Brineyra

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Brineyra (BRINEURA)

Sk³ad:

substancja czynna: cerliponase alfa;

1 ml roztworu do infuzji zawiera 30 mg cerliponazy alfa;

1 fiolka zawiera 150 mg cerliponazy alfa;

substancje pomocnicze: fosforan sodu heptahydrat; fosforan dwuhydronat sodu monohydrat; chlorek sodu; chlorek potasu; chlorek magnezu heksahydrat; chlorek wapnia dwuhydryt; woda do wstrzykiwañ.

Fiolka z 5 ml roztworu do przemywania zawiera: fosforan sodu heptahydrat; fosforan dwuhydronat sodu monohydrat; chlorek sodu; chlorek potasu; chlorek magnezu heksahydrat; chlorek wapnia dwuhydryt; woda do wstrzykiwañ.

Postaæ farmaceutyczna. Roztwór do infuzji.

G³ówne właœciwoœci fizykochemiczne: ciecz od przeœwiat³ej do lekko opalizuj¹cej, od bezbarwnej do jasno¿ó³tej, praktycznie wolna od cz¹stek, mo¿e zawieraæ endogenne cz¹stki bia³kowe, obserwowane jako półprzeœwiat³e nitki lub cz¹stki nieprzeœwiat³e;

roztwór do przemywania: przeœwiat³a bezbarwna ciecz, praktycznie wolna od cz¹stek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wp³ywaj¹ce na funkcjê uk³adu trawiennego i przemianê materii. Enzymy. Kod ATC A16AB17.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Cerliponaza alfa to rekombinowa forma ludzkiej tripeptydylpeptydazy-1 (rhTPP1), wytwarzana w komórkach jajników chomika chińskiego.

Cerliponaza alfa jest proteolitycznym nieaktywnym proenzymem (zymogenem), który aktywuje się w lizosomach. Cerliponaza alfa jest wychwytywana przez komórki docelowe i transportowana do lizosomów za pośrednictwem niezależnego od kationów receptora mannozy-6-fosforanowej (CI-MPR, znany również jako receptor M6P/IGF2). Profil glikozylacji cerliponazy alfa zapewnia stabilne wchłanianie przez komórki oraz dostarczenie do lizosomów w celu aktywacji.

Aktywna forma enzymu proteolitycznego (rhTPP1) odłącza tripeptydy od końca N białka docelowego z nieznaną specyficznością substratową. Niedostateczne poziomy TPP1 powodują lipofuscynozę neuronalno-zeroidową typu 2 (CLN2), prowadząc u chorych do neurodegeneracji, utraty funkcji neurologicznych oraz śmierci w dzieciństwie.

Imunogenność

Przeciwciała wobec leku (ADA) wykrywano bardzo często w surowicy krwi oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). Nie obserwowano objawów wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania leku. Dane są jednak ograniczone.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Brineyra oceniano w trzech otwartych badaniach klinicznych z udziałem łącznie 38 pacjentów z CLN2 w wieku od 1 do 9 lat w momencie rozpoczęcia leczenia, w porównaniu z nieleczonymi pacjentami z CLN2, których dane pochodziły z historycznej bazy danych dotyczącej naturalnego przebiegu choroby (grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem). Aby ocenić postęp choroby (tzw. ocena ML według skali oceny klinicznej CLN2), w badaniach tych wykorzystano zestaw domen ruchowych i mowy specyficznej dla choroby skali oceny klinicznej (patrz tabela 1). Każda domena obejmuje oceny od 3 (ogólnie normalnie) do 0 (ciężkie zaburzenia), z maksymalną możliwą oceną łącznie 6; spadek oceny odpowiada istotnym objawom utraty wcześniej osiągniętych funkcji poruszania się i mówienia.

Tabela 1. Ocena ruchomości i mowy – skala oceny klinicznej przy CLN2

W głównym badaniu 190-201 łącznie 24 pacjentów w wieku od 3 do 9 lat otrzymywało na wstępie leczenie lekiem Brineyra w dawce 300 mg raz w tygodniu. Spośród nich 23 pacjentów otrzymywało leczenie przez 48 tygodni (jeden pacjent wycofał się po pierwszym tygodniu z powodu niemożności kontynuowania procedur badawczych). Średnia początkowa ocena ML wynosiła 3,5 (odchylenie standardowe (SD) 1,20) z zakresu od 1 do 6; pacjenci z zaawansowaną postacią choroby nie byli włączani do badania (kryteria włączenia – łagodny lub umiarkowany postęp choroby CLN2).

Łącznie u 20 z 23 (87 %) pacjentów, którzy otrzymywali lek Brineyra przez 48 tygodni, nie zaobserwowano nieodwracalnego spadku oceny o 2 punkty w porównaniu z przewidywanym spadkiem o 2 punkty po 48 tygodniach w grupie pacjentów nieleczonego (p = 0,0002, test dwumianowy przy założeniu p0 = 0,50). Łącznie u 15 z 23 pacjentów (65 %) nie zaobserwowano ogólnego spadku oceny ML niezależnie od wartości wyjściowej, a u 2 z tych 15 pacjentów ocena wzrosła o jeden punkt w okresie leczenia. U 5 pacjentów zaobserwowano spadek o 1 punkt, a u 3 pacjentów – o 2 punkty.

Wszyscy 23 pacjenci ukończyli badanie 190-201 i kontynuowali udział w rozszerzonym badaniu 190-202, otrzymując leczenie lekiem Brineyra w dawce 300 mg raz w tygodniu, łącznie przez 288 tygodni. Wyniki dotyczące skuteczności z badań 190-201 i 190-202 zostały połączone i porównane z grupą kontrolną naturalnego przebiegu choroby, obejmującą pacjentów spełniających kryteria włączenia do badań 190-201 i 190-202.

Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub do osiągnięcia oceny ML 0 u pacjentów otrzymujących lek Brineyra (N = 23) wyniosła 272 tygodnie w porównaniu z 49 tygodniami w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 42) (stosunek ryzyka 0,14, 95 % CI: 0,06–0,33; p < 0,0001). Mediana czasu do osiągnięcia oceny ML 0, wskazującej na całkowitą utratę zdolności poruszania się i komunikowania, nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących lek Brineyra, w porównaniu z 109 tygodniami w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (stosunek ryzyka 0,01; 95 % CI: 0,00–0,08; p < 0,0001).

Badawcza analiza przeżycia wykazała, że średnia wieku wystąpienia zgonu w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby wyniosła 10,4 roku; 95 % CI: 9,5–12,5 roku. W trakcie badania nie odnotowano żadnych zgonów w grupie pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Brineyra, średnia (minimalna, maksymalna) wieku w momencie ostatniej oceny wyniosła 10,3 (7,8, 13,1) roku (N = 23).

Średnia szybkość spadku oceny choroby (szybkość postępu) u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Brineyra w dawce 300 mg raz w tygodniu wyniosła 0,38 punktu na 48 tygodni. W porównaniu z obliczoną szybkością postępu w naturalnym przebiegu choroby, wynoszącą 2,13 punktu na 48 tygodni, wyniki badania są statystycznie istotne (p < 0,0001) (patrz tabela 2). Obserwowany efekt leczenia uznaje się za klinicznie istotny w kontekście naturalnego przebiegu nieleczonych chorób CLN2.

Tabela 2. Kliniczna skala oceny funkcji ruchowej i mowy w chorobie CLN2 od 0 do 6 punktów: szybkość postępu w ciągu 48 tygodni (populacja pacjentów leczonych według zamiaru leczenia (ITT))

a Szybkość spadku wyniku u pacjentów w ciągu 48 tygodni (początkowy wynik CLN2 – ostatni wynik CLN2) / (czas, który upłynął, w odstępach 48-tygodniowych).

b Wartość p na podstawie porównania szybkości spadku wyniku z wartością 2 za pomocą jednowymiarowego testu t-Studenta.

c Wynik dodatni wskazuje na pogorszenie kliniczne; wynik ujemny wskazuje na poprawę kliniczną.

Obliczona średnia zmiana od wartości wyjściowej u pacjentów leczonych lekiem Brineyra w porównaniu z grupą kontrolną naturalnego przebiegu choroby (N=42 pacjentów) wykazała spowolnienie postępu choroby oraz trwały efekt leczenia do ostatniej oceny (321. tydzień) (patrz rysunek 1).

Rysunek 1. Średnia zmiana wyniku od wartości wyjściowej w 6-punktowej skali oceny funkcji ruchowych i mowy (grupa kontrolna naturalnego przebiegu choroby w porównaniu z pacjentami leczonymi lekiem Brineyra w dawce 300 mg raz w tygodniu)

Pionowe słupki na rys. 1 odpowiadają standardowemu błędowi średniej.

Linia ciągła – badania kliniczne 190-201 oraz 190-202.

Linia przerywana – grupa kontrolna naturalnego przebiegu choroby 190-901.

Wskaźniki określone za pomocą MRI-wolumentrii wskazują na spowolnienie pogarszania się stanu.

W badaniu 190-203 łącznie 14 pacjentów z CLN2 w wieku od 1 do 6 lat na poziomie wyjściowym (8 z 14 pacjentów w wieku do 3 lat) otrzymywało leczenie lekiem Brineyra przez 142,6 tygodnia (1 pacjent wycofał się z badania, aby otrzymywać leczenie w warunkach komercyjnych), z dalszą obserwacją oceny bezpieczeństwa przez 24 tygodnie. Średnia (SD) ocena ML na poziomie wyjściowym wynosiła 4,6 (1,69) w zakresie od 1 do 6.

Pacjentów leczonych lekiem Brineyra porównywano z pacjentami grupy naturalnego przebiegu choroby dopasowanymi pod względem wieku, oceny funkcji ruchowych i mowy przy CLN2 oraz połączonym genotypie. Średnia (± SD) szybkość spadku oceny ML wynosiła 0,15 (0,243) punktu na 48 tygodni dla dopasowanych pacjentów leczonych lekiem Brineyra (N = 12) oraz 1,30 (0,857) punktu na 48 tygodni dla dopasowanych pacjentów z naturalnym przebiegiem choroby w grupie porównawczej (N = 29). Średnia różnica szybkości spadku między grupami wyniosła 1,15 punktu (standardowy błąd 0,174), 95 % CI: 0,80, 1,50 punktu; p < 0,0001.

