Бринейра

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БРИНЕЙРА (BRINEURA)

Состав:

действующее вещество: cerliponase alfa;

1 мл раствора для инфузий содержит 30 мг церлипоназы альфа;

1 флакон содержит 150 мг церлипоназы альфа;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

Флакон с 5 мл раствора для промывания содержит: натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до бледно-желтого цвета, практически свободная от частиц, может содержать эндогенные белковые частицы, которые наблюдаются в виде полупрозрачных волокон или непрозрачных частиц;

раствор для промывания: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на функцию пищеварительной системы и обмен веществ. Ферменты. Код АТХ А16А В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Церлипоназа альфа — это рекомбинантная форма человеческой трипептидилпептидазы-1 (rhTPP1), производимая в клетках яичников китайских хомяков.

Церлипоназа альфа представляет собой протеолитический неактивный профермент (зимоген), который активируется в лизосомах. Церлипоназа альфа захватывается клетками-мишенями и транспортируется в лизосомы посредством катионнезависимого рецептора маннозо-6-фосфата (CI-MPR, также известного как рецептор M6P/IGF2). Профиль гликозилирования церлипоназы альфа обеспечивает стабильное поглощение клетками и поступление в лизосомы для активации.

Активированный протеолитический фермент (rhTPP1) отщепляет трипептиды от N-конца белка-мишени с неизвестной субстратной специфичностью. Недостаточный уровень TPP1 приводит к нейрональному цероидному липофусцинозу 2-го типа (CLN2), что у пациентов вызывает нейродегенерацию, потерю неврологических функций и смерть в детском возрасте.

Иммуногенность

В сыворотке крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) очень часто обнаруживались антитела к лекарственному препарату (ADA). Признаков влияния ADA на фармакокинетику, эффективность или безопасность применения препарата выявлено не было. Однако данные ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Бринейра оценивали в трёх открытых клинических исследованиях с участием в общей сложности 38 пациентов с CLN2 в возрасте от 1 до 9 лет на исходном уровне по сравнению с не леченными пациентами с CLN2, данные о которых были взяты из исторической базы данных естественного течения заболевания (контрольная группа с естественным течением). Для оценки прогрессирования заболевания (так называемая оценка ML по шкале клинической оценки CLN2) в этих исследованиях использовали совокупность двигательных и речевых доменов болезнь-специфической шкалы клинической оценки (см. таблицу 1). Каждый домен предусматривает оценки от 3 (в целом нормально) до 0 (выраженное нарушение) с общей возможной оценкой 6; снижение оценки соответствует значимым событиям потери ранее достигнутых функций передвижения и речи.

Таблица 1. Оценка подвижности и речи — шкала клинической оценки при CLN2

В основном исследовании 190-201 всего 24 пациента в возрасте от 3 до 9 лет на исходном уровне получали лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг один раз в неделю. Из них 23 пациента получали лечение в течение 48 недель (1 пациент выбыл после первой недели из-за невозможности продолжать исследовательские процедуры). Средняя исходная оценка по шкале ML составляла 3,5 (стандартное отклонение (СО) 1,20) с диапазоном от 1 до 6; пациенты с прогрессирующим тяжёлым заболеванием в исследовании не участвовали (критерии включения — лёгкое или умеренное прогрессирование CLN2-заболевания).

В целом у 20 из 23 (87 %) пациентов, получавших препарат Бринейра в течение 48 недель, не наблюдалось необратимого снижения оценки на 2 балла по сравнению с прогнозируемым снижением на 2 балла за 48 недель в группе пациентов, не получавших лечения (p = 0,0002, биномиальный критерий при нулевой гипотезе p0 = 0,50). В целом у 15 из 23 пациентов (65 %) не наблюдалось общего снижения оценки ML независимо от исходного показателя, а у 2 из этих 15 пациентов показатель увеличился на один балл в течение периода лечения. У 5 пациентов наблюдалось снижение на 1 балл, а у 3 пациентов — на 2 балла.

Все 23 пациента завершили исследование 190-201 и продолжили участие в расширенном исследовании 190-202, получая лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг один раз в неделю общей продолжительностью до 288 недель. Результаты по эффективности исследований 190-201 и 190-202 были объединены и сопоставлены с контрольной группой естественного течения заболевания, в которую входили пациенты, соответствующие критериям включения в исследования 190-201 и 190-202.

Медиана времени до необратимого снижения на 2 балла или до достижения оценки ML 0 у пациентов, получавших препарат Бринейра (N = 23), составила 272 недели по сравнению с 49 неделями в контрольной группе естественного течения заболевания (N = 42) (отношение рисков 0,14, 95 % ДИ: 0,06–0,33; p < 0,0001). Медиана времени до достижения оценки ML 0, что указывает на полную потерю способности к передвижению и общению, не была достигнута у пациентов, получавших препарат Бринейра, по сравнению с 109 неделями в контрольной группе естественного течения заболевания (отношение рисков 0,01; 95 % ДИ: 0,00–0,08; p < 0,0001).

