакокинетику даптомицина. Фармакокинетика даптомицина не претерпевала существенных изменений под действием азтреонама. Хотя при одновременном применении в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут с даптомицином в дозе 2 мг/кг наблюдались незначительные изменения фармакокинетики даптомицина и тобрамицина, эти изменения не были статистически значимыми. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при утверждённой дозе даптомицина неизвестно. Следует проявлять осторожность при одновременном применении даптомицина с тобрамицином. Опыт совместного применения даптомицина и варфарина ограничен. Исследования применения даптомицина с другими антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводились. В первые несколько дней после начала терапии даптомицином у пациентов, получающих даптомицин и варфарин, следует проводить мониторинг антикоагулянтной активности. Опыт одновременного применения даптомицина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию (например, с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), ограничен. Однако иногда отмечалось повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) и случаи рабдомиолиза у пациентов, принимавших один из этих препаратов на фоне терапии даптомицином. Рекомендуется, если это возможно, временно прекратить применение других лекарственных средств, способных вызвать миопатию, в период лечения даптомицином, за исключением случаев, когда польза от совместного применения превышает риск. Если избежать одновременного применения невозможно, следует проверять уровень КФК чаще, чем 1 раз в неделю, и пациенты должны внимательно следить за любыми признаками или симптомами, которые могут указывать на миопатию.

Даптомицин выводится преимущественно путём почечной фильтрации, поэтому его плазменный уровень может повышаться при совместном применении лекарственных средств, уменьшающих почечную фильтрацию (например, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов циклооксигеназы-2). Кроме того, при одновременном применении может наблюдаться фармакодинамическое взаимодействие из-за аддитивных эффектов на почки. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении даптомицина с любым другим лекарственным средством, способным уменьшать почечную фильтрацию.

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы случаи взаимодействия даптомицина с определёнными реагентами, применяемыми при некоторых методах определения протромбинового времени/международного нормализованного отношения (ПВ/МНО). Такое взаимодействие приводило к ложным результатам — увеличению ПВ и повышению МНО. Если у пациентов, принимающих даптомицин, наблюдаются непонятные отклонения от нормы ПВ/МНО, следует учитывать возможность in vitro-взаимодействия при проведении лабораторных анализов. Вероятность ложных результатов можно минимизировать, если брать образцы для определения ПВ или МНО примерно в момент наименьшей концентрации даптомицина в плазме крови.

Особенности применения

Общие

Если после начала терапии даптомицином выявлено другое локализованное инфекционное поражение организма, кроме осложнённой инфекции кожи и подкожных тканей или правостороннего инфекционного эндокардита, следует рассмотреть применение альтернативной антибактериальной терапии, эффективной для лечения такого типа инфекции.

Анафилаксия/реакции гиперчувствительности

При применении даптомицина сообщалось о случаях анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции на даптомицин его применение следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Пневмония. Клинические исследования показали, что даптомицин неэффективен для лечения пневмонии. Следовательно, даптомицин не показан для лечения пневмонии.

Правосторонний инфекционный эндокардит (ИЭ), вызванный Staphylococcus aureus Клинические данные по применению даптомицина для лечения правостороннего инфекционного эндокардита (ИЭ), вызванного Staphylococcus aureus , ограничены лишь 19 взрослыми пациентами. Безопасность и эффективность применения даптомицина у детей в возрасте до 18 лет с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus , не установлены. Эффективность даптомицина у пациентов с инфекциями протезированного клапана или с левосторонним инфекционным эндокардитом, вызванным Staphylococcus aureus , не подтверждена. Глубоко локализованные инфекции

Пациентам с глубоко локализованной инфекцией необходимо как можно скорее оказать необходимую хирургическую помощь (хирургическая обработка раны, удаление протезов, хирургическая замена клапана).