Mediana czasu do trwałego spadku o 2 punkty lub do oceny 0 u pacjentów leczonych lekiem Brineyra nie została osiągnięta do ostatniej oceny (169. tydzień) w porównaniu z 103 tygodniami w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (stosunek ryzyka 0,091; 95 % CI: 0,021, 0,393; p < 0,0001). Mediana czasu do osiągnięcia oceny ML 0 u pacjentów leczonych lekiem Brineyra nie została osiągnięta w porównaniu z 163 tygodniami u dopasowanych pacjentów z naturalnym przebiegiem choroby w grupie porównawczej (stosunek ryzyka 0,00; 95 % CI: 0,00, 0,00; p = 0,0032). Łącznie u 10 z 12 (83 %) pacjentów leczonych zaobserwowano spadek o mniej niż 2 punkty oceny ML od wartości wyjściowej do ostatniej oceny. U 8 pacjentów (67 %) nie zaobserwowano postępu klinicznego w skali ML, 2 (17 %) utraciły 1 punkt, a 2 (17 %) utraciły 2 punkty. Żaden z pacjentów leczonych nie osiągnął oceny ML 0 w porównaniu z 10 z 29 (34 %) dopasowanych pacjentów z naturalnym przebiegiem choroby w grupie porównawczej.

Wśród pacjentów w wieku do 3 lat średnia (SD) szybkość spadku oceny ML wynosiła 0,04 (0,101) punktu na 48 tygodni u pacjentów leczonych (N = 8) w porównaniu z 1,09 (0,562) punktu na 48 tygodni u dopasowanych pacjentów z naturalnym przebiegiem choroby w grupie porównawczej (N = 20) (różnica 1,05 punktu; p < 0,0001). U 7 z leczonych pacjentów w wieku do 3 lat z oceną ML 6 punktów na poziomie wyjściowym zachowana była ocena ML 6 punktów w momencie ostatniego pomiaru, co wskazuje na ogólnie prawidłową chodzę i mowę. U trzech z tych 7 pacjentów w 145. tygodniu nie zaobserwowano innych objawów CLN2, co określono za pomocą skali klinicznej oceny CLN2, wyników wizualizacji mózgu oraz niepożądanych zjawisk, podczas gdy u wszystkich dopasowanych pacjentów w grupie porównawczej pojawiły się objawy choroby. W tej populacji pacjentów leczonych lekiem Brineyra zaobserwowano opóźnienie początku choroby.

Warunki nadzwyczajne

Ten lek został zarejestrowany w warunkach nadzwyczajnych. Oznacza to, że ze względu na rzadkość choroby nie można uzyskać pełnej informacji na temat tego leku.

Europejska Agencja Leków corocznie będzie rozpatrywać wszelkie nowe informacje, które mogą się pojawić, i w razie potrzeby aktualizować niniejszy ulotkę dla pacjenta.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę cerliponazy alfa oceniano u pacjentów z CLN2, którzy otrzymywali cotygodniowe infuzje wewnątrzmózgowo-komorowe w dawce 300 mg przez około 4,5 godziny.

Wszystkie parametry farmakokinetyczne były podobne po pierwszej infuzji w dniu 1 oraz po kolejnych infuzjach w tygodniu 5 i tygodniu 13, co wskazuje na brak wyraźnego nagromadzenia lub zależności czasowej farmakokinetyki cerliponazy alfa w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) lub w osoczu po podaniu dawki 300 mg raz w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne w PMR określono u 17 pacjentów; podsumowanie przedstawiono w tabeli 3. Farmakokinetykę cerliponazy alfa w osoczu krwi oceniono u 13 pacjentów; mediana Tmax wynosiła 12 godzin (od początku infuzji), średnia Cmax – 1,39 μg/ml, a średnia AUC0-t – 24,1 μg·godz/ml. Nie zaobserwowano wyraźnego wpływu przeciwciał do leku w surowicy lub PMR na farmakokinetykę leku w osoczu krwi lub PMR.

Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne po pierwszej infuzji wewnątrzmózgowo-komorowej (trwającej około 4 godziny) 300 mg cerliponazy alfa w PMR

*Tmax wyrażone jako czas od początku ~4-godzinnej infuzji i przedstawione jako mediana [min., maks.], odpowiada pierwszemu punktowi czasowemu pobrania próbek po infuzji.

Rozkład

Obliczony objętość rozkładu cerliponazy alfa po wewnątrzkomorowej infuzji 300 mg (Vz = 435 ml) przekracza typową objętość PMR (100 ml), co wskazuje na rozkład w inne tkanki poza PMR. Znaczne stosunki PMR/plazma dla parametrów Cmax i AUC0-t (odpowiednio około 1000 i 400) wskazują, że większość podanej cerliponazy alfa lokalizuje się w obrębie OUN. Nie ma podstaw do oczyszczania, że wewnątrzkomorowe podanie cerliponazy alfa spowoduje stężenia terapeutyczne w tkankach oka ze względu na ograniczony dostęp z PMR do dotkniętych komórek siatkówki oraz obecność barierę plodo-siatkówkową.

Wydalanie

Cerliponaza alfa jest białkiem, które, jak się oczekuje, ulega metabolicznej degradacji drogą hydrolizy peptydów. W związku z tym przewiduje się, że zaburzenia funkcji wątroby nie będą wpływać na farmakokinetykę cerliponazy alfa.

Wydalanie cerliponazy alfa z moczem uważa się za nieistotną drogę klirensu.