Исследовательский анализ выживаемости показал, что средний возраст наступления летального исхода в контрольной группе естественного течения заболевания составил 10,4 года; 95 % ДИ: 9,5–12,5 года. В ходе исследования в группе пациентов, получавших лечение препаратом Бринейра, летальных случаев зарегистрировано не было; средний (минимальный, максимальный) возраст на момент последней оценки составил 10,3 (7,8; 13,1) года (N = 23).

Средняя скорость снижения оценки заболевания (скорость ухудшения) у пациентов, получавших лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг один раз в неделю, составила 0,38 балла за 48 недель. По сравнению с рассчитанной скоростью ухудшения при естественном течении заболевания, составляющей 2,13 балла за 48 недель, результаты исследования являются статистически значимыми (p < 0,0001) (см. таблицу 2). Наблюдаемый терапевтический эффект считается клинически значимым с учётом естественного течения CLN2-заболевания без лечения.

Таблица 2. Клиническая шкала оценки двигательной и речевой функции при CLN2-заболевании от 0 до 6 баллов: скорость ухудшения в течение 48 недель (популяция пациентов, получавших исследуемое лечение (ITT))

a Скорость снижения оценки функций у пациента за 48 недель (начальная оценка CLN2 – последняя оценка CLN2) / (время, прошедшее, в интервалах 48-недельного периода).

b p-значение на основе сравнения скорости снижения оценки со значением 2 с использованием одновыборочного t-критерия.

c Положительный показатель указывает на клиническое ухудшение; отрицательный показатель указывает на клиническое улучшение.

Рассчитанное среднее изменение от исходного уровня у пациентов, получавших лечение препаратом Брайнейра, по сравнению с контрольной группой естественного течения заболевания (N=42 пациента), продемонстрировало замедление прогрессирования заболевания и устойчивый эффект лечения до последней оценки (321-я неделя) (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Среднее изменение оценки от исходного уровня по 0–6-балльной шкале оценки двигательных функций и речи (контрольная группа естественного течения заболевания по сравнению с пациентами, получавшими лечение препаратом Брайнейра в дозе 300 мг раз в неделю)

Вертикальные столбцы на рис. 1 соответствуют стандартной ошибке среднего значения.

Сплошная линия — клинические исследования 190-201 и 190-202.

Пунктирная линия — контрольная группа естественного течения заболевания 190-901.

Показатели, определённые с помощью МРТ-воляриметрии, свидетельствуют о замедлении ухудшения.

В исследовании 190-203 в общей сложности 14 пациентов с CLN2 в возрасте от 1 до 6 лет на исходном уровне (8 из 14 пациентов — в возрасте до 3 лет) получали лечение препаратом Брайнейра в течение 142,6 недель (1 пациент выбыл из исследования, чтобы получать лечение на коммерческой основе), с последующим наблюдением для оценки безопасности в течение 24 недель. Средняя (СО) оценка ML на исходном уровне составляла 4,6 (1,69) в диапазоне от 1 до 6.

Пациентов, получавших препарат Брайнейра, сравнивали с соответствующими по возрасту, оценке двигательных функций и речи при CLN2 и объединённому генотипу пациентами группы с естественным течением заболевания. Средняя (± СО) скорость снижения оценки ML составляла 0,15 (0,243) балла за 48 недель для соответствующих пациентов, получавших препарат Брайнейра (N = 12), и 1,30 (0,857) балла за 48 недель для соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения (N = 29). Средняя разница скорости снижения между группами составила 1,15 балла (стандартная ошибка 0,174), 95 % ДИ: 0,80, 1,50 балла; p < 0,0001.

Медиана времени до необратимого снижения на 2 балла или до оценки 0 у пациентов, получавших препарат Брайнейра, не была достигнута до последней оценки (169-я неделя) по сравнению с 103 неделями в группе сравнения с естественным течением заболевания (отношение рисков 0,091; 95 % ДИ: 0,021, 0,393; p < 0,0001). Медиана времени до оценки ML 0 у пациентов, получавших препарат Брайнейра, не была достигнута по сравнению с 163 неделями у соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения (отношение рисков 0,00; 95 % ДИ: 0,00, 0,00; р = 0,0032). В целом у 10 из 12 (83 %) пациентов, получавших лечение, наблюдалось снижение менее чем на 2 балла по шкале ML от исходного уровня до последней оценки. У 8 пациентов (67 %) не наблюдалось клинического прогрессирования по шкале ML, у 2 (17 %) потеря 1 балла и у 2 (17 %) потеря 2 баллов. Ни один из пациентов, получавших лечение, не достиг нулевой оценки ML по сравнению с 10 из 29 (34 %) соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения.