Инфекции, вызванные энтерококками

Недостаточно доказательств возможной клинической эффективности даптомицина против инфекций, вызванных энтерококками, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium . Кроме того, не установлены режимы дозирования даптомицина, которые могут быть целесообразны для лечения энтерококковых инфекций с бактериемией или без неё. Были зафиксированы случаи неэффективного лечения энтерококковых инфекций даптомицином, преимущественно сопровождавшиеся бактериемией. Иногда неэффективность лечения была связана с выделением микроорганизмов со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение антибиотиков может привести к развитию резистентных к даптомицину микроорганизмов. Если суперинфекция возникает во время терапии, необходимо принять соответствующие меры.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении даптомицина сообщалось о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD) (см. раздел «Побочные реакции»). Если подозревается или подтверждена диарея, ассоциированная с Clostridium difficile , применение даптомицина, возможно, потребуется прекратить и начать соответствующее лечение по клиническим показаниям.

Влияние лекарственного средства на результаты лабораторных исследований

При использовании определённых рекомбинантных тромбопластиновых реагентов для анализа отмечалось ложное удлинение АЧТ и повышение МНС.

Креатинфосфокиназа и миопатия

Сообщалось о повышении уровня КФК (изоформа ММ) в плазме крови, ассоциированном с мышечной болью и/или слабостью, а также о случаях миозита, миоглобинемии и рабдомиолиза. Значительное повышение уровня КФК в плазме крови, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз и более, без симптомов со стороны мышц чаще наблюдалось в ходе клинических исследований у пациентов, получавших даптомицин (1,9 %), чем у пациентов, получавших препараты сравнения (0,5 %).

Рекомендуется:

• определять уровень КФК в плазме крови до начала лечения и регулярно через равные промежутки времени (по крайней мере 1 раз в неделю) во время терапии у всех пациентов;
• определять уровень КФК чаще (например, каждые 2–3 дня, по меньшей мере в течение первых двух недель лечения) у пациентов с повышенным риском развития миопатии. Например, у пациентов с любой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 80 мл/мин), включая тех, кто находится на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, и у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые, как известно, могут вызывать миопатию (например, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты и циклоспорин).

Нельзя исключать, что у пациентов с уровнем КФК, превышающим ВГН более чем в 5 раз, до начала лечения может быть повышен риск дальнейшего увеличения уровня КФК при применении даптомицина. Это следует учитывать при начале терапии даптомицином; если даптомицин применяется, мониторинг уровня КФК у этих пациентов следует проводить чаще, чем 1 раз в неделю.

Даптомицин не следует применять пациентам, которые принимают другие лекарственные средства, способные вызывать миопатию, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для пациента превышает возможный риск.

Пациентов необходимо регулярно обследовать в период лечения на наличие любых признаков или симптомов, которые могут указывать на миопатию.

Уровень КФК следует проверять каждые 2 дня у всех пациентов, у которых развился мышечная боль, болезненность, слабость или судороги неизвестной этиологии. При наличии необъяснимых мышечных симптомов необходимо прекратить применение даптомицина, если уровень КФК превышает ВГН более чем в 5 раз.

Периферическая нейропатия

Пациентов необходимо тщательно контролировать в течение лечения на наличие симптомов нейропатии, а также необходимо определить необходимость отмены даптомицина.

Дети

Детям в возрасте до 1 года не следует вводить даптомицин из-за риска потенциального влияния на мышечную, нервно-мышечную и/или нервную системы (периферическую и/или центральную), которое наблюдалось у новорождённых собак.

Эозинофильная пневмония

Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии у пациентов, получавших даптомицин. В большинстве случаев, связанных с применением даптомицина, у пациентов развивались лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузные инфильтраты в лёгких. Большинство случаев наблюдались после более чем 2 недель лечения даптомицином, с положительной динамикой после отмены даптомицина и назначения стероидной терапии. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии при повторном назначении препарата. Пациенты с такими симптомами во время приёма даптомицина нуждаются в немедленном медицинском обследовании, включая при необходимости бронхоальвеолярный лаваж, для исключения других причин (например, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, паразитов, других лекарственных средств). Следует немедленно отменить даптомицин и при необходимости начать лечение системными стероидами.

Тяжёлые кожные побочные реакции

Тяжёлые кожные побочные реакции, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и везикулобуллёзный высыпания с поражением слизистых оболочек или без него (синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу, зафиксированы при применении даптомицина (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении даптомицина пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно контролировать их состояние. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, применение даптомицина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента во время применения даптомицина развилась тяжёлая кожная побочная реакция, лечение даптомицином следует прекратить и повторно не назначать даптомицин этому пациенту.

Тубулоинтерстициальный нефрит

В постмаркетинговом опыте применения даптомицина сообщалось о тубулоинтерстициальном нефрите (ТИН). Пациенты, у которых во время приёма даптомицина развиваются лихорадка, высыпания, эозинофилия и/или возникает почечная недостаточность или ухудшается уже имеющаяся почечная недостаточность, должны пройти медицинское обследование. При подозрении на ТИН следует немедленно прекратить приём даптомицина, применить соответствующую терапию и/или принять соответствующие меры.

Почечная недостаточность

Во время лечения даптомицином сообщалось о случаях нарушения функции почек. Тяжёлое нарушение функции почек само по себе может также привести к повышению уровня даптомицина, что может увеличить риск развития миопатии (см. выше). Пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин необходимо корректировать интервал между дозами даптомицина. Безопасность и эффективность коррекции интервала доз не оценивались в ходе контролируемых клинических исследований, и рекомендации основаны преимущественно на данных фармакокинетического моделирования. Данным пациентам даптомицин следует применять только в том случае, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении даптомицина, если клиренс креатинина < 80 мл/мин до начала лечения. Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек. Регулярный мониторинг функции почек также рекомендуется при одновременном применении потенциально нефротоксических лекарственных средств независимо от предшествующего состояния функции почек пациента.

Ожирение

У пациентов с ожирением и ИМТ > 40 кг/м², но с клиренсом креатинина > 70 мл/мин показатель AUC0-∞ даптомицина был значительно повышен (в среднем на 42 % выше), чем у соответствующих пациентов с нормальной массой тела. Информация о безопасности и эффективности даптомицина у пациентов со значительным ожирением ограничена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако на данный момент нет доказательств необходимости уменьшения дозы.

Важная информация о вспомогательных веществах

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Клинических данных о влиянии даптомицина на течение беременности нет. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, течение родов или послеродовой период. Даптомицин не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости, то есть только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Кормление грудью. В ходе исследования даптомицин в дозе 500 мг/сут вводили ежедневно в течение 28 дней женщине, кормящей грудью, и на 27-й день собирали образцы молока в течение 24 часов. Наибольшая измеренная концентрация даптомицина в грудном молоке была незначительной и составила 0,045 мкг/мл. Таким образом, пока не получено больше данных, грудное вскармливание следует прекратить при применении даптомицина женщинами, кормящими грудью. Фертильность. Клинические данные о фертильности для даптомицина отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

С учётом зарегистрированных побочных реакций на даптомицин маловероятно, что он будет влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

В клинических исследованиях пациентам вводили даптомицин внутривенно капельно в течение 30 минут. Клинический опыт применения даптомицина пациентам в виде инъекции в течение более чем 2 минут отсутствует. Данный способ введения изучался только у здоровых добровольцев. Однако по сравнению с внутривенным введением той же дозы в течение 30 минут, клинически значимых различий в фармакокинетике и профиле безопасности даптомицина выявлено не было.

Дозировка

Взрослым и детям с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей (ИСМТ) даптомицин вводят по 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней или до устранения инфекции. Взрослым и детям с осложнёнными ИСМТ и сопутствующей бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, даптомицин следует вводить по 6 мг/кг каждые 24 часа. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Продолжительность терапии может превышать 14 дней в зависимости от ожидаемого риска осложнений у каждого конкретного пациента. Взрослым с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus, даптомицин вводят по 6 мг/кг 1 раз в сутки. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Продолжительность терапии должна соответствовать действующим официальным рекомендациям. Даптомицин следует вводить внутривенно в 0,9 % растворе натрия хлорида. Применение даптомицина чаще, чем 1 раз в сутки, не рекомендуется.

Уровень КФК необходимо измерять до начала терапии и через равные промежутки времени (по крайней мере, раз в неделю) во время лечения.

Пациенты с нарушением функции почек

Даптомицин преимущественно выводится почками.

Из-за ограниченного клинического опыта (см. таблицу 8) применение даптомицина допускается только у взрослых пациентов с любым уровнем нарушения функции почек (клиренс креатинина (CrCl) < 80 мл/мин), если предполагаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. Эффективность лечения, функцию почек и уровень КФК следует тщательно контролировать у всех пациентов с любым уровнем нарушения функции почек. Режим дозирования даптомицина у детей с нарушением функции почек не установлен.

Таблица 8

Коррекция дозы у взрослых пациентов с нарушениями функции почек в зависимости от показаний и клиренса креатинина

Показания	Клиренс креатинина	Рекомендуемая доза
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей	≥ 30 мл/мин	4 мг/кг 1 раз в сутки
	≤ 30 мл/мин	4 мг/кг каждые 48 часов*
Правосторонний ИЭ, вызванный Staphylococcus aureus	≥ 30 мл/мин	6 мг/кг 1 раз в сутки
	≤ 30 мл/мин	6 мг/кг каждые 48 часов*

* Безопасность и эффективность рекомендованной дозы не были оценены в контролируемых клинических исследованиях, и рекомендация основывается на фармакокинетических исследованиях и моделировании. Подобная коррекция доз, основанная на данных фармакокинетики у добровольцев, включая результаты фармакокинетического моделирования, рекомендуется для пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе. По возможности даптомицин следует вводить после завершения диализа в дни его проведения.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы препарата Даптомицин-Виста не требуется. Данных по применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью) нет. Поэтому применение даптомицина у таких пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста следует применять рекомендованные дозы, за исключением лиц с тяжелой почечной недостаточностью.

Дети (от 1 до 17 лет)

Таблица 9

Рекомендуемые схемы дозирования для детей в зависимости от возраста и заболевания

Возраст	Показания
	Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей без бактериемии		Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, ассоциированные с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus
	Режим дозирования	Продолжительность лечения	Режим дозирования	Продолжительность лечения
От 12 до 17 лет	5 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут	до 14 дней	7 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут	**
От 7 до 11 лет	7 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут	до 14 дней	9 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут	**
От 2 до 6 лет	9 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут	до 14 дней	12 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут	**
От 1 до < 2 лет	10 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут	до 14 дней	12 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут	**

** Минимальная продолжительность применения даптомицина у детей с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, должна соответствовать предполагаемому риску осложнений у конкретного пациента. Продолжительность применения даптомицина может превышать 14 дней с учетом возможных рисков осложнений у конкретного пациента. В исследовании у детей с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, средняя продолжительность внутривенного введения даптомицина составляла 12 дней, с диапазоном от 1 до 44 дней.

Продолжительность терапии должна соответствовать действующим официальным рекомендациям. Даптомицин следует вводить внутривенно в виде 0,9 % раствора хлорида натрия. Даптомицин не следует применять чаще одного раза в сутки.

Уровень КФК необходимо измерять до начала терапии и через равные промежутки времени (по крайней мере, еженедельно) во время лечения.

Детям в возрасте до 1 года не следует вводить даптомицин из-за риска потенциального воздействия на мышечную, нервно-мышечную и/или нервную систему (периферическую и/или центральную). Способ введения

Взрослым даптомицин вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 минут или путем внутривенной инъекции в течение 2 минут.

Пациентам в возрасте от 7 до 17 лет препарат вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 минут, детям в возрасте от 1 до 6 лет — путем внутривенной инфузии в течение 60 минут.

Взрослым даптомицин можно вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут или в виде инъекции в течение 2 минут.

Даптомицин не следует вводить детям в виде двухминутной инъекции. Детям в возрасте от 7 лет, получавшим дозу 9–12 мг/кг, даптомицин следует вводить в течение 60 минут. Даптомицин применяют в виде внутривенной инфузии и вводят в течение 30 минут. Приготовление раствора для инфузии требует дополнительного разведения, как описано ниже. Даптомицин, вводимый в виде 30- или 60-минутной внутривенной инфузии Концентрацию 50 мг/мл раствора даптомицина из флакона 350 мг получают путем восстановления содержимого флакона в 7 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Концентрацию 50 мг/мл раствора даптомицина из флакона 500 мг получают путем восстановления содержимого флакона в 10 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. На растворение лиофилизированного продукта требуется около 15 минут. Полностью готовый продукт должен быть прозрачным и может содержать несколько мелких пузырьков или пены по краю флакона.

Приготовление раствора для инъекции и инфузии из порошка даптомицина (флакон 350 мг) Восстанавливать лиофилизованный даптомицин необходимо в асептических условиях.

Для приготовления раствора даптомицина 350/500 мг для внутривенной инфузии необходимо соблюдать следующие инструкции:

1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Набрать 7 мл (для даптомицина 350 мг) или 10 мл (для даптомицина 500 мг) раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в шприц и медленно ввести содержимое через центр резиновой пробки во флакон, направляя иглу на стенку флакона.
2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание лекарственного средства, а затем оставить на 10 минут.
3. Затем флакон следует осторожно поворачивать/переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного раствора. Необходимо избегать энергичного встряхивания/взбалтывания, чтобы предотвратить пенообразование лекарственного средства.
4. Восстановленный раствор следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что лекарственное средство полностью перешло в раствор, и визуально проверить отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного раствора даптомицина может быть от бледно-желтого до светло-коричневого.
5. Восстановленный раствор следует разбавить раствором хлорида натрия 0,9 % (стандартный объем 50 мл).
6. Перевернуть флакон, чтобы дать раствору стечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. Во время набора раствора в шприц, удерживая флакон в перевернутом положении, кончик иглы поместить во флаконе в самой нижней части раствора. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень назад до конца шприца, чтобы отобрать весь раствор из перевернутого флакона.
7. Заменить иглу на новую для внутривенной инфузии.
8. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить необходимую дозу.
9. Восстановленный и разбавленный раствор следует ввести путем внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Раствор для инфузии, содержащий даптомицин, совместим со следующими лекарственными средствами: азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, гепарин и лидокаин.

Флаконы Даптомицин-Віста предназначены только для однократного применения.

С микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует применять сразу после восстановления. Любой неиспользованный препарат и все отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Даптомицин, вводимый в виде двухминутной внутривенной инъекции (только для взрослых пациентов)

Не следует использовать для восстановления даптомицина воду для внутривенной инъекции. Даптомицин следует растворять только хлоридом натрия 9 мг/мл (0,9 %).

Концентрацию 50 мг/мл порошка даптомицина 350 мг для инъекций получают путем восстановления лиофилизированного продукта 7 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций.

Концентрацию 50 мг/мл даптомицина 500 мг порошка для инъекций получают путем восстановления лиофилизированного продукта 10 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций.

На растворение лиофилизированного продукта требуется около 15 минут. Полностью готовый продукт будет прозрачным и может содержать несколько мелких пузырьков или пены по краю флакона.

Для приготовления даптомицина 350/500 мг для двухминутной внутривенной инъекции необходимо соблюдать следующие инструкции:

1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Набрать 7 мл (для даптомицина 350 мг) или 10 мл (для даптомицина 500 мг) раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в шприц и медленно ввести содержимое через центр резиновой пробки во флакон, направляя иглу на стенку флакона.
2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание лекарственного средства, а затем оставить на 10 минут.
3. Затем флакон следует осторожно поворачивать/переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного раствора. Необходимо избегать энергичного встряхивания/взбалтывания, чтобы предотвратить пенообразование лекарственного средства.
4. Восстановленный раствор следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что лекарственное средство полностью перешло в раствор, и визуально проверить отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного раствора даптомицина может быть от бледно-желтого до светло-коричневого.
5. Восстановленный раствор следует разбавить хлоридом натрия 9 мг/мл (0,9 %) (стандартный объем 50 мл).
6. Перевернуть флакон, чтобы дать раствору стечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. Во время набора раствора в шприц, удерживая флакон в перевернутом положении, кончик иглы поместить во флаконе в самой нижней части раствора. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень назад до конца шприца, чтобы отобрать весь раствор из перевернутого флакона.
7. Заменить иглу на новую для внутривенной инъекции.
8. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить необходимую дозу.
9. Восстановленный и разбавленный раствор следует ввести путем внутривенной инъекции в течение 2 минут.

Флаконы Даптомицин-Віста предназначены для однократного использования.

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать сразу после восстановления. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Дети

Даптомицин показан детям в возрасте от 1 до 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ІШМТ), а также детям в возрасте от 1 до 17 лет с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, ассоциированной с осложненными ИШМТ. Дозировка и способ применения основаны на возрастных диапазонах. Безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте до 18 лет не установлены для других показаний.

Передозировка

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия. Даптомицин медленно выводится из организма при гемодиализе (приблизительно 15 % дозы выводится за 4 часа) или при перитонеальном диализе (приблизительно 11 % дозы выводится за 48 часов).

Побочные реакции

Обобщенные данные профиля безопасности

В клинических исследованиях 2011 пациент получали даптомицин. В ходе этих исследований 1221 участник получали суточную дозу 4 мг/кг, из которых 1108 были пациентами, а 113 — здоровыми добровольцами; 460 пациентов получали суточную дозу 6 мг/кг, из которых 304 были пациентами, а 156 — здоровыми добровольцами. В педиатрических исследованиях 372 пациента получали даптомицин, из которых 61 получали однократную дозу, а 311 получали препарат в терапевтическом режиме при осложнённых ИШКТ и бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus (суточные дозы находились в диапазоне от 4 до 12 мг/кг). Побочные реакции (т.е. те, которые исследователь считал вероятно, возможно или определённо связанными с препаратом) отмечались с сопоставимой частотой при применении даптомицина и препарата сравнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (частые (≥ 1/100 и < 1/10)) являются: грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кандидозные инфекции, анемия, тревожность, бессонница, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гастроинтестинальная и абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и ощущение растяжения в животе, отклонения результатов печеночных проб от нормы (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или щелочной фосфатазы (ЩФ)), сыпь, зуд, боль в конечностях, повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, реакции в месте введения, пириксия, астения.

Менее частые, но более серьёзные побочные реакции включают реакции гиперчувствительности, эозинофильную пневмонию, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отёк и рабдомиолиз.

В таблице 10 приведены побочные реакции, зарегистрированные в период лечения и последующего наблюдения, и их частота: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100); редкие (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Таблица 10

Побочные реакции из клинических исследований и пострегистрационного опыта

Классы систем органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	частые	грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибами рода Candida
	нечастые	фунгемия
	частота неизвестна *	Clostridium difficile- ассоциированная диарея**
Со стороны крови и лимфатической системы	частые	анемия
	нечастые	тромбоцитемия, эозинофилия, повышение МСН, лейкоцитоз
	редкие	удлинение АЧТ
	частота неизвестна *	тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	частота неизвестна *	гиперчувствительность**, выявленная в отдельных спонтанных сообщениях, включая, но не ограничиваясь: ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), легочная эозинофилия, везикулобуллезная сыпь с поражением слизистой оболочки и ощущением отека во рту и горле; анафилаксия**; реакции на инфузию, в т.ч. такие симптомы: тахикардия, одышка (свистящее дыхание), лихорадка, озноб, системная гиперемия, вертиго, обморок и металлический привкус во рту
Со стороны обмена веществ и питания	нечастые	сниженный аппетит, гипергликемия, электролитный дисбаланс
Психические нарушения	частые	тревожность, бессонница
Со стороны нервной системы	частые	головокружение, головная боль
	нечастые	парестезия, нарушение вкусовых ощущений, тремор, раздражение глаз
	частота неизвестна *	периферическая нейропатия**
Со стороны органов слуха и равновесия	нечастые	вертиго
Со стороны сердца	нечастые	наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия
Со стороны сосудов	частые	артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
	нечастые	приливы
Респираторные, торакальные и средостенные нарушения	частота неизвестна *	эозинофильная пневмония1**, кашель
Со стороны ЖКТ	частые	гастроинтестинальная и абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и ощущение растяжения живота
	нечастые	диспепсия, глоссит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	частые	отклонение результатов печеночных проб от нормы2 (повышение уровня АЛТ, АСТ или ЩФ)
	редкие	желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	частые	сыпь, зуд
	нечастые	крапивница
	частота неизвестна *	острый генерализованный экзантематозный пустулез; лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) **, везикулобуллезная сыпь с поражением слизистой оболочки или без нее **
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	частые	боль в конечностях, повышенный уровень КФК2 в сыворотке крови
	нечастые	миозит, повышенный уровень миоглобина, мышечная слабость, мышечная боль, артралгия, повышенный уровень ЛДГ в сыворотке крови, мышечные спазмы
	частота неизвестна *	рабдомиолиз3**
Со стороны почек и мочевыводящих путей	нечастые	почечная недостаточность, в т.ч. почечная дисфункция и декомпенсация почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови
	частота неизвестна *	тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) **
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечастые	вагинит
Общие расстройства и реакции в месте введения	частые	реакции в месте введения, пириксия, астения
	нечастые	утомляемость, боль

* По данным постмаркетинговых сообщений. Поскольку сообщения об этих реакциях являются спонтанными в популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить их частоту, поэтому они отнесены к категории неизвестной частоты.

** См. раздел «Особенности применения».

1 Поскольку частота возникновения эозинофильной пневмонии, связанной с даптомицином, неизвестна, на данный момент уровень спонтанных сообщений очень низок (< 1/10000).

2 В некоторых случаях миопатии с повышением КФК и мышечными симптомами у пациентов также отмечалось повышение уровня трансаминаз. Такое повышение трансаминаз, вероятно, было связано с влиянием на скелетную мускулатуру. Повышение трансаминаз в основном соответствовало 1–3 степени токсичности и исчезало после прекращения лечения.

3 По полученным клиническим данным примерно в 50 % случаев наблюдалось у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью или у тех, кто получает сопутствующие лекарственные средства, способные вызвать рабдомиолиз.

Данные о безопасности введения даптомицина путем двухминутной внутривенной инъекции получены из двух фармакокинетических исследований у здоровых взрослых добровольцев. На основании этих результатов оба способа введения даптомицина — двухминутная внутривенная инъекция и 30-минутная внутривенная инфузия — имели сопоставимый профиль безопасности и переносимости. Не было выявлено соответствующей разницы в местной переносимости или в характере и частоте побочных реакций.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

24 месяца.

После восстановления: в течение применения химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в флаконе сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C и до 48 часов при 2–8 °C.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора в инфузионных пакетах сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C или 24 часов при 2–8 °C.

Для 30-минутной внутривенной инфузии общий срок хранения (восстановленный раствор во флаконе и разбавленный раствор в инфузионном пакете) при 25 °C не должен превышать 12 часов (или 24 часа при 2–8 °C).

Для двухминутной внутривенной инъекции срок хранения восстановленного раствора во флаконе при 25 °C не должен превышать 12 часов (или 48 часов при 2–8 °C).

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Лекарственное средство Даптомицин-Виста несовместимо с растворителями, содержащими глюкозу.

Упаковка

По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медичем, С.А.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Нарсис Монтурьол, 41 А, Сант-Жоан-Деспи, Барселона, 08970, Испания.