Dzieci w wieku od 0 do 3 lat

Pacjentom pediatrycznym z CLN2 w wieku od 1 do < 2 lat (n = 2) oraz od 2 do < 3 lat (n = 6) podawano cerliponazę alfa zgodnie z zalecanym trytem dawkowania pediatrycznego przez 144 tygodnie. Ekspozycja w PMR znajdowała się w zakresie uznawanym za bezpieczny i skuteczny w badaniu podstawowym. Ekspozycja w osoczu u pacjentów młodszych miała tendencję do przekraczania zakresu opisanego w badaniu podstawowym, jednak większa ekspozycja w osoczu nie była związana z wyraźnymi zmianami w profilu bezpieczeństwa. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów poniżej 1 roku życia.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ograniczone dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa cerliponazy alfa uzyskano w badaniach toksyczności po pojedynczym podaniu u małp oraz w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u psów rasy taksa, które wykorzystano do stworzenia modelu klasycznego niemowlęcego lipofuscynoza neuronalnego typu 2. Ten model choroby wykorzystywano przede wszystkim do badania właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych cerliponazy alfa, ale także do oceny toksyczności substancji. Wyniki tych badań na taksach nie pozwalają jednak wiarygodnie przewidywać bezpieczeństwa leku dla człowieka, ponieważ tryb infuzji cerliponazy alfa był inny i istotnie różnił się nawet w obrębie jednego badania z powodu trudności z założeniem cewnika komorowego oraz wyraźnych reakcji nadwrażliwości. Ponadto badania te obejmowały bardzo małą liczbę zwierząt, u których badano głównie pojedyncze podanie, oraz nie zapewniały odpowiedniego kontroli. W związku z tym badania przedkliniczne leku nie pozwalają na sformułowanie ostatecznych wniosków dotyczących bezpieczeństwa klinicznego cerliponazy alfa. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, kancerogenności ani toksyczności rozrodczej.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek Brineyra jest wskazany w leczeniu neuronalnego lipofuscynoza ceroidnego typu 2 (CLN2), znanego również jako niedobór tripeptydylopeptydazy 1 (TPP1).

Przeciwwskazania.

Reakcja anafilaktyczna zagrażająca życiu na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”, jeśli próba ponownego podania leku nie powiedzie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wentylowentylacyjne shunty u pacjentów z CLN2.

Nie wolno podawać leku Brineyra, gdy występują objawy silnego przeciekania z urządzenia do dostępu doewentrykularnego, nieprawidłowego działania urządzenia lub zakażenia z nim związanego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji nie były prowadzone. Cerliponaza alfa to rekombinowany białek ludzki, a ekspozycja systemowa na nią jest ograniczona ze względu na drogę podania doewentrykularnego, dlatego interakcje między cerliponazą alfa a lekami metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Szczególne środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych, nazwę i numer serii podawanego produktu należy dokładnie dokumentować.

Powikłania związane z urządzeniem

Aby zmniejszyć ryzyko zakażenia, lek Brineyra należy podawać z zachowaniem zasad aseptyki. U pacjentów leczonych lekiem Brineyra obserwowano przypadki infekcji związanych z użyciem urządzenia do dostępu do wewnątrzkomorowego układu mózgowego, w tym infekcje subkliniczne i zapalenie opon mózgowych (zob. sekcję „Działania niepożądane”). Zapalenie opon mózgowych może objawiać się takimi objawami jak: gorączka, ból głowy, sztywność karku, nadwrażliwość na światło, nudności, wymioty oraz zmiany stanu psychicznego. Należy regularnie wysyłać próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) w celu wykrycia subklinicznych infekcji związanych z użyciem urządzenia. W badaniach klinicznych stosowano antybiotyki, wymieniano urządzenie do dostępu do układu wewnątrzkomorowego i kontynuowano leczenie lekiem Brineyra.

Personel medyczny powinien sprawdzać skórę owłosioną głowy pacjenta pod kątem integralności skóry przed każdą infuzją, aby upewnić się o prawidłowym funkcjonowaniu urządzenia do dostępu do układu wewnątrzkomorowego. Do typowych objawów przeciekania urządzenia i jego niesprawności należą obrzęk, rumień skóry owłosionej części głowy, ekstrawazacja płynu lub opuchlizna skóry głowy w okolicy lub nad miejscem dostępu do układu wewnątrzkomorowego. Jednak te objawy mogą również występować jako objawy infekcji związanych z użyciem urządzenia.

Przed rozpoczęciem infuzji lekiem Brineyra należy sprawdzić miejsce infuzji oraz przepustowość urządzenia do dostępu do układu wewnątrzkomorowego w celu wykrycia przecieku i/lub niesprawności (zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”). Objawy i znaki infekcji związanych z użyciem urządzenia mogą być niejawne, dlatego należy regularnie wysyłać próbki PMR w celu wykrycia subklinicznych infekcji związanych z użyciem urządzenia. W celu potwierdzenia integralności urządzenia może być konieczna konsultacja z neurochirurgiem. Leczenie lekiem Brineyra należy przerwać w przypadku niesprawności urządzenia; przed kolejną infuzją może być konieczna wymiana urządzenia dostępowego.

Po długim okresie użytkowania zbiornik urządzenia do dostępu do układu wewnątrzkomorowego może ulec znacznemu pogorszeniu stanu, co obserwowano w badaniach klinicznych po około 4 latach użytkowania zbiornika. W dwóch badaniach klinicznych urządzenie do dostępu do układu wewnątrzkomorowego nie wykazywało objawów niesprawności podczas infuzji, jednak po jego usunięciu widoczne były oznaki uszkodzenia urządzenia, zgodne z danymi z testów kontrolnych urządzenia do dostępu do układu wewnątrzkomorowego. Urządzenie dostępowe zostało wymienione, a pacjent wznowił leczenie lekiem Brineyra.

Urządzenie do dostępu do układu wewnątrzkomorowego należy wymienić przed upływem 4-letniego okresu regularnego podawania Brineyry, należy jednak zawsze upewnić się, że urządzenie do dostępu do układu wewnątrzkomorowego jest stosowane zgodnie z zaleceniami producenta urządzenia medycznego.