Среди пациентов в возрасте до 3 лет средняя (СО) скорость снижения оценки ML составляла 0,04 (0,101) балла за 48 недель для пациентов, получавших лечение (N = 8), по сравнению с 1,09 (0,562) балла за 48 недель для соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения (N = 20) (разница 1,05 балла; p < 0,0001). У 7 из леченных пациентов в возрасте до 3 лет с оценкой ML 6 баллов на исходном уровне оставалась оценка ML 6 баллов на момент последнего измерения, что свидетельствует о в целом нормальной ходьбе и речи. У трёх из этих 7 пациентов на 145-й неделе не наблюдалось других симптомов CLN2, определявшихся по шкале клинической оценки CLN2, результатам визуализации головного мозга и нежелательным явлениям, в то время как у всех соответствующих пациентов группы сравнения появились симптомы заболевания. В этой популяции пациентов, получавших препарат Брайнейра, наблюдалась отсрочка начала заболевания.

Особые обстоятельства

Этот лекарственный препарат зарегистрирован в условиях особых обстоятельств. Это означает, что в связи с редкостью заболевания невозможно получить полную информацию об этом лекарственном средстве.

Европейское агентство лекарственных средств будет ежегодно пересматривать любую новую информацию, которая может появиться, и при необходимости обновлять настоящую инструкцию по медицинскому применению.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику церлипоназы альфа оценивали у пациентов с CLN2, получавших интрацеребровентрикулярные инфузии по 300 мг в течение приблизительно 4,5 часов раз в неделю.

Все фармакокинетические показатели были одинаковыми после начальной инфузии в день 1 и после последующих инфузий на 5-й и 13-й неделях, что указывает на отсутствие явного накопления или зависимости от времени фармакокинетики церлипоназы альфа в спинномозговой жидкости (СМЖ) или плазме после введения в дозе 300 мг раз в неделю. Фармакокинетические показатели в СМЖ были определены у 17 пациентов; сводный обзор представлен в таблице 3. Фармакокинетику церлипоназы альфа в плазме крови оценивали у 13 пациентов; медиана Tmax составляла 12 часов (от начала инфузии), средняя Cmax — 1,39 мкг/мл, а средняя AUC0-t — 24,1 мкг·ч/мл. Явного влияния антител к препарату в сыворотке или СМЖ на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМЖ не наблюдалось.

Таблица 3. Фармакокинетические показатели после первой интрацеребровентрикулярной инфузии (длительностью около 4 часов) 300 мг церлипоназы альфа в СМЖ

*Tmax выражено как время от начала ~4-часовой инфузии и представлено как медиану [мин., макс.], соответствует первой временной точке отбора проб после инфузии.

Распределение

Рассчитанный объём распределения церлипоназы альфа после интрацеребровентрикулярной инфузии 300 мг (Vz = 435 мл) превышает типовой объём спинномозговой жидкости (100 мл), что свидетельствует о распределении в другие ткани помимо спинномозговой жидкости. Значительные соотношения спинномозговая жидкость/плазма по показателям Cmax и AUC0-t (приблизительно 1000 и 400 соответственно) указывают на то, что большая часть введённой церлипоназы альфа локализуется в пределах ЦНС. Нет оснований ожидать, что интрацеребровентрикулярное введение церлипоназы альфа приведёт к терапевтическим концентрациям в тканях глаза, учитывая ограниченный доступ из спинномозговой жидкости в поражённые клетки сетчатки и наличие гематоретинального барьера.

Выведение

Церлипоназа альфа представляет собой белок, который, как ожидается, метаболически деградирует путём гидролиза пептидов. Соответственно, предполагается, что нарушение функции печени не будет оказывать влияния на фармакокинетику церлипоназы альфа.

Выделение церлипоназы альфа почками считается незначительным путём клиренса.

Дети в возрасте от 0 до 3 лет

Педиатрическим пациентам с CLN2 в возрасте от 1 до < 2 лет (n = 2) и от 2 до < 3 лет (n = 6) вводили церлипоназу альфа в соответствии с рекомендованным педиатрическим режимом дозирования в течение 144 недель. Экспозиция в спинномозговой жидкости находилась в пределах диапазона, характеризующегося как безопасный и эффективный в основном исследовании. Экспозиция в плазме крови пациентов младшего возраста имела тенденцию к превышению диапазона, охарактеризованного в основном исследовании, однако большая экспозиция в плазме крови не была связана с чёткими изменениями профиля безопасности. Фармакокинетические данные у пациентов в возрасте до 1 года отсутствуют.

Доклинические данные по безопасности

Ограниченные доклинические данные по безопасности церлипоназы альфа получены в исследованиях токсичности после однократного введения у макак и в исследованиях токсичности после многократного введения у такс, использовавшихся для создания модели классического инфантильного нейронального цероидного липофусциноза 2 типа. Эту модель заболевания использовали, в первую очередь, для изучения фармакодинамических и фармакокинетических свойств церлипоназы альфа, но также и для оценки токсичности вещества. Однако результаты этих исследований на таксах не позволяют достоверно прогнозировать безопасность препарата для человека, поскольку режим инфузий церлипоназы альфа был иным и значительно различался даже в рамках одного исследования из-за трудностей с установкой внутриполостного катетера и выраженных реакций гиперчувствительности. Кроме того, эти исследования включали очень небольшое количество животных, у которых в основном изучалось однократное введение, и не предусматривали надлежащего контроля. Таким образом, доклинические исследования препарата не позволяют сделать окончательные выводы относительно клинической безопасности церлипоназы альфа. Исследования генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Бринейра показан для лечения нейронального цероидного липофусциноза 2-го типа (CLN2), также известного как дефицит трипептидилпептидазы 1 (TPP1).

Противопоказания.

Анафилактическая реакция, угрожающая жизни, на действующее вещество или любую из вспомогательных субстанций, указанных в разделе «Состав», если проба с повторным введением препарата оказалась неуспешной (см. раздел «Особенности применения»).

Наличие вентрикуло-перитонеального шунта у пациентов с CLN2.

Препарат Бринейра нельзя вводить до тех пор, пока присутствуют признаки выраженной утечки из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или связанной с устройством инфекции (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились. Церлипоназа альфа — рекомбинантный человеческий белок, и её системная экспозиция ограничена из-за интрацеребровентрикулярного пути введения; поэтому взаимодействие между церлипоназой альфа и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Особенности применения.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии вводимого продукта должны быть четко зафиксированы.

Осложнения, связанные с устройством

Чтобы снизить риск инфекции, необходимо вводить препарат Бринейра, соблюдая правила асептики. У пациентов, получавших препарат Бринейра, отмечались случаи инфекций, связанных с применением устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, включая субклинические инфекции и менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Менингит может проявляться такими симптомами: лихорадка, головная боль, ригидность мышц шеи, светобоязнь, тошнота, рвота и изменения психического состояния. Необходимо регулярно направлять образцы спинномозговой жидкости на анализ для выявления субклинических инфекций, связанных с применением устройства. В клинических исследованиях назначали антибиотики, проводили замену устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и продолжали лечение препаратом Бринейра.

Медицинские работники должны проверять кожу волосистой части головы пациента на целостность перед каждой инфузией, чтобы убедиться в исправности устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. К общим признакам подтекания и неисправности устройства относятся отек, эритема кожи волосистой части головы, экстравазация жидкости или вздутие кожи волосистой части головы вокруг места или над местом интрацеребровентрикулярного доступа. Однако эти признаки могут также возникать как симптомы инфекций, связанных с применением устройства.

Перед началом инфузии препаратом Бринейра необходимо проверить место инфузии и проходимость устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, чтобы выявить подтекание и/или неисправность (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Признаки и симптомы инфекций, связанных с применением устройства, могут быть неявными, поэтому необходимо регулярно направлять образцы спинномозговой жидкости на анализ для выявления субклинических инфекций, связанных с применением устройства. Для подтверждения целостности устройства может потребоваться консультация нейрохирурга. Лечение препаратом Бринейра следует прервать при неисправности устройства; перед следующей инфузией может потребоваться замена устройства доступа.

После длительного периода использования резервуара устройства для интрацеребровентрикулярного доступа может произойти существенное ухудшение его состояния по сравнению с предыдущими результатами контрольных тестов, что наблюдалось в ходе клинических исследований после примерно 4 лет использования резервуара. В двух клинических исследованиях устройство для интрацеребровентрикулярного доступа не имело признаков неисправности во время инфузии, однако после его удаления были видимые признаки повреждения устройства, соответствующие данным контрольного тестирования устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Устройство доступа было заменено, и пациент возобновил лечение препаратом Бринейра.

Устройство для интрацеребровентрикулярного доступа необходимо заменить до завершения 4-летнего периода регулярного введения Бринейры, однако следует всегда убедиться, что устройство для интрацеребровентрикулярного доступа используется в соответствии с рекомендациями соответствующего производителя медицинского изделия.

В случае развития осложнений, связанных с устройством для интрацеребровентрикулярного доступа, следует ознакомиться с дополнительными указаниями, приведенными в документации производителя.

При лечении пациентов, склонных к осложнениям в связи с интрацеребровентрикулярным введением лекарственных средств, в том числе пациентов с обструктивной гидроцефалией, необходимо соблюдать осторожность.

Клинический и лабораторный мониторинг

Основные жизненные показатели следует проверять в условиях медицинского учреждения до начала инфузии, периодически во время и после инфузии. После завершения инфузии следует провести клиническую оценку состояния пациента и обеспечить более длительное наблюдение при наличии клинических показаний, особенно у пациентов в возрасте до 3 лет.

Электрокардиографический (ЭКГ) мониторинг во время инфузии следует проводить пациентам с брадикардией, нарушениями проводимости или структурными пороками сердца в анамнезе, поскольку у некоторых пациентов с CLN2 могут развиваться нарушения проводимости или заболевание сердца. У пациентов с здоровым сердцем регулярное ЭКГ-обследование в 12 отведениях следует выполнять каждые 6 месяцев.

Образцы СМЖ следует направлять на исследование в плановом порядке с целью выявления субклинических инфекций, связанных с устройством (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

Имеются ограниченные данные по пациентам с прогрессирующим распространенным заболеванием на момент начала лечения. Также отсутствуют клинические данные по детям в возрасте < 1 года. Новорожденные могут иметь сниженную целостность гематоэнцефалического барьера. У детей в возрасте до 3 лет влияние потенциально повышенной экспозиции лекарственного средства на периферические органы не было связано с четким изменением профиля безопасности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Анафилактические реакции

При применении препарата Бринейра сообщалось о случаях анафилактических реакций. В качестве профилактической меры следует обеспечить средства оказания неотложной медицинской помощи во время введения препарата Бринейра. При появлении анафилактических реакций немедленно прекратите инфузию и начните необходимое медицинское лечение. Внимательно наблюдайте за пациентами во время и после инфузии препарата.

Если возникает анафилаксия, следует соблюдать осторожность при повторном введении препарата.

Содержание натрия и калия

Этот лекарственный препарат содержит 17,4 мг натрия в одном флаконе препарата Бринейра и растворе для промывания, что эквивалентно 0,87 % максимального суточного потребления 2 г натрия взрослыми, как рекомендовано ВОЗ.

Этот лекарственный препарат содержит калий. Каждый флакон содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия, то есть практически не содержит калия.

Препарат Бринейра и раствор для промывания следует использовать сразу после размораживания. Препарат следует набирать из закрытого флакона непосредственно перед применением. Если невозможно использовать немедленно, закрытые флаконы препарата Бринейра или раствора для промывания следует хранить при температуре 2–8 °C и использовать в течение 24 часов.

Химическая и физическая стабильность в процессе применения доказана в течение 12 часов при комнатной температуре (19–25 °C). С микробиологической точки зрения открытые флаконы или набранный в шприц лекарственный препарат следует использовать немедленно. Ответственность за сроки и условия хранения препарата, не использованного сразу, лежит на пользователе.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные по применению препарата Бринейра у беременных женщин отсутствуют. Исследования влияния препарата Бринейра на репродуктивную функцию у животных не проводились. Неизвестно, может ли препарат Бринейра нанести вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную функцию. Препарат Бринейра следует назначать беременным женщинам только в случае крайней необходимости.

Грудное вскармливание

Недостаточно информации о выделении церлипоназы альфа/метаболитов с грудным молоком человека. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Во время лечения препаратом Бринейра грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Исследования влияния церлипоназы альфа на фертильность у животных или человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Бринейра на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Препарат Брениера должен вводиться только специально подготовленным медицинским работником, владеющим методикой интрацеребровентрикулярного введения, в условиях лечебного учреждения.

Дозирование

Рекомендуемая доза составляет 300 мг церлипоназы альфа, вводимых один раз каждые две недели (через 14 дней) путем интрацеребровентрикулярной инфузии.

Для пациентов в возрасте до 2 лет рекомендуются более низкие дозы (см. раздел «Педиатрические пациенты»).

За 30–60 минут до начала инфузии рекомендуется проведение премедикации антигистаминными препаратами с антипиретиками или без них.

Продолжение длительного лечения требует регулярной клинической оценки соотношения пользы и потенциальных рисков для конкретного пациента.

Коррекция дозирования

Если пациент не может переносить инфузию, следует рассмотреть возможность коррекции дозирования. Дозу можно снизить на 50 % и/или уменьшить скорость инфузии.

Если инфузию пришлось прервать из-за реакции гиперчувствительности, её следует возобновить со скоростью, приблизительно равной половине исходной скорости инфузии, при которой развилась реакция гиперчувствительности.

Следует прервать инфузию и/или уменьшить её скорость, если, по мнению врача, у пациента во время инфузии может повышаться внутричерепное давление, о чём могут свидетельствовать такие симптомы, как головная боль, тошнота, рвота или ухудшение сознания. Такие профилактические меры имеют особое значение для пациентов в возрасте до 3 лет.

Педиатрические пациенты

В клинических исследованиях лечение препаратом Брениера начинали у детей в возрасте от 1 до 9 лет. Клинические данные по применению у детей в возрасте до 1 года отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»). Дозирование, предлагаемое для детей в возрасте до 2 лет, рассчитывается на основе массы головного мозга. Решение о лечении принимается на основании оценки соотношения пользы и риска врачом. Важно начать лечение пациентов как можно раньше.

Выбор дозирования для пациентов осуществляют в зависимости от возраста на момент лечения и соответствующим образом корректируют (см. таблицу 4).

Таблица 4. Доза и объём препарата Брениера

Способ применения

Интракраниовентрикулярное применение.

Меры предосторожности, которые следует соблюдать перед работой с этим лекарственным средством или его введением

Во время подготовки и введения препарата необходимо строго соблюдать правила асептики.

Препарат Бринейра и раствор для промывания можно вводить исключительно интракраниовентрикулярно. Каждый флакон препарата Бринейра и раствора для промывания предназначен исключительно для одноразового использования.

Препарат Бринейра вводят в спинномозговую жидкость (СМЖ) путем инфузии через хирургически имплантированный резервуар и катетер (устройство для интракраниовентрикулярного доступа). Перед первой инфузией необходимо имплантировать устройство для интракраниовентрикулярного доступа. Имплантированное устройство для интракраниовентрикулярного доступа должно быть подходящим для доступа к желудочкам головного мозга с целью введения лекарственных средств.

После инфузии препарата Бринейра необходимо использовать рассчитанное количество раствора для промывания, чтобы промыть компоненты инфузионной системы, включая устройство для интракраниовентрикулярного доступа, с целью полного введения препарата Бринейра и поддержания проходимости устройства для интракраниовентрикулярного доступа. Перед введением следует разморозить флаконы с препаратом Бринейра и раствором для промывания. Скорость инфузии препарата Бринейра и раствора для промывания составляет 2,5 мл/час. Полное время инфузии, то есть введения препарата Бринейра и необходимого количества раствора для промывания, составляет приблизительно 2–4,5 часа в зависимости от дозы и вводимого объема.

Интракраниовентрикулярная инфузия препарата Бринейра

Следует вводить препарат Бринейра до введения раствора для промывания.

1. Обозначить инфузионную систему как «Только для интракраниовентрикулярной инфузии».
2. Подключить шприц с препаратом Бринейра к удлинительной трубке, если она используется, или к инфузионной системе. Инфузионная система должна быть оснащена встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм (см. рисунок 2).
3. Заполнить компоненты инфузионной системы препаратом Бринейра.
4. Осмотреть волосистую часть головы на наличие признаков подтекания из устройства для интракраниовентрикулярного доступа или его неисправности, а также возможных признаков инфекции. Не вводить препарат Бринейра, если имеются признаки сильного подтекания из устройства для интракраниовентрикулярного доступа, неисправности устройства или симптомы связанной с устройством инфекции (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
5. Подготовить волосистую часть головы к интракраниовентрикулярной инфузии, соблюдая правила асептики в соответствии со стандартами оказания помощи в медицинском учреждении.
6. Ввести иглу-порт в устройство для интракраниовентрикулярного доступа.
7. Подключить отдельный пустой стерильный шприц (объёмом не более 3 мл) к игле-порту. Отобрать 0,5–1 мл СМЖ для проверки проходимости устройства для интракраниовентрикулярного доступа.

• Не возвращать СМЖ обратно в устройство для интракраниовентрикулярного доступа. Образцы СМЖ следует направить в бактериологическую лабораторию в плановом порядке для мониторинга инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

1. Подключить инфузионную систему к игле-порту (см. рисунок 2).

• Зафиксировать компоненты в соответствии со стандартами оказания помощи медицинского учреждения.

1. Поместить шприц с препаратом Бринейра в шприцевой насос и запрограммировать насос на введение препарата со скоростью инфузии 2,5 мл в час.

• Запрограммировать сигналы насоса на срабатывание при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объёма. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса.
• Не вводить препарат болюсно или вручную.

1. Начать инфузию препарата Бринейра со скоростью 2,5 мл в час.
2. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии на наличие признаков подтекания или проблем с доставкой препарата.
3. После завершения инфузии убедиться, что шприц «Бринейра» в шприцевом насосе пуст. Отключить и извлечь пустой шприц из насоса и отсоединить его от трубки. Утилизировать пустой шприц в соответствии с местными требованиями.

Рисунок 2. Настройка инфузионной системы

Интракраниовентрикулярная инфузия раствора для промывания

Вводить предоставленный раствор для промывания после завершения инфузии препарата Бринейра.

1. Подключить шприц с рассчитанным объёмом раствора для промывания к компонентам инфузионной системы.
2. Поместить шприц с раствором для промывания в шприцевой насос и запрограммировать насос на введение со скоростью инфузии 2,5 мл в час.

• Запрограммировать сигналы насоса на срабатывание при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объёма. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса.
• Не вводить раствор болюсно или вручную.

1. Начать инфузию раствора для промывания со скоростью 2,5 мл в час.
2. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии на наличие признаков подтекания или проблем с доставкой препарата.
3. После завершения инфузии убедиться, что шприц «Раствор для промывания» в шприцевом насосе пуст. Отключить и извлечь пустой шприц из насоса и отсоединить его от инфузионной системы.
4. Извлечь иглу-порт. Аккуратно прижать и наложить повязку на место инфузии в соответствии со стандартами оказания помощи медицинского учреждения.
5. Утилизировать компоненты инфузионной системы, иглы, неиспользованные растворы и другие отходы в соответствии с местными требованиями.

Подготовка препарата Бринейра и раствора для промывания к введению

Для введения препарата Бринейра следует использовать инфузионную систему, химическую и физическую совместимость которой с препаратом Бринейра и раствором для промывания подтверждено. Для введения препарата Бринейра следует использовать устройства для интракраниовентрикулярного доступа и расходные компоненты, перечисленные ниже или эквивалентные, имеющие маркировку СЕ.

К устройствам для интракраниовентрикулярного доступа, совместимость которых с препаратом Бринейра подтверждена, относятся устройства, изготовленные из силиконового корпуса с основой из нержавеющей стали или полипропилена, прикреплённого к силиконовому катетеру.

Для правильной подготовки препарата Бринейра и раствора для промывания требуются следующие компоненты, не включённые в комплект поставки (см. рисунок 2). Все компоненты инфузионной системы должны быть стерильными. Препарат Бринейра и раствор для промывания поставляются и хранятся в замороженном состоянии (см. раздел «Условия хранения»).

• Программируемый шприцевой насос с соответствующим диапазоном подачи, точностью скорости введения и сигналами при неправильном введении или окклюзии системы. Насос должен быть программируемым для введения лекарственного средства с постоянной скоростью 2,5 мл/ч.
• Два одноразовых шприца, совместимых с насосным оборудованием. Рекомендуемый объём шприца — от 10 до 20 мл.
• Две одноразовых иглы для шприца для подкожного введения (21 G, 25,4 мм).
• Один одноразовый инфузионный набор. При необходимости можно добавить удлинительную трубку. Рекомендуемая длина — от 150 до 206 см (не более 400 см) и внутренний диаметр 0,1 см.
• Необходимый проходной фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Проходной фильтр может быть встроен в инфузионный набор. Проходной фильтр следует размещать как можно ближе к игле-порту.
• Игла-порт, специально обработанная для снижения риска закупорки просвета, диаметром 22 или меньше и рекомендуемой длиной 16 мм. Ознакомьтесь с рекомендациями производителя устройства для интракраниовентрикулярного доступа по выбору иглы-порта.
• Один пустой стерильный одноразовый шприц (для отбора СМЖ с целью проверки проходимости системы).

Размораживание препарата Бринейра и раствора для промывания

Оставить флаконы препарата Бринейра и раствора для промывания размораживаться при комнатной температуре примерно на 60 минут. Не растапливать и не нагревать флаконы никаким другим способом. Не взбалтывать флаконы. В процессе размораживания может происходить конденсация. Рекомендуется для размораживания извлечь флаконы из картонной коробки.

Бринейра и раствор для промывания должны полностью растаять, после чего их следует немедленно использовать.

Не замораживать флаконы повторно и не замораживать шприцы с препаратом Бринейра или раствором для промывания.

Проверка флаконов с размороженными препаратом Бринейра и раствором для промывания

Проверить флаконы, чтобы убедиться, что препараты полностью растаяли. Препарат Бринейра должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным или бледно-жёлтым. Иногда флаконы с препаратом Бринейра могут содержать прозрачные волокна или непрозрачные частицы. Эти естественным образом образующиеся частицы являются церлипоназой альфа. Частицы задерживаются встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм без существенного влияния на чистоту или активность препарата Бринейра.

Раствор для промывания может содержать частицы, растворяющиеся после полного размораживания флакона. Раствор для промывания должен быть прозрачным и бесцветным.

Не использовать препараты, если изменился цвет растворов или если в растворах присутствуют посторонние твёрдые частицы.

Набор препарата Бринейра

Обозначить один неиспользованный стерильный шприц как «Бринейра» и присоединить иглу. Снять зелёный съёмный колпачок с обоих флаконов препарата Бринейра. Соблюдая правила асептики, набрать раствор препарата Бринейра в объёме, соответствующем необходимой дозе (см. таблицу 4), в стерильный шприц с обозначением «Бринейра». Не разводить препарат Бринейра. Не смешивать препарат Бринейра ни с какими другими лекарственными средствами. Утилизировать иглу и пустые флаконы в соответствии с местными требованиями.

Набор раствора для промывания

Определить объём раствора для промывания, необходимый для обеспечения полного попадания препарата Бринейра в желудочки головного мозга. Рассчитать объём раствора для промывания, прибавив объём заполнения всех компонентов инфузионной системы, включая устройство для интракраниовентрикулярного доступа.

Обозначить один неиспользованный стерильный шприц как «Раствор для промывания» и присоединить иглу. Снять жёлтый съёмный колпачок с флакона с раствором для промывания. Соблюдая правила асептики, набрать необходимое количество раствора для промывания из флакона в новый стерильный шприц «Раствор для промывания». Утилизировать иглу и флакон с остатком раствора в соответствии с местными требованиями.

Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные средства или их отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

В клинических исследованиях лечение препаратом Бринейра начинали у детей в возрасте от 1 до 9 лет. Клинические данные по применению у детей в возрасте до 1 года отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»). Дозировка, предлагаемая для детей в возрасте до 2 лет, рассчитывается на основе массы головного мозга. Решение о лечении следует принимать на основе соотношения польза-риск для отдельного пациента по оценке врача. Важно начать лечение пациентов как можно раньше.

Передозировка.

Информация отсутствует.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Нежелательные реакции, описанные в этом разделе, оценивались у 38 пациентов с CLN2, получавших по меньшей мере одну дозу препарата Бринейра в клинических исследованиях продолжительностью до 309 недель или в периоде после регистрации. Наиболее частыми (> 20 %) нежелательными реакциями, наблюдавшимися на фоне лечения препаратом Бринейра в клинических исследованиях, были гипертермия, судороги, низкое содержание белка в СМЖ, отклонения на ЭКГ, рвота, проблемы, связанные с иглой, инфекции, связанные с устройством, и гиперчувствительность. Ни один пациент не требовал прекращения лечения препаратом из-за нежелательных явлений.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции представлены по категориям классов систем органов и частоте в соответствии с критериями частоты Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 5. Частота побочных реакций, наблюдаемых при лечении препаратом Бринейра

a Акне, вызванное пропионибактериями или эпидермальным стафилококком.

b Атонические судороги, клонические судороги, внезапная потеря сознания, эпилепсия, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклоническая эпилепсия, парциальные приступы, малый эпилептический припадок, судорожный припадок, кластерные судороги и эпилептический статус.

c Гипертермия, объединяющая термины с преимущественным использованием «Гипертермия» и «Повышение температуры тела».

d Смещение инфузионной иглы.

e Закупорка катетера.

f Смещение устройства в клинических исследованиях не наблюдалось.

Описание отдельных нежелательных реакций

Судороги

Судороги являются частым проявлением заболевания CLN2 и ожидаемо наблюдаются у таких пациентов. В клинических исследованиях у 31 из 38 (82 %) пациентов, получавших церлупоназу альфу, развилось явление, соответствующее критериям судорог по стандартизированному запросу MedDRA. Наиболее частыми видами судорог были судорожный припадок, эпилепсия и генерализованные тонико-клонические судороги. Всего 4 % всех случаев судорог рассматривались как связанные с церлупоназой альфой; их тяжесть варьировала от легкой до тяжелой (1–4 степени по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE)). Судороги поддавались контролю с помощью стандартных противосудорожных лекарственных средств и не привели к необходимости прекращения лечения препаратом Бринейра.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности наблюдались у 19 из 38 пациентов (50 %), получавших лечение препаратом Бринейра. Тяжелые (3 степени по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE)) реакции гиперчувствительности развились у 6 пациентов; ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5 из 8 (63 %) пациентов в возрасте < 3 лет по сравнению с 14 из 30 (47 %) пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Наиболее частыми проявлениями были гипертермия с рвотой, плейоцитоз или раздражительность, которые не являются характерными для классической иммунной реакции гиперчувствительности. Эти побочные реакции наблюдались во время или в течение 24 часов после окончания инфузии препарата Бринейра и не повлияли на лечение. Симптомы исчезали со временем или после введения жаропонижающих, антигистаминных средств и/или глюкокортикостероидов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в вертикальном положении в морозильной камере (от –25 °C до –15 °C).

Транспортировать и выдавать в замороженном состоянии (от –85 °C до –15 °C).

Хранить в оригинальной упаковке, чтобы защитить от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

5 мл раствора для инфузий в прозрачном стеклянном флаконе (стекло I типа), укупоренном пробкой (бутадиенкаучук) с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевой крышкой типа flip-off seal с пластиковым колпачком зеленого цвета.

5 мл раствора для промывания в прозрачном стеклянном флаконе (стекло I типа), укупоренном пробкой (бутадиенкаучук) с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевой крышкой типа flip-off seal с пластиковым колпачком желтого цвета.

По 2 флакона с раствором для инфузий в комплекте с 1 флаконом с раствором для промывания в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Биомарин Интернэшнл Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия.