Daptomicina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Daptomicina-Vista (Daptomycin-Vista)

Composizione:

principio attivo: daptomicina;

1 flaconcino contiene 350 mg o 500 mg di daptomicina;

eccipiente: idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione per iniezione o infusione. Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore giallo chiaro fino a marrone chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri agenti antibatterici. Codice ATC J01X X09.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

La daptomicina è un prodotto naturale appartenente alla classe dei lipopeptidi ciclici, che mostra attività soltanto nei confronti dei batteri Gram-positivi. La daptomicina si lega (in presenza di ioni calcio) alle membrane cellulari batteriche e induce una rapida depolarizzazione del potenziale di membrana sia nelle cellule in fase di crescita che in fase stazionaria. Questa perdita del potenziale di membrana determina l'inibizione della sintesi proteica, del DNA e dell'RNA, portando alla morte della cellula batterica con un lieve lisi.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

La daptomicina ha dimostrato un'attività battericida rapida e dipendente dalla concentrazione nei confronti dei microrganismi Gram-positivi in vitro e in modelli in vivo animali. Nei modelli animali, l'AUC/Concentrazione inibitoria minima (MIC) e il rapporto Cmax/MIC correlano con l'efficacia e con la prevista eliminazione delle cellule batteriche in vivo, con dosi singole equivalenti alle dosi di 4 e 6 mg/kg una volta al giorno nell'uomo.

Meccanismi di resistenza

È stata osservata l'insorgenza di ceppi con ridotta sensibilità alla daptomicina, in particolare in pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo un uso prolungato del farmaco. Sono stati riportati casi di mancata risposta al trattamento in pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, compresi pazienti con batteriemia, associati alla selezione di microrganismi con ridotta sensibilità o resistenza marcata alla daptomicina durante il trattamento. I meccanismi di resistenza alla daptomicina non sono ancora stati completamente chiariti.

Valori soglia

I valori soglia MIC stabiliti dal Comitato Europeo per la definizione della sensibilità antimicrobica (EUCAST) per i batteri del genere Staphylococcus e Streptococcus (escluso S. pneumoniae) sono: sensibili ≤ 1 mg/l e resistenti > 1 mg/l.

Sensibilità

La prevalenza di specie resistenti può variare in base alla zona geografica e nel tempo per singole specie; pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto nel trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, si raccomanda di consultare un esperto, qualora la prevalenza locale di specie resistenti renda dubbiosa l'opportunità di utilizzare il medicinale, almeno per il trattamento di alcuni tipi di infezioni.

Specie generalmente sensibili:

Staphylococcus aureus*;

Staphylococcus haemolyticus.

Stafilococchi coagulasi-negativi:

Streptococcus agalactiae*;

Streptococcus dysgalactiae, sottospecie equisimilis*;

Streptococcus pyogenes*.

Streptococchi del gruppo G:

Clostridium perfringens;

Peptostreptococcus spp.

Microrganismi con resistenza intrinseca:

Microrganismi Gram-negativi.

*Specie per le quali l'attività è stata adeguatamente dimostrata negli studi clinici. Efficacia clinica negli adulti

È noto che in due studi clinici condotti su adulti con infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate, il 36% dei pazienti trattati con daptomicina soddisfaceva i criteri per la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Il tipo più comune di infezione era l'infezione da ferita (38% dei pazienti), mentre nel 21% dei pazienti erano presenti ascessi di grandi dimensioni. Tale limitazione della popolazione di pazienti trattati deve essere presa in considerazione nella decisione di utilizzare la daptomicina. Sono disponibili dati da uno studio randomizzato, controllato, in aperto, che ha coinvolto 235 pazienti con batteriemia causata da Staphylococcus aureus (ovvero con almeno una coltura ematica positiva per Staphylococcus aureus prima della prima dose). È noto che 19 dei 120 pazienti trattati con daptomicina soddisfacevano i criteri diagnostici per endocardite infettiva del lato destro (RIE). Di questi 19 pazienti, 11 erano infettati da ceppi di Staphylococcus aureus sensibili alla meticillina e 8 da ceppi resistenti alla meticillina. La frequenza di risultati positivi nei pazienti con RIE è riportata nella Tabella 1.

Tabella 1

Gruppi di pazienti	Daptomicina	Medicinale di confronto	Differenze nei risultati
	n/N (%)	n/N (%)	Tassi (95 % IC)
Popolazione per protocollo
Endocardite infettiva destra	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	1,6 % (–34,6; 31,3)
Trattamento conforme al protocollo
Endocardite infettiva destra	6/12 (50 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (–44,7; 44,7)

È stato riportato che l'inefficacia del trattamento dovuta a infezione persistente o ricorrente da Staphylococcus aureus si è verificata in 19 su 120 pazienti (15,8%) del gruppo trattato con daptomicina, in 9 su 53 pazienti (16,7%) del gruppo trattato con vancomicina e in 2 su 62 pazienti (3,2%) che ricevevano una penicillina semisintetica con attività anti-stafilococcica. Tra i pazienti nei quali si è verificata l'inefficacia del trattamento, 6 pazienti del gruppo trattato con daptomicina e 1 del gruppo trattato con vancomicina erano infettati da Staphylococcus aureus che determinava un aumento del MIC della daptomicina durante o dopo il trattamento. La maggior parte dei pazienti nei quali si è verificata l'inefficacia del trattamento a causa di infezione persistente o ricorrente da Staphylococcus aureus presentava focolai infettivi profondi e non aveva ricevuto l'intervento chirurgico necessario.

Efficacia clinica nei bambini

Sono disponibili dati dello studio DAP-PEDS-07-03, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia della daptomicina nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (ICTM) causate da patogeni Gram-positivi.

I pazienti sono stati arruolati in modo sequenziale in gruppi d'età ben definiti e hanno ricevuto dosi basate sull'età, una volta al giorno per 14 giorni:

• gruppo d'età 1 (n = 113) – età compresa tra 12 e 17 anni: hanno ricevuto daptomicina alla dose di 5 mg/kg o il farmaco di confronto standard;
• gruppo d'età 2 (n = 113) – età compresa tra 7 e 11 anni: hanno ricevuto daptomicina alla dose di 7 mg/kg o il farmaco di confronto standard;
• gruppo d'età 3 (n = 125) – età compresa tra 2 e 6 anni: hanno ricevuto daptomicina alla dose di 9 mg/kg o il farmaco di confronto standard;
• gruppo d'età 4 (n = 45) – età compresa tra 1 e < 2 anni: hanno ricevuto daptomicina alla dose di 10 mg/kg o il farmaco di confronto standard.

L'obiettivo primario dello studio era la valutazione della sicurezza del trattamento. L'obiettivo secondario era la valutazione dell'efficacia dell'amministrazione endovenosa delle dosi di daptomicina, in funzione dell'età, rispetto alla terapia standard. Complessivamente, nello studio sono stati inclusi 389 pazienti, di cui 256 trattati con daptomicina e 133 trattati con terapia standard.

In tutte le popolazioni, i tassi di efficacia clinica sono risultati comparabili tra il gruppo trattato con daptomicina e il gruppo di terapia standard, confermando l'analisi primaria dell'efficacia nel gruppo "tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio" (ITT).

Tabella 2

Breve descrizione dei risultati clinici definiti dallo sponsor

	Indice di efficacia clinica complessiva a nei bambini con infetti da SARM
	daptomicina n/N (%)	farmaco standard di confronto n/N (%)	% differenza
Intenzione di trattare	227/257 (88,3 %)	114/132 (86,4 %)	2
Intenzione di trattare modificata	186/210 (88,6 %)	92/105 (87,6 %)	0,9
Valutazione clinica	204/207 (98,6 %)	99/99 (100 %)	1,5
Valutazione microbiologica	164/167 (98,2 %)	78/78 (100 %)	1,8

Il tasso generale di risposta terapeutica della daptomicina e della terapia standard è stato simile nel trattamento delle infezioni causate da MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes (vedere tabella 3; popolazione microbiologicamente valutabile); la frequenza di risposta è stata > 94 % in entrambi i gruppi di trattamento per questi patogeni comuni.

Tabella 3

Riepilogo della risposta terapeutica per tipo di patogeno alla linea di base (popolazione ME)

Agente eziologico	Indicatore di efficacia clinica complessiva a nei bambini con infetti da SSTM
	Daptomicina	Farmaco di confronto
Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina (MSSA)	68/69 (99 %)	28/29 (97 %)
Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)	63/66 (96 %)	34/34 (100 %)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94 %)	5/5 (100 %)

a Il numero di pazienti che hanno raggiunto un successo clinico (risposta clinica "Guarito" o "Miglioramento") e un successo microbiologico (risposta patogeno di livello "Eradicazione" o "Probabile eradicazione") è stato determinato come misura dell'efficacia clinica complessiva.

Sono disponibili dati dello studio DAP-PEDBAC-11-02, in cui è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della daptomicina in bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con batteriemia causata da Staphylococcus aureus.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 in gruppi d'età e hanno ricevuto dosi basate sull'età, una volta al giorno per 42 giorni:

• gruppo d'età 1 (n = 21) – età compresa tra 12 e 17 anni: hanno ricevuto daptomicina alla dose di 7 mg/kg o il trattamento standard di confronto;
• gruppo d'età 2 (n = 28) – età compresa tra 7 e 11 anni: hanno ricevuto daptomicina alla dose di 9 mg/kg o il trattamento standard di confronto;
• gruppo d'età 3 (n = 32) – età compresa tra 1 e 6 anni: hanno ricevuto daptomicina alla dose di 12 mg/kg o il trattamento standard di confronto.

L'obiettivo primario dello studio era la valutazione della sicurezza della somministrazione endovenosa della daptomicina rispetto al trattamento standard con antibiotici. Gli obiettivi secondari erano: risultato clinico basato sulla valutazione della risposta clinica da parte di un esperto che effettua la valutazione in cieco; miglioramento durante il test; risposta microbiologica basata sulla determinazione del livello basale iniziale di infezione da patogeno alla valutazione di guarigione.

In tutte le popolazioni, i tassi di efficacia clinica sono risultati comparabili tra il gruppo trattato con daptomicina e il gruppo trattato con il trattamento standard.

Complessivamente, 81 soggetti hanno partecipato allo studio, inclusi 55 soggetti trattati con daptomicina e 26 soggetti trattati con il trattamento standard. I pazienti di età compresa tra 1 e 2 anni non sono stati inclusi nello studio. In tutte le popolazioni, i tassi di successo clinico sono risultati comparabili tra il gruppo trattato con daptomicina e il gruppo trattato con il farmaco standard di confronto.

Tabella 4

Riepilogo dei risultati di efficacia clinica secondo la valutazione di guarigione effettuata dall'esperto in valutazione in cieco

	Efficacia clinica nei bambini con ISTM
	Daptomicina n/N (%)	Farmaco di confronto n/N (%)	Differenza percentuale
Pazienti con trattamento modificato	46/52 (88,5 %)	19/24 (79,2 %)	9,3 %
Pazienti con trattamento modificato secondo i dati dello studio microbiologico	45/51 (88,2 %)	17/22 (77,3 %)	0 %
Idonei alla valutazione clinica	36/40 (90,0 %)	9/12 (75,0 %)	15,0 %

L'efficacia microbiologica valutata in base alla guarigione nei pazienti trattati con daptomicina e terapia standard per infezioni causate da MRSA e MSSA è riportata nella Tabella 5 (popolazione ITT modificata microbiologicamente).

Tabella 5

Agente patogeno	Livello microbiologico di efficacia nei bambini con ISTM n/N (%)
	Daptomicina	Principio di confronto
Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina (MSSA)	43/44 (97,7 %)	19/19 (100 %)
Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)	6/7 (85,7 %)	3/3 (100 %)

Farmacocinetica

La farmacocinetica della daptomicina è in generale lineare e indipendente dalla dose nell'intervallo da 4 a 12 mg/kg somministrata una volta al giorno come infusione endovenosa della durata di 30 minuti per un periodo fino a 14 giorni in volontari sani. Si raggiunge una concentrazione terapeutica stazionaria al terzo giorno.

La daptomicina somministrata come iniezione endovenosa della durata di 2 minuti mostra anche una farmacocinetica proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico approvato da 4 a 6 mg/kg. Un'esposizione simile (AUC e Cmax) è stata dimostrata in adulti sani dopo somministrazione di daptomicina come infusione endovenosa di 30 minuti o come iniezione endovenosa di 2 minuti.

Studi sugli animali hanno mostrato che la daptomicina non viene significativamente assorbita dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario della daptomicina è stato di circa 0,1 l/kg in volontari sani adulti ed è risultato indipendente dalla dose. Negli studi sulla distribuzione nei tessuti nei ratti è stato dimostrato che la daptomicina penetra in misura limitata attraverso la barriera ematoencefalica e la barriera placentare dopo somministrazione singola e ripetuta.

La daptomicina si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche in modo indipendente dalla concentrazione. In volontari sani e in pazienti trattati con daptomicina, il legame alle proteine plasmatiche è stato mediamente di circa il 90%, compresi i pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Biotrasformazione

Negli studi in vitro è stato dimostrato che la daptomicina non viene metabolizzata dai microsomi epatici umani. Negli studi in vitro è stato determinato che la daptomicina non induce né inibisce l'attività delle seguenti isoforme del CYP umano: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. È quindi improbabile che la daptomicina inibisca o induca il metabolismo di farmaci metabolizzati dal sistema P450.

Dopo infusione di daptomicina marcata con 14C in volontari sani, il livello di radioattività nel plasma corrispondeva alla concentrazione determinata mediante analisi microbiologica. Metaboliti inattivi sono stati identificati nell'urina in base alla differenza tra la concentrazione totale di composti radioattivi e la concentrazione di composti microbiologicamente attivi. In uno studio separato, non sono stati rilevati metaboliti nel plasma, mentre una piccola quantità di tre metaboliti ossidati e un composto non identificato sono stati rilevati nell'urina. Il sito del metabolismo non è stato determinato.

Eliminazione

La daptomicina viene eliminata principalmente attraverso i reni. La somministrazione concomitante di probenecid e daptomicina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica della daptomicina nell'uomo, indicando una secrezione tubulare minima o assente della daptomicina.

Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico della daptomicina è di circa 7-9 ml/ora/kg e il clearance renale è di circa 4-7 ml/ora/kg.

Utilizzando una marcatura radioattiva, l'8% della dose somministrata è stato escreto nelle urine, di cui circa il 50% come principio attivo inalterato. Circa il 5% della dose somministrata è stato eliminato attraverso le feci.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Dopo somministrazione di una singola dose endovenosa di daptomicina 4 mg/kg per 30 minuti, il clearance totale medio della daptomicina è stato di circa il 35% inferiore e il valore di AUC0-∞ di circa il 58% superiore nei pazienti anziani (≥75 anni) rispetto ai giovani sani (18-30 anni). Non sono state osservate differenze in Cmax. Queste differenze sono probabilmente dovute alla riduzione normale della funzionalità renale osservata nella popolazione geriatrica. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, si deve valutare la funzionalità renale e ridurre la dose in caso di grave compromissione renale.

Bambini (da 1 a 17 anni). È noto che la farmacocinetica della daptomicina nei bambini è stata valutata in tre studi farmacocinetici. È stato confermato che, dopo una singola dose di daptomicina 4 mg/kg, il clearance totale normalizzato per peso corporeo e l'emivita della daptomicina negli adolescenti (12-17 anni) con infezione da Gram positivi sono simili a quelli degli adulti. Dopo una singola dose di daptomicina 4 mg/kg, il clearance totale della daptomicina nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni con infezione da Gram positivi era più elevato rispetto agli adolescenti, mentre l'emivita era più breve. Dopo somministrazione di una singola dose di daptomicina 4, 8 o 10 mg/kg, il clearance totale e l'emivita della daptomicina nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni erano simili a diverse dosi; il clearance totale era più elevato e l'emivita più breve rispetto agli adolescenti. Dopo somministrazione di una singola dose di 6 mg/kg di daptomicina, il clearance e l'emivita della daptomicina nei bambini di età compresa tra 13 e 24 mesi erano simili a quelli dei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni che avevano ricevuto una dose singola da 4 a 10 mg/kg. Secondo i risultati di questi studi, è noto che l'AUC nei bambini con qualsiasi dose terapeutica è generalmente inferiore rispetto agli adulti alle dosi comparabili.

Bambini con infetti cutanee e dei tessuti molli (ICTM)

Sono disponibili dati da uno studio di Fase 4 (DAP-PEDS-07-03) condotto per valutare la sicurezza, efficacia e farmacocinetica della daptomicina nei bambini (da 1 a 17 anni inclusi) con ICTM causate da patogeni Gram positivi. La farmacocinetica della daptomicina nei pazienti, secondo i dati dello studio, è riassunta nella tabella 6. Dopo somministrazione di dosi multiple, l'effetto della daptomicina è stato simile nei diversi gruppi di età dopo aggiustamento della dose in base al peso corporeo e all'età. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte con queste dosi corrispondevano a quelle ottenute nello studio sugli adulti con ICTM (dopo somministrazione di 4 mg/kg una volta al giorno).

Tabella 6

Valori medi (deviazione standard) dei parametri farmacocinetici della daptomicina nei bambini con ICTM (da 1 a 17 anni) secondo i dati dello studio DAP-PEDS-07-03

Età	12–17 anni (N = 6)	7–11 anni (N = 2)a	2–6 anni (N = 7)	1 fino a < 2 anni (N = 30)b
Dose/tempo di somministrazione	5 mg/kg 30 minuti	7 mg/kg 30 minuti	9 mg/kg 60 minuti	10 mg/kg 60 minuti
AUC0-∞ (μg•h/mL)	387 (81)	438	439 (102)	466
Cmax (μg/mL)	62,4 (10,4)	64,9; 74,4	81,9 (21,6)	79,2
Emivita apparente (ore)	5,3 (1,6)	4,6	3,8 (0,3)	5,04
Clearance/peso (Cl/wt) (mL/h/kg)	13,3 (2,9)	16	21,4 (5)	21,5

Nota: i parametri farmacocinetici sono stati determinati mediante analisi non compartimentale.

a Valori individuali riportati per soli due pazienti in questa categoria di età, per i quali sono stati ottenuti campioni farmacocinetici al fine di effettuare l’analisi farmacocinetica; AUC, t1/2 e Cl/wt sono stati calcolati solo per uno dei due pazienti.

b Analisi farmacocinetica effettuata utilizzando un profilo farmacocinetico aggregato con concentrazioni medie tra i pazienti in ciascun punto temporale.

Bambini con batteriemia causata da Staphylococcus aureus

Sulla base dei dati dello studio di Fase 4 (DAP-PEDBAC-11-02), condotto per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della daptomicina nei bambini (età compresa tra 1 e 17 anni inclusi) con batteriemia causata da Staphylococcus aureus, è stata riassunta la farmacocinetica della daptomicina (vedi tabella 7). Dopo somministrazione di dosi multiple, l’effetto della daptomicina è risultato simile tra i diversi gruppi di età, a parità di dose aggiustata per massa corporea ed età. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte con queste dosi corrispondono a quelle osservate nello studio condotto su adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (dopo somministrazione di 6 mg/kg una volta al giorno).

Tabella 7

Plage di età	12–17 anni (N = 13)	7–11 anni (N = 19)	1–6 anni (N = 19)*
Dose/tempo di somministrazione	7 mg/kg 30 minuti	9 mg/kg 30 minuti	12 mg/kg 60 minuti
AUC0-24h (μg•h/mL)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (μg/mL)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Emivita apparente (h)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
Clearance/peso (Cl/wt) (mL/h/kg)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

* I valori medi (deviazioni standard) sono stati calcolati per i pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni, poiché lo studio non ha incluso pazienti di età compresa tra 1 e <2 anni. Mediante simulazione con l'uso di un modello farmacocinetico popolazionale, è stato dimostrato che l'AUCss (area sotto la curva farmacocinetica a stato stazionario) della daptomicina nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e <2 anni, trattati con una dose di 12 mg/kg una volta al giorno, è comparabile a quella dei pazienti adulti trattati con 6 mg/kg al giorno.

Pazienti con sovrappeso

Rispetto ai pazienti senza obesità, l'esposizione sistemica alla daptomicina è aumentata del 28% nei pazienti con sovrappeso medio (indice di massa corporea (IMC) 25–40 kg/m²) e del 42% nei pazienti con sovrappeso estremo (IMC >40 kg/m²). Tuttavia, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sovrappeso del paziente.

Sesso

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica della daptomicina in base al sesso del paziente.

Insufficienza renale

Dopo somministrazione singola di daptomicina in dosi di 4 o 6 mg/kg per 30 minuti a pazienti adulti con diversi gradi di compromissione della funzione renale, la clearance totale della daptomicina è diminuita e l'AUC è aumentata all'aumentare del deterioramento della funzione renale (clearance della creatinina). Sulla base dei dati farmacocinetici e della modellizzazione, l'AUC della daptomicina al primo giorno dopo la somministrazione di una dose di 6 mg/kg in pazienti sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale ambulatoriale cronica era circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale che avevano ricevuto la stessa dose. Al secondo giorno dopo la somministrazione di 6 mg/kg, l'AUC della daptomicina nei pazienti sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale ambulatoriale cronica era circa 1,3 volte superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale dopo la seconda dose di 6 mg/kg. Alla luce di ciò, si raccomanda che i pazienti sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale ambulatoriale cronica ricevano la daptomicina una volta ogni 48 ore alla dose raccomandata per il trattamento del tipo specifico di infezione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il regime posologico della daptomicina nei pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale non è stato stabilito.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose di daptomicina. Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh). Pertanto, la daptomicina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Daptomicina-Vista è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti»):

• in adulti e bambini (dai 1 ai 17 anni di età) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (ICTM);
• in adulti con endocardite infettiva destrorsa (EI) causata da Staphylococcus aureus; nella decisione di utilizzare la daptomicina si raccomanda di considerare la sensibilità dei microrganismi agli agenti antibatterici; la decisione deve basarsi sulle raccomandazioni degli esperti (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti»);
• in adulti e bambini (dai 1 ai 17 anni di età) con batteriemia causata da Staphylococcus aureus: negli adulti l’uso in caso di batteriemia deve essere associato all’endocardite infettiva destrorsa o alle ICTM complicate, mentre nei bambini solo alle ICTM complicate.

La daptomicina è attiva soltanto nei confronti dei batteri Gram-positivi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In caso di infezioni miste, quando si sospettano coinvolgimenti da batteri Gram-negativi e/o da determinati tipi di batteri anaerobi, il medicinale Daptomicina-Vista deve essere utilizzato in associazione con appropriati agenti antibatterici. È necessario prendere in considerazione le istruzioni per l’uso clinico dei medicinali antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla daptomicina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni

La daptomicina è praticamente priva di metabolismo mediato dal citocromo P450 (CYP 450). È quindi poco probabile che la daptomicina inibisca o stimoli il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.

Sono state studiate le interazioni tra daptomicina e aztreonam, tobramicina, warfarin e probenecid. La daptomicina non influenza la farmacocinetica del warfarin o del probenecid, e questi medicinali non alterano la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non è significativamente modificata dall’aztreonam. Sebbene piccole variazioni della farmacocinetica della daptomicina e della tobramicina siano state osservate quando somministrate contemporaneamente per infusione endovenosa di 30 minuti con daptomicina alla dose di 2 mg/kg, tali variazioni non sono risultate statisticamente significative. L’interazione tra daptomicina e tobramicina alla dose approvata di daptomicina non è nota. Si raccomanda cautela quando si somministra daptomicina insieme alla tobramicina. L’esperienza con l’uso concomitante di daptomicina e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi sull’uso di daptomicina con altri anticoagulanti oltre al warfarin. Nei primi giorni successivi all’inizio della terapia con daptomicina, nei pazienti che ricevono contemporaneamente daptomicina e warfarin, si raccomanda il monitoraggio dell’attività anticoagulante. L’esperienza con l’uso concomitante di daptomicina e altri medicinali che possono causare miopatia (ad esempio inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) è limitata. Tuttavia, occasionalmente sono stati osservati aumenti dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano uno di questi medicinali durante la terapia con daptomicina. Si raccomanda, se possibile, di sospendere temporaneamente l’uso di altri medicinali in grado di causare miopatia durante il trattamento con daptomicina, salvo nei casi in cui il beneficio dell’uso concomitante superi il rischio. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda di monitorare i livelli di CPK con frequenza superiore a una volta alla settimana e i pazienti devono essere attentamente controllati per qualsiasi segno o sintomo che possa indicare miopatia.

La daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale; pertanto, i suoi livelli plasmatici possono aumentare quando somministrata contemporaneamente a medicinali che riducono la filtrazione renale (ad esempio farmaci antiinfiammatori non steroidei e inibitori della cicloossigenasi-2). Inoltre, quando somministrata contemporaneamente, può verificarsi un’interazione farmacodinamica dovuta a effetti additivi a livello renale. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di daptomicina con qualsiasi altro medicinale in grado di ridurre la filtrazione renale.

Durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di interazione tra daptomicina e certi reagenti utilizzati in alcuni metodi di determinazione del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (TP/INR). Tale interazione ha portato a risultati falsati, con aumento del TP e aumento dell’INR. Se nei pazienti in trattamento con daptomicina si osservano deviazioni inesplicabili del TP/INR, si deve considerare la possibilità di un’interazione in vitro durante le analisi di laboratorio. La probabilità di risultati falsati può essere ridotta prelevando i campioni per la determinazione del TP o dell’INR in corrispondenza del livello plasmatico minimo di daptomicina.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Generali

Se, dopo l'inizio della terapia con daptomicina, viene diagnosticata un'altra localizzazione dell'infezione nell'organismo, diversa dall'infezione complessa della cute e dei tessuti molli o dall'endocardite infettiva destro, si dovrà prendere in considerazione l'uso di un'alternativa terapia antibiotica efficace per il trattamento di tale tipo di infezione.

Anafilassi/reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni anafilattiche/reazioni di ipersensibilità con l'uso di daptomicina. In caso di reazioni allergiche alla daptomicina, il trattamento dovrà essere interrotto e dovrà essere iniziata un'adeguata terapia.

Pneumonia

Studi clinici hanno dimostrato che la daptomicina non è efficace nel trattamento della pneumonite. Pertanto, la daptomicina non è indicata per il trattamento della pneumonite.

Endocardite infettiva (IE) destro causata da Staphylococcus aureus

I dati clinici sull'uso della daptomicina per il trattamento dell'endocardite infettiva (IE) destro causata da Staphylococcus aureus sono limitati a soli 19 pazienti adulti. La sicurezza e l'efficacia della daptomicina nei bambini di età inferiore ai 18 anni con endocardite infettiva (IE) destro causata da Staphylococcus aureus non sono state stabilite. L'efficacia della daptomicina nei pazienti con infezioni da protesi valvolare o con endocardite infettiva sinistra causata da Staphylococcus aureus non è stata dimostrata.

Infezioni profonde

Ai pazienti con infezioni profonde deve essere fornita quanto prima l'assistenza chirurgica necessaria (pulizia chirurgica della ferita, rimozione delle protesi, sostituzione chirurgica della valvola).

Infezioni causate da enterococchi

Non vi sono prove sufficienti dell'efficacia clinica della daptomicina contro le infezioni causate da enterococchi, inclusi Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium. Inoltre, non sono stati definiti regimi posologici di daptomicina che possano essere appropriati per il trattamento delle infezioni enterococciche con o senza batteriemia. Sono stati riportati casi di mancata efficacia del trattamento con daptomicina per infezioni enterococciche, soprattutto in presenza di batteriemia. Talvolta, il mancato successo terapeutico è stato associato all'isolamento di microrganismi con ridotta sensibilità o resistenza marcata alla daptomicina.

Microrganismi non sensibili

L'uso di antibiotici può favorire lo sviluppo di microrganismi resistenti alla daptomicina. Se si verifica una superinfezione durante il trattamento, devono essere adottate le misure appropriate.

Diarrhea associata a Clostridium difficile

È stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) durante il trattamento con daptomicina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Se la diarrea associata a Clostridium difficile è sospetta o confermata, potrebbe essere necessario interrompere la daptomicina e iniziare un trattamento adeguato in base alle indicazioni cliniche.

Effetto del medicinale sui risultati degli esami di laboratorio

Un allungamento spurio del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e un aumento dell'HCM sono stati osservati quando sono stati utilizzati alcuni reagenti tromboplastici ricombinanti per l'analisi.

Creatinfosfocinasi e miopatia

Sono stati riportati aumenti del livello plasmatico della CPK (isoenzima MM), associati a dolore muscolare e/o debolezza, nonché casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi. Un aumento significativo del livello plasmatico della CPK, superiore a 5 volte il limite superiore del range normale (LSN), in assenza di sintomi muscolari, si è verificato più frequentemente durante gli studi clinici nei pazienti trattati con daptomicina (1,9%) rispetto a quelli trattati con farmaci di confronto (0,5%).

Si raccomanda:

• misurare il livello plasmatico della CPK prima dell'inizio del trattamento e regolarmente a intervalli fissi (almeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti;
• misurare la CPK più frequentemente (ad esempio ogni 2-3 giorni, almeno durante le prime due settimane di trattamento) nei pazienti a rischio aumentato di sviluppare miopatia. Ad esempio, pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), inclusi quelli in emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata, e pazienti che assumono altri medicinali noti per causare miopatia (ad esempio inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).

Non si può escludere che nei pazienti con livelli di CPK superiori a 5 volte il LSN prima dell'inizio del trattamento possa esserci un rischio aumentato di ulteriore aumento della CPK durante il trattamento con daptomicina. Ciò deve essere tenuto in considerazione all'inizio della terapia; se la daptomicina viene utilizzata, il monitoraggio della CPK in questi pazienti deve essere effettuato più frequentemente di una volta alla settimana.

La daptomicina non deve essere somministrata ai pazienti che assumono altri medicinali in grado di causare miopatia, tranne nei casi in cui si ritiene che il beneficio atteso per il paziente superi il rischio potenziale.

I pazienti devono essere esaminati regolarmente durante il trattamento per qualsiasi segno o sintomo che possa indicare una miopatia.

Il livello di CPK deve essere controllato ogni 2 giorni in tutti i pazienti che sviluppano dolore muscolare, dolorabilità, debolezza o crampi di origine sconosciuta. In caso di sintomi muscolari inspiegabili, la daptomicina deve essere interrotta se il livello di CPK supera 5 volte il LSN.

Neuropatia periferica

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per la comparsa di sintomi di neuropatia e deve essere valutata la necessità di interrompere la daptomicina.

Bambini

La daptomicina non deve essere somministrata ai bambini di età inferiore a 1 anno a causa del rischio di effetti potenziali sul sistema muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (periferico e/o centrale), osservati nei cani neonati.

Pneumonia eosinofila

Sono stati riportati casi di pneumonite eosinofila in pazienti trattati con daptomicina. Nella maggior parte dei casi correlati all'uso di daptomicina, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi. La maggior parte dei casi si è verificata dopo più di 2 settimane di trattamento con daptomicina, con miglioramento dopo l'interruzione della daptomicina e l'inizio della terapia steroidea. Sono stati riportati recidive di pneumonite eosinofila alla ripetuta somministrazione del farmaco. I pazienti che sviluppano tali sintomi durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti immediatamente a valutazione medica, compreso, se necessario, lavaggio broncoalveolare, per escludere altre cause (ad esempio infezione batterica, infezione fungina, parassiti, altri farmaci). La daptomicina deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con steroidi sistemici.

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, incluse reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e rash vescicolobollosi con o senza coinvolgimento delle mucose (sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale, con l'uso di daptomicina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e attentamente monitorati durante la somministrazione di daptomicina. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di daptomicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione cutanea grave durante il trattamento con daptomicina, il trattamento con daptomicina deve essere interrotto e il farmaco non deve essere riutilizzato in tale paziente.

Nefrite tubulointerstiziale

Nell'esperienza post-marketing con daptomicina sono stati riportati casi di nefrite tubulointerstiziale (NTI). I pazienti che sviluppano febbre, eruzione cutanea, eosinofilia e/o insufficienza renale o peggioramento di una preesistente insufficienza renale durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti a valutazione medica. In caso di sospetto di NTI, la daptomicina deve essere immediatamente interrotta, deve essere iniziata una terapia appropriata e/o devono essere adottate le misure necessarie.

Insufficienza renale

Durante il trattamento con daptomicina sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale. Un grave deterioramento della funzionalità renale può anche causare un aumento dei livelli di daptomicina, aumentando il rischio di sviluppare miopatia (vedere sopra). Nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min è necessario adattare l'intervallo tra le dosi di daptomicina. La sicurezza e l'efficacia di tale adattamento non sono state valutate negli studi clinici controllati e le raccomandazioni si basano principalmente su dati di modellizzazione farmacocinetica. La daptomicina deve essere utilizzata in questi pazienti solo se il beneficio clinico atteso supera il rischio potenziale. Si raccomanda cautela nell'uso di daptomicina se il clearance della creatinina è < 80 ml/min prima dell'inizio del trattamento. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale. Un monitoraggio regolare della funzionalità renale è anche raccomandato durante la somministrazione concomitante di farmaci potenzialmente nefrotossici, indipendentemente dallo stato renale preesistente del paziente.

Obesità

Nei pazienti con obesità e IMC > 40 kg/m², ma con clearance della creatinina > 70 ml/min, l'AUC0-∞ della daptomicina è risultata significativamente aumentata (in media del 42% in più) rispetto ai pazienti corrispondenti con peso corporeo normale. Le informazioni sulla sicurezza e sull'efficacia della daptomicina nei pazienti con obesità marcata sono limitate, pertanto si raccomanda cautela. Tuttavia, attualmente non ci sono prove che giustifichino una riduzione della dose.

Informazioni importanti sulle eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Non esistono dati clinici sull'effetto della daptomicina sul corso della gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il decorso del parto o lo sviluppo postnatale. La daptomicina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, tranne in caso di effettiva necessità, cioè solo se il beneficio potenziale supera il rischio possibile.

Allattamento. Durante uno studio, la daptomicina alla dose di 500 mg/giorno è stata somministrata giornalmente per 28 giorni a una donna che allattava al seno e, al 27° giorno, sono stati raccolti campioni di latte per 24 ore. La concentrazione massima misurata di daptomicina nel latte materno è stata bassa, pari a 0,045 µg/ml. Pertanto, finché non saranno disponibili ulteriori dati, l'allattamento al seno deve essere interrotto in caso di somministrazione di daptomicina a donne che allattano. Fertilità. Non esistono dati clinici sulla fertilità per la daptomicina. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Considerando gli effetti indesiderati riportati con la daptomicina, è poco probabile che il farmaco influisca sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Negli studi clinici, la daptomicina è stata somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Non esiste esperienza clinica relativa alla somministrazione di daptomicina per via endovenosa in più di 2 minuti. Questo regime di somministrazione è stato studiato solo in volontari sani. Tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel profilo farmacocinetico e di sicurezza della daptomicina rispetto alla somministrazione endovenosa della stessa dose per 30 minuti.

Posologia

Nei pazienti adulti e pediatrici con infezioni della cute e dei tessuti molli complicate (ISTMC), la daptomicina deve essere somministrata alla dose di 4 mg/kg una volta al giorno per 7-14 giorni o fino all'eradicazione dell'infezione. Nei pazienti adulti e pediatrici con ISTMC associate a batteriemia da Staphylococcus aureus, la daptomicina deve essere somministrata alla dose di 6 mg/kg ogni 24 ore. Di seguito sono riportate le indicazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. La durata della terapia può superare i 14 giorni in base al rischio previsto di complicanze per ogni singolo paziente. Nei pazienti adulti con endocardite infettiva (EI) destra da Staphylococcus aureus, la daptomicina deve essere somministrata alla dose di 6 mg/kg una volta al giorno. Di seguito sono riportate le indicazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. La durata della terapia deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali vigenti. La daptomicina deve essere somministrata per via endovenosa in soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. La daptomicina non deve essere somministrata con frequenza superiore a una volta al giorno.

Il livello di CPK deve essere misurato prima dell'inizio della terapia e a intervalli regolari (almeno settimanalmente) durante il trattamento.

Pazienti con insufficienza renale

La daptomicina viene eliminata principalmente attraverso i reni.

A causa dell'esperienza clinica limitata (vedere tabella 8), la daptomicina può essere utilizzata solo in pazienti adulti con qualsiasi grado di compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCl) < 80 ml/min), solo se si ritiene che il beneficio clinico atteso superi il rischio potenziale. L'efficacia del trattamento, la funzionalità renale e il livello di CPK devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale. Il regime posologico della daptomicina nei bambini con compromissione della funzionalità renale non è stato stabilito.

Tabella 8

Aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale in base all'indicazione e al clearance della creatinina

Indicazioni	Clearance della creatinina	Dosaggio raccomandato
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	≥ 30 ml/min	4 mg/kg una volta al giorno
	≤ 30 ml/min	4 mg/kg ogni 48 ore*
Endocardite destra da Staphylococcus aureus	≥ 30 ml/min	6 mg/kg una volta al giorno
	≤ 30 ml/min	6 mg/kg ogni 48 ore*

* La sicurezza e l'efficacia della dose raccomandata non sono state valutate in studi clinici controllati e la raccomandazione si basa su studi farmacocinetici e modellizzazione. Una simile correzione della dose, basata su dati farmacocinetici in volontari sani, inclusi i risultati della modellizzazione farmacocinetica, è raccomandata per i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua. Se possibile, la daptomicina deve essere somministrata dopo il completamento della dialisi nei giorni in cui questa viene effettuata.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Daptomicina-Vista. Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh). Pertanto, la daptomicina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani devono essere utilizzate le dosi raccomandate, ad eccezione di coloro che presentano una grave insufficienza renale.

Popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni di età)

Tabella 9

Schemi posologici raccomandati per i bambini in base all'età e alla patologia

Età	Indicazioni
	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli senza batteriemia		Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli associate a batteriemia causata da Staphylococcus aureus
	Regime posologico	Durata del trattamento	Regime posologico	Durata del trattamento
Da 12 a 17 anni	5 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 30 minuti	fino a 14 giorni	7 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 30 minuti	**
Da 7 a 11 anni	7 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 30 minuti	fino a 14 giorni	9 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 30 minuti	**
Da 2 a 6 anni	9 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 60 minuti	fino a 14 giorni	12 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 60 minuti	**
Da 1 a < 2 anni	10 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 60 minuti	fino a 14 giorni	12 mg/kg ogni 24 ore, da somministrare per 60 minuti	**

** La durata minima del trattamento con daptomicina nei bambini con batteriemia da Staphylococcus aureus deve essere adeguata al rischio previsto di complicanze per il singolo paziente. La durata del trattamento con daptomicina può superare i 14 giorni, in considerazione dei possibili rischi di complicanze per il singolo paziente. In uno studio, nei bambini con batteriemia da Staphylococcus aureus, la durata media dell’infusione endovenosa di daptomicina è stata di 12 giorni, con un intervallo da 1 a 44 giorni.

La durata della terapia deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali vigenti. La daptomicina deve essere somministrata per via endovenosa in soluzione di cloruro di sodio 0,9%. La daptomicina non deve essere somministrata più di una volta al giorno.

Il livello di CPK deve essere misurato prima dell’inizio della terapia e a intervalli regolari (almeno settimanalmente) durante il trattamento.

Nei bambini di età inferiore a 1 anno non deve essere somministrata daptomicina a causa del rischio di potenziali effetti sul sistema muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (periferico e/o centrale). Modalità di somministrazione

Negli adulti, la daptomicina deve essere somministrata mediante infusione endovenosa per 30 minuti oppure mediante iniezione endovenosa per 2 minuti.

Nei pazienti di età compresa tra 7 e 17 anni, il medicinale deve essere somministrato mediante infusione endovenosa per 30 minuti; nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, mediante infusione endovenosa per 60 minuti.

Negli adulti, la daptomicina può essere somministrata per via endovenosa come infusione per 30 minuti oppure come iniezione per 2 minuti.

La daptomicina non deve essere somministrata come iniezione di 2 minuti nei bambini. Nei bambini di età pari o superiore a 7 anni che ricevono una dose di 9–12 mg/kg, la daptomicina deve essere somministrata per 60 minuti. La daptomicina deve essere utilizzata come infusione endovenosa e somministrata per 30 minuti. La preparazione della soluzione per infusione richiede un’ulteriore diluizione, come descritto di seguito. Daptomicina somministrata come infusione endovenosa di 30 o 60 minuti La concentrazione di 50 mg/ml della soluzione di daptomicina dal flaconcino da 350 mg si ottiene ricostituendo il contenuto del flaconcino con 7 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione. La concentrazione di 50 mg/ml della soluzione di daptomicina dal flaconcino da 500 mg si ottiene ricostituendo il contenuto del flaconcino con 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione. Sono necessari circa 15 minuti per ricostituire completamente il prodotto liofilizzato. Il prodotto finito deve essere limpido e può presentare alcune piccole bolle o schiuma lungo il bordo del flaconcino.

Preparazione della soluzione per iniezione e infusione dal prodotto in polvere di daptomicina (flaconcino da 350 mg) La ricostituzione della daptomicina liofilizzata deve essere effettuata in condizioni asettiche.

Per preparare la soluzione di daptomicina da 350/500 mg per infusione endovenosa, seguire le seguenti istruzioni:

1. Rimuovere il tappo in polipropilene in modo che la parte centrale del setto di gomma sia libera. Aspirare 7 ml (per daptomicina 350 mg) o 10 ml (per daptomicina 500 mg) di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione in una siringa e iniettare lentamente il contenuto attraverso il centro del setto di gomma nel flaconcino, indirizzando l’ago contro la parete del flaconcino.
2. Ruotare delicatamente il flaconcino per assicurare un completo inumidimento del medicinale, quindi lasciarlo riposare per 10 minuti.
3. Quindi ruotare/ribaltare delicatamente il flaconcino per alcuni minuti fino a ottenere una soluzione limpida ricostituita. Evitare scuotimenti o agitazioni vigorose per prevenire la formazione di schiuma.
4. Ispezionare attentamente la soluzione ricostituita per assicurarsi che il medicinale si sia completamente disciolto e verificare visivamente l’assenza di particelle solide prima dell’uso. Il colore della soluzione ricostituita di daptomicina può variare dal giallo pallido al marrone chiaro.
5. Diluire la soluzione ricostituita con soluzione di cloruro di sodio 0,9% (volume standard di 50 ml).
6. Ribaltare il flaconcino in modo che la soluzione fluisca verso il setto. Utilizzando una nuova siringa, inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Durante l’aspirazione della soluzione nella siringa, mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago nella parte più bassa della soluzione nel flaconcino. Prima di rimuovere l’ago dal flaconcino, tirare indietro lo stantuffo fino in fondo alla siringa per aspirare completamente tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.
7. Sostituire l’ago con uno nuovo per l’infusione endovenosa.
8. Rimuovere l’aria, le bolle d’aria di grandi dimensioni e qualsiasi eccesso di soluzione per ottenere la dose richiesta.
9. La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata mediante infusione endovenosa per 30 minuti.

La soluzione per infusione contenente daptomicina è compatibile con i seguenti medicinali: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina.

I flaconcini di Daptomicina-Vista sono destinati all’uso monouso.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Ogni eventuale residuo di medicinale non utilizzato e tutti i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Daptomicina somministrata come iniezione endovenosa di 2 minuti (solo per adulti)

Non utilizzare acqua per iniezioni endovenose per ricostituire la daptomicina. La daptomicina deve essere ricostituita solo con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

La concentrazione di 50 mg/ml della polvere per iniezione di daptomicina 350 mg si ottiene ricostituendo il prodotto liofilizzato con 7 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.

La concentrazione di 50 mg/ml della polvere per iniezione di daptomicina 500 mg si ottiene ricostituendo il prodotto liofilizzato con 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.

Sono necessari circa 15 minuti per ricostituire completamente il prodotto liofilizzato. Il prodotto finito sarà limpido e può presentare alcune piccole bolle o schiuma lungo il bordo del flaconcino.

Per preparare la daptomicina 350/500 mg per iniezione endovenosa di 2 minuti, seguire le seguenti istruzioni:

1. Rimuovere il tappo in polipropilene in modo che la parte centrale del setto di gomma sia libera. Aspirare 7 ml (per daptomicina 350 mg) o 10 ml (per daptomicina 500 mg) di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione in una siringa e iniettare lentamente il contenuto attraverso il centro del setto di gomma nel flaconcino, indirizzando l’ago contro la parete del flaconcino.
2. Ruotare delicatamente il flaconcino per assicurare un completo inumidimento del medicinale, quindi lasciarlo riposare per 10 minuti.
3. Quindi ruotare/ribaltare delicatamente il flaconcino per alcuni minuti fino a ottenere una soluzione limpida ricostituita. Evitare scuotimenti o agitazioni vigorose per prevenire la formazione di schiuma.
4. Ispezionare attentamente la soluzione ricostituita per assicurarsi che il medicinale si sia completamente disciolto e verificare visivamente l’assenza di particelle solide prima dell’uso. Il colore della soluzione ricostituita di daptomicina può variare dal giallo pallido al marrone chiaro.
5. Diluire la soluzione ricostituita con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (volume standard di 50 ml).
6. Ribaltare il flaconcino in modo che la soluzione fluisca verso il setto. Utilizzando una nuova siringa, inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Durante l’aspirazione della soluzione nella siringa, mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago nella parte più bassa della soluzione nel flaconcino. Prima di rimuovere l’ago dal flaconcino, tirare indietro lo stantuffo fino in fondo alla siringa per aspirare completamente tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.
7. Sostituire l’ago con uno nuovo per l’iniezione endovenosa.
8. Rimuovere l’aria, le bolle d’aria di grandi dimensioni e qualsiasi eccesso di soluzione per ottenere la dose richiesta.
9. La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa per 2 minuti.

I flaconcini di Daptomicina-Vista sono destinati all’uso monouso.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Ogni eventuale residuo di medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini

La daptomicina è indicata nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (ICTM), nonché nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con batteriemia da Staphylococcus aureus associata a ICTM complicate. Il dosaggio e la modalità di somministrazione si basano su fasce d’età. La sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per altre indicazioni.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, è raccomandata una terapia di supporto. La daptomicina viene eliminata lentamente dall’organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminato in oltre 4 ore) o mediante dialisi peritoneale (circa l’11% della dose somministrata viene eliminato in oltre 48 ore).

Effetti indesiderati

Informazioni generali sul profilo di sicurezza

Negli studi clinici, 2011 pazienti hanno ricevuto daptomicina. In questi studi, 1221 partecipanti hanno ricevuto una dose giornaliera di 4 mg/kg, di cui 1108 erano pazienti e 113 erano volontari sani; 460 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 6 mg/kg, di cui 304 erano pazienti e 156 erano volontari sani. Negli studi pediatrici, 372 pazienti hanno ricevuto daptomicina, di cui 61 hanno ricevuto una dose singola e 311 hanno ricevuto il medicinale in regime terapeutico per infezioni complicate da SSI e batteriemia da Staphylococcus aureus (le dosi giornaliere variavano da 4 a 12 mg/kg). Gli effetti indesiderati (cioè quelli considerati dal ricercatore probabilmente, possibilmente o certamente correlati al medicinale) si sono verificati con frequenza simile con daptomicina e con il farmaco di confronto.

Gli effetti indesiderati più comuni (frequenti (≥ 1/100 e < 1/10)) sono: infezioni da funghi, infezioni del tratto urinario, infezioni da candida, anemia, ansia, insonnia, capogiri, cefalea, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, flatulenza, meteorismo e sensazione di distensione addominale, alterazioni dei test epatici (aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (FA)), eruzioni cutanee, prurito, dolore agli arti, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) sierica, reazioni nel sito di somministrazione, piressia, astenia.

Effetti indesiderati meno comuni ma più gravi includono reazioni di ipersensibilità, polmonite eosinofila, eruzioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema e rabdomiolisi.

Nella Tabella 10 sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante il periodo di trattamento e di follow-up, con la relativa frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 e < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 e < 1/100); rari (≥ 1/10000 e < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 10

Effetti indesiderati dagli studi clinici e dall’esperienza post-commercializzazione

Classi di sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	frequenti	infezioni fungine, infezioni del tratto urinario, infezioni da funghi del genere Candida
	non frequenti	fungemia
	frequenza sconosciuta *	diarrea associata a Clostridium difficile**
Ematologico e del sistema linfatico	frequenti	anemia
	non frequenti	trombocitosi, eosinofilia, aumento dell'MCH, leucocitosi
	rarie	prolungamento del TTP
	frequenza sconosciuta *	trombocitopenia
Del sistema immunitario	frequenza sconosciuta *	ipersensibilità**, riportata in singole segnalazioni spontanee, inclusi ma non limitati a: angioedema, eruzioni farmacologiche con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), eosinofilia polmonare, eruzioni vescicolobollose con interessamento della mucosa e sensazione di gonfiore in bocca e gola; anafilassi**; reazioni da infusione, compresi sintomi quali: tachicardia, dispnea (respiro sibilante), febbre, brividi, iperemia sistemica, vertigini, perdita di coscienza e gusto metallico in bocca
Metabolismo e nutrizione	non frequenti	riduzione dell'appetito, iperglicemia, squilibrio elettrolitico
Disturbi psichici	frequenti	ansia, insonnia
Del sistema nervoso	frequenti	capogiri, cefalea
	non frequenti	parestesia, alterazioni del gusto, tremore, irritazione agli occhi
	frequenza sconosciuta *	neuropatia periferica**
Dell'orecchio e del labirinto	non frequenti	vertigine
Cardiaco	non frequenti	tachicardia sopraventricolare, extrasistoli
Vascolare	frequenti	ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa
	non frequenti	pallore
Respiratorio, toracico e mediastinico	frequenza sconosciuta *	polmonite eosinofila1**, tosse
Dell'apparato gastrointestinale	frequenti	dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, costipazione, diarrea, flatulenza, gonfiore e sensazione di distensione addominale
	non frequenti	dispepsia, glossite
Epatobiliare	frequenti	alterazioni degli esami epatici2 (aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina)
	rarie	itterizia
Della cute e del tessuto sottocutaneo	frequenti	eruzioni cutanee, prurito
	non frequenti	orticaria
	frequenza sconosciuta *	eruzione pustolosa esantematica generalizzata acuta; reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) **, eruzione vescicolobollosa con o senza interessamento della mucosa **
Dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	frequenti	dolore agli arti, aumento del livello di CPK2 nel siero
	non frequenti	miosite, aumento della mioglobina, debolezza muscolare, dolore muscolare, artralgia, aumento della LDH nel siero, crampi muscolari
	frequenza sconosciuta *	rabdomiolisi3**
Del rene e delle vie urinarie	non frequenti	insufficienza renale, compresa disfunzione renale e scompenso renale, aumento della creatinina nel siero
	frequenza sconosciuta *	nefrite tubulointerstiziale (TIN) **
Dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	non frequenti	vaginite
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	frequenti	reazioni nel sito di somministrazione, piressia, astenia
	non frequenti	affaticamento, dolore

* Secondo le segnalazioni post-marketing. Poiché le segnalazioni di queste reazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni non definite, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza; pertanto, sono state classificate come di frequenza non nota.

** Si veda il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

1 Poiché la frequenza di insorgenza della pneumonite eosinofila associata alla daptomicina non è nota, attualmente il tasso di segnalazioni spontanee è molto basso (< 1/10000).

2 In alcuni casi di miopatia con aumento della CPK e sintomi muscolari, nei pazienti si è osservato anche un aumento delle transaminasi. Tale aumento delle transaminasi era probabilmente correlato all’effetto sul muscolo scheletrico. L’aumento delle transaminasi è stato prevalentemente di grado 1–3 di tossicità ed è risultato transitorio dopo l’interruzione del trattamento.

3 Sulla base dei dati clinici disponibili, circa il 50% dei casi si è verificato in pazienti con insufficienza renale preesistente o in pazienti che assumevano farmaci concomitanti in grado di indurre rabdomiolisi.

I dati sulla sicurezza dell’amministrazione della daptomicina mediante iniezione endovenosa di due minuti provengono da due studi farmacocinetici effettuati su volontari sani adulti. Sulla base di questi risultati, entrambe le modalità di somministrazione della daptomicina, l’iniezione endovenosa di due minuti e l’infusione endovenosa di 30 minuti, hanno mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità simile. Non sono state osservate differenze significative riguardo alla tollerabilità locale né riguardo alla natura e alla frequenza degli effetti indesiderati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

24 mesi.

Dopo la ricostituzione: dal punto di vista chimico e fisico, la stabilità della soluzione ricostituita nel flacone è mantenuta per 12 ore a una temperatura di 25 °C e fino a 48 ore a 2–8 °C.

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita nei sacche per infusione è mantenuta per 12 ore a 25 °C o per 24 ore a 2–8 °C.

Per l’infusione endovenosa di 30 minuti, il tempo totale di conservazione (soluzione ricostituita nel flacone e soluzione diluita nella sacca per infusione) a 25 °C non deve superare le 12 ore (oppure 24 ore a 2–8 °C).

Per l’iniezione endovenosa di due minuti, il tempo di conservazione della soluzione ricostituita nel flacone a 25 °C non deve superare le 12 ore (oppure 48 ore a 2–8 °C).

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2–8 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Il medicinale Daptomicina-Vista è incompatibile con solventi contenenti glucosio.

Confezionamento

1 flacone per confezione.

Categoria di vendita

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Medicem, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Narcís Monturiol, 41 A, Sant Joan Despí, Barcellona, 08970, Spagna.