W przypadku wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem do dostępu do układu wewnątrzkomorowego należy zapoznać się z dodatkowymi wskazówkami zawartymi w dokumentacji producenta.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów narażonych na powikłania związane z wewnątrzkomorowym podawaniem leków, w tym pacjentów z wodogłowiem obturacyjnym.

Monitorowanie kliniczne i laboratoryjne

Podstawowe parametry życiowe należy sprawdzać w warunkach placówki medycznej przed rozpoczęciem infuzji, okresowo podczas infuzji oraz po jej zakończeniu. Po zakończeniu infuzji należy przeprowadzić ocenę kliniczną stanu pacjenta i zapewnić dłuższe obserwowanie w przypadku wskazań klinicznych, szczególnie u pacjentów w wieku do 3 lat.

Monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG) podczas infuzji należy przeprowadzać u pacjentów z bradykardią, zaburzeniami przewodnictwa lub wadami strukturalnymi serca w wywiadzie, ponieważ u niektórych pacjentów z CLN2 mogą rozwijać się zaburzenia przewodnictwa lub choroby serca. U pacjentów z prawidłowym sercem regularne badanie EKG w 12 odprowadzeniach należy wykonywać co 6 miesięcy.

Próbki PMR należy wysyłać do badań w sposób zaplanowany w celu wykrycia subklinicznych infekcji związanych z urządzeniem (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci pediatryczni

Dane są ograniczone w odniesieniu do pacjentów z zaawansowaną postacią choroby w momencie rozpoczęcia leczenia. Brakuje również danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 1 roku życia. U noworodków bariera krew-mózg może być obniżona. U dzieci poniżej 3 roku życia wpływ potencjalnie zwiększonej ekspozycji na lek w obwodowych częściach organizmu nie był związany z wyraźną zmianą profilu bezpieczeństwa (zob. sekcje „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”).

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania leku Brineyra zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych. Jako środek zapobiegawczy należy zapewnić dostęp do środków ratunkowych podczas podawania leku Brineyra. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie medyczne. Pacjentów należy dokładnie monitorować podczas i po zakończeniu infuzji.

W przypadku wystąpienia anafilaksji należy zachować ostrożność przy ponownym podawaniu leku.

Zawartość sodu i potasu

Ten lek zawiera 17,4 mg sodu w jednym fiolce leku Brineyra i roztworze do przemywania, co odpowiada 0,87% maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu u dorosłych, zalecanego przez WHO.

Ten lek zawiera potas. Każda fiolka zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu, co oznacza praktycznie brak potasu.

Lek Brineyra i roztwór do przemywania należy stosować natychmiast po rozmrożeniu. Lek należy pobierać bezpośrednio przed użyciem z zamkniętej fiolki. Jeśli nie można go użyć natychmiast, zamknięte fiolki leku Brineyra lub roztworu do przemywania należy przechowywać w temperaturze 2–8 °C i użyć w ciągu 24 godzin.

Udowodniono stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 12 godzin w temperaturze pokojowej (19–25 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia otwarte fiolki lub lek pobrany do strzykawki należy użyć natychmiast. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku nieużywanego natychmiast ponosi użytkownik.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Brineyra u ciężarnych kobiet. Nie przeprowadzono badań wpływu leku Brineyra na funkcję rozrodczą u zwierząt. Nie wiadomo, czy lek Brineyra może szkodzić płodowi, jeśli zostanie podany ciężarnej kobiecie, lub czy może wpływać na funkcję rozrodczą. Lek Brineyra należy przepisywać ciężarnym kobietom tylko w przypadku nagłej potrzeby.

Karmienie piersią

Brak wystarczających informacji na temat wydzielania cerliponazy alfa/metabolitów do mleka kobiet. Ryzyko dla noworodków/dzieci niemowląt nie może być wykluczone. Podczas leczenia lekiem Brineyra należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań wpływu cerliponazy alfa na płodność u zwierząt ani u ludzi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Brineyra na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Lek Brineyra powinien być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny posiadający doświadczenie w technice podawania leku do komór mózgu, w warunkach szpitalnych.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 300 mg cerliponazy alfa, podawanej raz na dwa tygodnie (co tydzień) w formie infuzji do komór mózgu.

Dla pacjentów w wieku do 2 lat zalecane są niższe dawki (patrz sekcja „Pacjenci pediatryczni”).

W ciągu 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji zaleca się podanie premedykacji za pomocą leków przeciwhistaminowych z lub bez leków przeciwgorączkowych.

Kontynuowanie długotrwałego leczenia wymaga regularnej oceny stosunku korzyści do potencjalnych ryzyk dla danego pacjenta.

• Korekta dawki *

W przypadku nieprzenoszenia infuzji należy rozważyć możliwość korekty dawki. Dawkę można zmniejszyć o 50% i/lub spowolnić tempo infuzji.

Jeśli infuzję trzeba było przerwać z powodu reakcji nadwrażliwości, należy ją wznowić z szybkością infuzji wynoszącą około połowę szybkości, przy której wystąpiła reakcja nadwrażliwości.

Należy przerwać infuzję i/lub zmniejszyć jej szybkość, jeśli lekarz podejrzewa, że u pacjenta podczas infuzji może wzrastać ciśnienie śródczaszkowe, o czym świadczą takie objawy jak ból głowy, nudności, wymioty lub pogorszenie świadomości. Takie środki ostrożności są szczególnie ważne dla pacjentów w wieku do 3 lat.

• Pacjenci pediatryczni *

W badaniach klinicznych leczenie lekiem Brineyra rozpoczynano u dzieci w wieku od 1 do 9 lat. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 1 roku życia (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dawkowanie proponowane dla dzieci do 2 lat ustalane jest na podstawie masy mózgu. Decyzję o leczeniu podejmuje się na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka przez lekarza. Ważne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia.

Dawkowanie dla pacjentów dobiera się w zależności od wieku w chwili rozpoczęcia leczenia i odpowiednio koryguje (patrz tabela 4).

Tabela 4. Dawkowanie i objętość leku Brineyra

Sposób stosowania

Podanie do komory mózgowej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem leku

W trakcie przygotowywania i podawania leku należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki.

Lek Brineyra oraz roztwór do przemywania należy podawać wyłącznie drogą wewnątrzkomorową. Każda ampułka leku Brineyra i roztworu do przemywania przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Lek Brineyra podaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) za pomocą infuzji przez chirurgicznie wszczepiony zbiornik i kaniulę (urządzenie do dostępu wewnątrzkomorowego). Przed pierwszą infuzją należy wszczepić urządzenie do dostępu wewnątrzkomorowego. Wszczepione urządzenie do dostępu wewnątrzkomorowego musi umożliwiać dostęp do komór mózgu w celu podawania leków.

Po zakończeniu infuzji leku Brineyra należy użyć obliczonej ilości roztworu do przemywania w celu wypłukania elementów układu infuzyjnego, w tym urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego, aby zapewnić całkowite podanie leku Brineyra oraz utrzymanie przepustowości urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego. Przed podaniem należy odmrozić ampułki z lekiem Brineyra i roztworem do przemywania. Szybkość infuzji leku Brineyra oraz roztworu do przemywania wynosi 2,5 ml/godz. Całkowity czas infuzji, tj. podanie leku Brineyra oraz wymaganej ilości roztworu do przemywania, trwa około 2–4,5 godziny, w zależności od dawki i objętości podanej substancji.

Infuzja wewnątrzkomorowa leku Brineyra

Lek Brineyra należy podawać przed podaniem roztworu do przemywania.

1. Oznaczyć układ infuzyjny jako „Tylko do infuzji wewnątrzkomorowej”.
2. Podłączyć strzykawkę z lekiem Brineyra do rury przedłużającej, jeśli jest stosowana, lub bezpośrednio do układu infuzyjnego. Układ infuzyjny musi być wyposażony w wbudowany filtr o średnicy por 0,2 μm (patrz rysunek 2).
3. Wypełnić elementy układu infuzyjnego lekiem Brineyra.
4. Przebadać owłosioną część głowy pod kątem oznak wycieku z urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego lub jego uszkodzenia oraz możliwych objawów infekcji. Nie podawać leku Brineyra, jeśli występują objawy silnego wycieku z urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego, uszkodzenia urządzenia lub objawy infekcji związanej z urządzeniem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
5. Przygotować owłosioną część głowy do infuzji wewnątrzkomorowej zgodnie z zasadami aseptyki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki medycznej.
6. Wprowadzić igłę-port do urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego.
7. Do igły-portu podłączyć oddzielną, pustą, sterylną strzykawkę (o pojemności nie większej niż 3 ml). Odsysnąć 0,5–1 ml PMR w celu sprawdzenia przepustowości urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego.

• Nie wprowadzać PMR z powrotem do urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego. Próbki PMR należy wysłać do bakteriologicznego laboratorium w trybie planowym w celu monitorowania infekcji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

1. Podłączyć układ infuzyjny do igły-portu (patrz rysunek 2).

• Zabezpieczyć elementy zgodnie z lokalnymi standardami opieki medycznej.

1. Umieścić strzykawkę z lekiem Brineyra w pompie strzykawkowej i zaprogramować pompę do podania leku z szybkością infuzji 2,5 ml na godzinę.

• Zaprogramować alarmy pompy tak, aby uruchamiały się przy najmniejszych odchyleniach od zakresu ciśnienia, szybkości i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi dostarczonej przez producenta pompy.
• Nie podawać leku w sposób bolusowy ani ręcznie.

1. Rozpocząć infuzję leku Brineyra z szybkością 2,5 ml na godzinę.
2. Podczas infuzji okresowo kontrolować układ infuzyjny pod kątem oznak wycieku lub problemów z dostarczaniem leku.
3. Po zakończeniu infuzji upewnić się, że strzykawka „Brineyra” w pompie strzykawkowej jest pusta. Odłączyć i wyjąć pustą strzykawkę z pompy oraz odłączyć ją od rury. Usunąć pustą strzykawkę zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Rysunek 2. Konfiguracja układu infuzyjnego

Infuzja roztworu do przemywania wewnątrzkomorowego

Roztwór do przemywania należy podawać po zakończeniu infuzji leku Brineyra.

1. Podłączyć strzykawkę z obliczoną objętością roztworu do przemywania do elementów układu infuzyjnego.
2. Umieścić strzykawkę z roztworem do przemywania w pompie strzykawkowej i zaprogramować pompę do podania z szybkością infuzji 2,5 ml na godzinę.

• Zaprogramować alarmy pompy tak, aby uruchamiały się przy najmniejszych odchyleniach od zakresu ciśnienia, szybkości i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi dostarczonej przez producenta pompy.
• Nie podawać roztworu w sposób bolusowy ani ręcznie.

1. Rozpocząć infuzję roztworu do przemywania z szybkością 2,5 ml na godzinę.
2. Podczas infuzji okresowo kontrolować układ infuzyjny pod kątem oznak wycieku lub problemów z dostarczaniem leku.
3. Po zakończeniu infuzji upewnić się, że strzykawka „Roztwór do przemywania” w pompie strzykawkowej jest pusta. Odłączyć i wyjąć pustą strzykawkę z pompy oraz odłączyć ją od układu infuzyjnego.
4. Wyciągnąć igłę-port. Ostrożnie ucisnąć i założyć opatrunek na miejsce infuzji zgodnie z lokalnymi standardami opieki medycznej.
5. Usunąć elementy układu infuzyjnego, igły, niewykorzystane roztwory i inne odpady zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Przygotowanie leku Brineyra i roztworu do przemywania do podania

Do podania leku Brineyra należy użyć układu infuzyjnego, którego zgodność chemiczna i fizyczna z lekiem Brineyra i roztworem do przemywania została potwierdzona. Do podania leku Brineyra należy używać urządzeń do dostępu wewnątrzkomorowego oraz elementów jednorazowych wymienionych poniżej lub ich odpowiedników oznaczonych znakiem CE.

Do urządzeń do dostępu wewnątrzkomorowego, których zgodność z lekiem Brineyra została potwierdzona, należą urządzenia wykonane z silikonowego korpusu z podstawą ze stali nierdzewnej lub polipropylenu, połączonego z silikonową kaniulą.

Do prawidłowego przygotowania leku Brineyra i roztworu do przemywania potrzebne są następujące elementy, nieobjęte zestawem dostawy (patrz rysunek 2). Wszystkie elementy układu infuzyjnego muszą być sterylne. Lek Brineyra i roztwór do przemywania są dostarczane i przechowywane w stanie zamrożonym (patrz sekcja „Warunki przechowywania”).

• Programowalna pompa strzykawkowa z odpowiednim zakresem podawania, dokładnością szybkości podania oraz alarmami w przypadku nieprawidłowego podania lub obturacji układu. Pompa musi być zaprogramowana do podania leku z stałą szybkością 2,5 ml/godz.
• Dwie jednorazowe strzykawki zgodne z aparaturą pompową. Zalecana pojemność strzykawki to od 10 do 20 ml.
• Dwie jednorazowe igły do strzykawek do wstrzykiwania podskórnych (21 G, 25,4 mm).
• Jeden jednorazowy zestaw infuzyjny. W razie potrzeby można dodać rurę przedłużającą. Zalecana długość to od 150 do 206 cm (nie więcej niż 400 cm) i wewnętrzna średnica 0,1 cm.
• Wymagany filtr przelotowy o średnicy por 0,2 μm. Filtr przelotowy może być wbudowany w zestaw infuzyjny. Filtr przelotowy należy umieścić jak najbliżej igły-portu.
• Igła-port, specjalnie obrabiana w celu zmniejszenia ryzyka obturacji światła, o średnicy 22 lub mniejszej i zalecanej długości 16 mm. Zapoznać się z zaleceniami producenta urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego dotyczącymi wyboru igły-portu.
• Jedna pusta, sterylna, jednorazowa strzykawka (do pobrania PMR w celu sprawdzenia przepustowości układu).

Odmrażanie leku Brineyra i roztworu do przemywania

Pozostawić ampułki z lekiem Brineyra i roztworem do przemywania do odmrożenia w temperaturze pokojowej przez około 60 minut. Nie rozgrzewać ani nie topić ampułek żadnym innym sposobem. Nie wstrząsać ampułek. W trakcie odmrażania może dochodzić do kondensacji. Zaleca się wyjęcie ampułek z tekturowej puszki w celu odmrożenia.

Lek Brineyra i roztwór do przemywania muszą całkowicie się odmrozić, po czym należy je natychmiast użyć.

Nie zamrażać ponownie ampułek ani nie zamrażać strzykawek z lekiem Brineyra lub roztworem do przemywania.

Sprawdzenie odmrożonych ampułek z lekiem Brineyra i roztworem do przemywania

Sprawdzić ampułki, aby upewnić się, że leki całkowicie się odmroziły. Lek Brineyra powinien być przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub bladoróżowy. Czasem ampułki z lekiem Brineyra mogą zawierać przezroczyste włókna lub nieprzezroczyste cząstki. Te naturalnie powstające cząstki to cerylponaza alfa. Cząstki te są zatrzymywane przez wbudowany filtr o średnicy por 0,2 μm bez istotnego wpływu na czystość lub aktywność leku Brineyra.

Roztwór do przemywania może zawierać cząstki, które rozpuszczają się po całkowitym odmrożeniu ampułki. Roztwór do przemywania powinien być przezroczysty i bezbarwny.

Nie stosować leków, jeśli zmienił się kolor roztworów lub jeśli w roztworach występują obce stałe cząstki.

Przygotowanie leku Brineyra

Oznaczyć jedną nieużywaną, sterylną strzykawkę jako „Brineyra” i podłączyć igłę. Zdjąć zielony wyjmowany kapturek z obu ampułek leku Brineyra. Zgodnie z zasadami aseptyki nabrać roztwór leku Brineyra w objętości odpowiadającej wymaganej dawce (patrz tabela 4) do sterylnej strzykawki oznaczonej „Brineyra”. Nie rozcieńczać leku Brineyra. Nie mieszać leku Brineyra z żadnymi innymi lekami. Usunąć igłę i puste ampułki zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Przygotowanie roztworu do przemywania

Określić objętość roztworu do przemywania niezbędną do zapewnienia pełnego dostarczenia leku Brineyra do komór mózgu. Obliczyć objętość roztworu do przemywania, dodając objętość wypełnienia wszystkich elementów układu infuzyjnego, w tym urządzenia do dostępu wewnątrzkomorowego.

Oznaczyć jedną nieużywaną, sterylną strzykawkę jako „Roztwór do przemywania” i podłączyć igłę. Zdjąć żółty wyjmowany kapturek z ampułki z roztworem do przemywania. Zgodnie z zasadami aseptyki nabrać wymaganą ilość roztworu do przemywania z ampułki do nowej sterylnej strzykawki oznaczonej „Roztwór do przemywania”. Usunąć igłę i ampułkę z resztą roztworu zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Unieszkodliwienie

Każdy niewykorzystany lek lub jego odpady należy unieszkodliwić zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

W badaniach klinicznych leczenie lekiem Brineyra rozpoczynano u dzieci w wieku od 1 do 9 lat. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 1 roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dawkowanie proponowane dla dzieci do 2 roku życia obliczane jest na podstawie masy mózgu. Decyzję o leczeniu należy podejmować indywidualnie przez lekarza, uwzględniając stosunek korzyści do ryzyka. Ważne jest jak najszybsze rozpoczęcie leczenia pacjentów.

Przedawkowanie.

Brak informacji.

Reakcje niepożądane

Skrócony przegląd profilu bezpieczeństwa

Reakcje niepożądane opisane w tej sekcji oceniano u 38 pacjentów z CLN2, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku Brineyra w badaniach klinicznych trwających do 309 tygodni lub w okresie po rejestracji. Najczęstsze (> 20 %) reakcje niepożądane obserwowane podczas leczenia lekiem Brineyra w badaniach klinicznych to hypertermia, drgawki, niski poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym, odchylenia EKG od normy, wymioty, problemy związane z igłą, infekcje związane z urządzeniem oraz nadwrażliwość. Żaden pacjent nie wymagał przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.

Wykaz tabelaryczny reakcji niepożądanych

Reakcje niepożądane przedstawiono według klas systemów i narządów oraz częstości zgodnie z kryteriami częstości Medycznego Słownika Terminologii Działalności Regulacyjnej (MedDRA): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5. Częstotliwość reakcji niepożądanych obserwowanych podczas leczenia lekiem Brineyra

a Akne spowodowane przez Propionobacterium lub Staphylococcus epidermidis.

b Napady atoniczne, napady kloniczne, nagła utrata przytomności, padaczka, napady toniczno-kloniczne, padaczka miokloniczna, napady częściowe, mały napad padaczkowy, drgawki, drgawki klastrowe oraz stan padaczkowy.

c Hipertermia obejmuje terminy „hipertermia” i „podwyższenie temperatury ciała”, które są używane zamiennie.

d Przesunięcie igły infuzyjnej.

e Zator cewnika.

f Przesunięcie urządzenia nie było obserwowane w badaniach klinicznych.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Drzawiączki

Drżawiączki są typowym objawem choroby CLN2 i oczekuje się ich występowania u takich pacjentów. W badaniach klinicznych u 31 z 38 (82%) pacjentów leczonych cerliponazą alfa wystąpiło zjawisko spełniające kryteria drgawek według standaryzowanego zapytania MedDRA. Najczęstsze objawy drgawkowe to napad drgawkowy, padaczka oraz napady toniczno-kloniczne. Ogółem 4% wszystkich przypadków drgawek uznano za powiązane z cerliponazą alfa; ich ciężkość wahała się od lekkiej do ciężkiej (1–4 stopień według Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dla Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE)). Drżawiączki udało się skutecznie kontrolować za pomocą standardowych leków przeciwdrgawkowych i nie prowadziły one do konieczności przerwania leczenia lekiem Brineyra.

Podatność na reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości obserwowano u 19 z 38 pacjentów (50%), którzy otrzymywali leczenie lekiem Brineyra. Ciężkie (stopień 3 według Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dla Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE)) reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 6 pacjentów; żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z tego powodu. Reakcje nadwrażliwości odnotowano u 5 z 8 (63%) pacjentów w wieku < 3 lat w porównaniu do 14 z 30 (47%) pacjentów w wieku ≥ 3 lat. Najczęstsze objawy to hipertermia z wymiotami, pleocytoza lub drażliwość, które nie są typowe dla klasycznej immunologicznej reakcji nadwrażliwości. Te reakcje niepożądane występowały podczas lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu infuzji leku Brineyra i nie wpływały na leczenie. Objawy ustępowały z czasem lub po podaniu leków przeciwgorączkowych, antyhistaminowych i/lub glikokortykosteroidów.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma kluczowe znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w pionowej pozycji w zamrażarce (od –25 °C do –15 °C).

Transportować i wydawać w zamrożonym stanie (od –85 °C do –15 °C).

Przechowywać we wstępnej opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności, niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

5 ml roztworu do infuzji w przezroczystym fiolce szklanej (szkło typu I), zamkniętej butylkową przeciwciskową wkładką z powłoką fluoropolimerową i uszczelnionej aluminiową pokrywką typu flip-off seal z zielonym plastikowym kapturkiem.

5 ml roztworu do płukania w przezroczystym fiolce szklanej (szkło typu I), zamkniętej butylkową przeciwciskową wkładką z powłoką fluoropolimerową i uszczelnionej aluminiową pokrywką typu flip-off seal z żółtym plastikowym kapturkiem.

2 fiolki roztworu do infuzji w zestawie z 1 fiolką roztworu do płukania w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

BioMarin International Limited.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlandia.