Brineura

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO BRINEURA (BRINEURA)

Composizione:

principio attivo: cerliponasi alfa;

1 ml di soluzione per infusione contiene 30 mg di cerliponasi alfa;

1 flaconcino contiene 150 mg di cerliponasi alfa;

eccipienti: fosfato monosodico eptaidrato; fosfato disodico monoidrato; cloruro di sodio; cloruro di potassio; cloruro di magnesio esaidrato; cloruro di calcio diidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Il flaconcino da 5 ml di soluzione per lavaggio contiene: fosfato monosodico eptaidrato; fosfato disodico monoidrato; cloruro di sodio; cloruro di potassio; cloruro di magnesio esaidrato; cloruro di calcio diidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, praticamente privo di particelle, può contenere frammenti proteici endogeni osservabili come fibre semitrasparenti o particelle opache;

soluzione per lavaggio: liquido incolore trasparente, praticamente privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Enzimi. Codice ATC A16AB17.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Cerliponasi alfa è una forma ricombinante della tripeptidil peptidasi-1 umana (rhTPP1), prodotta in cellule ovariche di criceto cinese.

Cerliponasi alfa è un proenzima proteolitico inattivo (zymogen) che viene attivato nei lisosomi. Cerliponasi alfa viene internalizzata dalle cellule bersaglio e indirizzata ai lisosomi tramite il recettore della mannosio-6-fosfato indipendente dal catione (CI-MPR, noto anche come recettore M6P/IGF2). Il profilo di glicosilazione di cerliponasi alfa garantisce un'assunzione cellulare stabile e il suo indirizzamento ai lisosomi per l'attivazione.

L'enzima proteolitico attivato (rhTPP1) scinde tripeptidi dall'estremità N-terminale di una proteina bersaglio con specificità di substrato sconosciuta. I livelli insufficienti di TPP1 causano la forma neuronale della ceroidolipofuscinosi di tipo 2 (CLN2), che determina nei pazienti neurodegenerazione, perdita di funzioni neurologiche e morte nell'infanzia.

Immunogenicità

Anticorpi diretti contro il farmaco (ADA) sono stati molto frequentemente rilevati nel siero e nel liquido cerebrospinale (LCR). Non sono state osservate evidenze di un impatto degli ADA sulla farmacocinetica, efficacia o sicurezza del farmaco. Tuttavia, i dati disponibili sono limitati.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Brineura sono stati valutati in tre studi clinici aperti che hanno coinvolto complessivamente 38 pazienti con CLN2 di età compresa tra 1 e 9 anni al basale, confrontati con pazienti con CLN2 non trattati, i cui dati sono stati ottenuti da una base storica di dati sul decorso naturale della malattia (gruppo di controllo con decorso naturale). Per valutare il progredire della malattia (cosiddetta valutazione ML della scala di valutazione clinica CLN2), in questi studi è stata utilizzata una combinazione di domini motori e linguistici di una scala di valutazione clinica specifica per la malattia (vedi tabella 1). Ciascun dominio prevede punteggi da 3 (generalmente normale) a 0 (alterazione grave), con un punteggio totale possibile di 6; una riduzione del punteggio corrisponde a eventi significativi di perdita di abilità precedentemente acquisite nel camminare e parlare.

Tabella 1. Valutazione della mobilità e del linguaggio – Scala di valutazione clinica per CLN2

Nello studio principale 190-201, complessivamente 24 pazienti di età compresa tra 3 e 9 anni all'inizio dello studio hanno ricevuto il trattamento con Brineura alla dose di 300 mg settimanale. Di questi, 23 pazienti hanno ricevuto il trattamento per 48 settimane (1 paziente è uscito dallo studio dopo la prima settimana a causa dell'incapacità di proseguire le procedure di ricerca). Il punteggio medio iniziale della scala ML era di 3,5 (deviazione standard [DS] 1,20), con un intervallo da 1 a 6; i pazienti con malattia avanzata in fase progressiva non sono stati inclusi nello studio (criteri di inclusione: malattia CLN2 in stadio lieve o moderatamente grave in fase progressiva).

Complessivamente, in 20 dei 23 pazienti (87%) trattati con Brineura per 48 settimane non è stato osservato un calo irreversibile di 2 punti rispetto al punteggio previsto di calo di 2 punti entro 48 settimane nel gruppo di pazienti non trattati (p = 0,0002, test binomiale con ipotesi p0 = 0,50). In totale, in 15 dei 23 pazienti (65%) non è stato osservato un calo generale del punteggio ML indipendentemente dal valore iniziale, e in 2 di questi 15 pazienti il punteggio è aumentato di 1 punto durante il periodo di trattamento. In 5 pazienti è stato osservato un calo di 1 punto e in 3 pazienti un calo di 2 punti.

Tutti i 23 pazienti hanno completato lo studio 190-201 e hanno proseguito nella sua estensione, lo studio 190-202, ricevendo Brineura alla dose di 300 mg settimanale per un periodo complessivo di 288 settimane. I risultati relativi all'efficacia degli studi 190-201 e 190-202 sono stati combinati e confrontati con un gruppo di controllo di pazienti con decorso naturale della malattia, costituito da pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione per gli studi 190-201 e 190-202.

La mediana del tempo fino a un calo irreversibile di 2 punti o fino al punteggio ML pari a 0 nei pazienti trattati con Brineura (N = 23) è stata di 272 settimane, rispetto a 49 settimane nel gruppo di controllo con decorso naturale della malattia (N = 42) (hazard ratio 0,14; IC 95%: 0,06–0,33; p < 0,0001). La mediana del tempo fino al raggiungimento del punteggio ML pari a 0, indicante la perdita completa della capacità di deambulazione e comunicazione, non è stata raggiunta nei pazienti trattati con Brineura, rispetto a 109 settimane nel gruppo di controllo con decorso naturale della malattia (hazard ratio 0,01; IC 95%: 0,00–0,08; p < 0,0001).

Un'analisi di sopravvivenza ha mostrato che l'età media alla morte nel gruppo di controllo con decorso naturale della malattia era di 10,4 anni; IC 95%: 9,5–12,5 anni. Durante lo studio non sono stati registrati decessi nel gruppo di pazienti trattati con Brineura; l'età media (minima, massima) al momento dell'ultima valutazione era di 10,3 (7,8, 13,1) anni (N = 23).

La velocità media di calo del punteggio della malattia (velocità di peggioramento) nei pazienti trattati con Brineura alla dose di 300 mg settimanale è stata di 0,38 punti ogni 48 settimane. Rispetto alla velocità di peggioramento calcolata nel decorso naturale della malattia, pari a 2,13 punti ogni 48 settimane, i risultati dello studio sono statisticamente significativi (p < 0,0001) (vedere tabella 2). L'effetto del trattamento osservato è considerato clinicamente rilevante alla luce del decorso naturale della malattia CLN2 non trattata.

Tabella 2. Scala clinica di valutazione delle funzioni motorie e verbali nella malattia CLN2 da 0 a 6 punti: velocità di peggioramento nel periodo di 48 settimane (popolazione dei pazienti trattati, ITT)

a Velocità di declino del punteggio CLN2 nel paziente a 48 settimane (punteggio CLN2 iniziale – ultimo punteggio CLN2) / (tempo trascorso in intervalli di 48 settimane).

b Valore p basato sul confronto della velocità di declino del punteggio con il valore 2 mediante il test t a un solo campione.

c Un valore positivo indica un peggioramento clinico; un valore negativo indica un miglioramento clinico.

La variazione media calcolata dal basale nei pazienti trattati con Brineura, rispetto al gruppo di controllo con decorso naturale della malattia (N=42 pazienti), ha dimostrato un rallentamento della progressione della malattia e un effetto terapeutico sostenuto fino all'ultima valutazione (settimana 321) (vedi Figura 1).

Figura 1. Variazione media del punteggio dal basale nella scala di valutazione funzionale motoria e del linguaggio da 0 a 6 punti (gruppo di controllo con decorso naturale della malattia rispetto ai pazienti trattati con Brineura alla dose di 300 mg settimanale)

Le barre verticali nella Fig. 1 rappresentano l'errore standard della media.

Linea continua – studi clinici 190-201 e 190-202.

Linea tratteggiata – gruppo di controllo con decorso naturale della malattia 190-901.

I parametri ottenuti mediante volumetria RM indicano un rallentamento del deterioramento.

Nello studio 190-203, un totale di 14 pazienti con CLN2 di età compresa tra 1 e 6 anni al basale (8 su 14 pazienti di età ≤3 anni) sono stati trattati con il medicinale Brineura per 142,6 settimane (1 paziente ha abbandonato lo studio per ricevere trattamento su base commerciale), con un successivo periodo di osservazione di 24 settimane per la valutazione della sicurezza. Il punteggio medio (DS) ML al basale era di 4,6 (1,69), con un intervallo da 1 a 6.

I pazienti trattati con Brineura sono stati confrontati con pazienti del gruppo con decorso naturale della malattia, abbinati per età, punteggio funzionale motorio e del linguaggio CLN2 e genotipo combinato. La velocità media (± DS) di declino del punteggio ML era di 0,15 (0,243) punti ogni 48 settimane nei pazienti trattati con Brineura (N = 12) e di 1,30 (0,857) punti ogni 48 settimane nei pazienti abbinati con decorso naturale della malattia (N = 29). La differenza media di velocità di declino tra i gruppi è stata di 1,15 punti (errore standard 0,174), IC 95%: 0,80, 1,50 punti; p < 0,0001.

La mediana del tempo per raggiungere un declino irreversibile di 2 punti o un punteggio pari a 0 nei pazienti trattati con Brineura non è stata raggiunta entro l'ultima valutazione (settimana 169), rispetto a 103 settimane nel gruppo di controllo con decorso naturale della malattia (hazard ratio 0,091; IC 95%: 0,021, 0,393; p < 0,0001). La mediana del tempo per raggiungere un punteggio ML pari a 0 nei pazienti trattati con Brineura non è stata raggiunta, rispetto a 163 settimane nei pazienti abbinati con decorso naturale della malattia (hazard ratio 0,00; IC 95%: 0,00, 0,00; p = 0,0032). Nel complesso, in 10 su 12 (83%) pazienti trattati si è osservato un declino del punteggio ML inferiore a 2 punti dal basale all'ultima valutazione. In 8 pazienti (67%) non si è verificato alcun progresso clinico secondo la scala ML, 2 (17%) hanno perso 1 punto e 2 (17%) hanno perso 2 punti. Nessun paziente trattato ha raggiunto un punteggio ML pari a 0, rispetto a 10 su 29 (34%) pazienti abbinati con decorso naturale della malattia.

Nei pazienti di età ≤3 anni, la velocità media (DS) di declino del punteggio ML era di 0,04 (0,101) punti ogni 48 settimane nei pazienti trattati (N = 8), rispetto a 1,09 (0,562) punti ogni 48 settimane nei pazienti abbinati con decorso naturale della malattia (N = 20) (differenza di 1,05 punti; p < 0,0001). In 7 dei pazienti trattati di età ≤3 anni con punteggio ML pari a 6 al basale, il punteggio ML è rimasto pari a 6 all'ultima misurazione, indicando una deambulazione e un linguaggio complessivamente normali. In 3 di questi 7 pazienti, all'epoca della settimana 145, non sono stati osservati altri sintomi di CLN2, determinati mediante la scala di valutazione clinica CLN2, imaging cerebrale e eventi avversi, mentre tutti i pazienti abbinati del gruppo di controllo avevano sviluppato sintomi della malattia. In questa popolazione di pazienti trattati con Brineura si è osservato un ritardo nell'insorgenza della malattia.

Condizioni di autorizzazione eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in base a condizioni di autorizzazione eccezionali. Ciò significa che, a causa della rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente ogni nuova informazione disponibile e, se necessario, aggiornerà questo foglio illustrativo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della cerliponasi alfa è stata valutata in pazienti con CLN2 che hanno ricevuto infusioni intracerebroventricolari di 300 mg per circa 4,5 ore settimanali.

Tutti i parametri farmacocinetici sono risultati sovrapponibili dopo l'infusione iniziale al giorno 1 e dopo le infusioni successive alla settimana 5 e alla settimana 13, indicando l'assenza di un accumulo evidente o di dipendenza temporale della farmacocinetica della cerliponasi alfa nel liquido cerebrospinale (LCS) o nel plasma dopo somministrazione della dose settimanale di 300 mg. I parametri farmacocinetici nel LCS sono stati determinati in 17 pazienti; una sintesi è riportata nella Tabella 3. La farmacocinetica della cerliponasi alfa nel plasma è stata valutata in 13 pazienti; la mediana del Tmax era di 12 ore (dall'inizio dell'infusione), la Cmax media era di 1,39 µg/ml e l'AUC0-t media era di 24,1 µg·h/ml. Non è stato osservato alcun effetto evidente degli anticorpi contro il medicinale nel siero o nel LCS sulla farmacocinetica del farmaco nel plasma o nel LCS.

Tabella 3. Parametri farmacocinetici dopo la prima infusione intracerebroventricolare (della durata di circa 4 ore) di 300 mg di cerliponasi alfa nel LCS

*Tmax è espresso come tempo dall'inizio dell'infusione della durata di ~4 ore ed è riportato come mediana [min., max.], corrispondente al primo punto temporale di campionamento dopo l'infusione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato della cerliponasi alfa dopo infusione intracerebroventricolare di 300 mg (Vz = 435 ml) supera il volume tipico del LCS (100 ml), indicando una distribuzione in altri tessuti oltre al LCS. I rapporti elevati tra LCS e plasma per i parametri Cmax e AUC0-t (circa 1000 e 400, rispettivamente) indicano che la maggior parte della cerliponasi alfa somministrata si localizza all'interno del sistema nervoso centrale. Non ci sono motivi per ritenere che l'amministrazione intracerebroventricolare di cerliponasi alfa determini concentrazioni terapeutiche nei tessuti oculari, a causa del limitato accesso dal LCS alle cellule retiniche colpite e della presenza della barriera emato-retinica.

Eliminazione

La cerliponasi alfa è una proteina che si prevede venga degradata metabolicamente attraverso l'idrolisi dei peptidi. Di conseguenza, si prevede che un'alterazione della funzionalità epatica non influenzi la farmacocinetica della cerliponasi alfa.

L'eliminazione renale della cerliponasi alfa è considerata un percorso di clearance trascurabile.

Bambini da 0 a 3 anni

Ai pazienti pediatrici con CLN2 di età compresa tra 1 e < 2 anni (n = 2) e tra 2 e < 3 anni (n = 6) è stata somministrata cerliponasi alfa secondo il regime posologico pediatrico raccomandato per 144 settimane. L'esposizione nel LCS era all'interno dell'intervallo definito come sicuro ed efficace nello studio principale. L'esposizione nel plasma dei pazienti più giovani tendeva a superare l'intervallo osservato nello studio principare, tuttavia una maggiore esposizione plasmatica non è stata associata a chiari cambiamenti nel profilo di sicurezza. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti di età inferiore a 1 anno.

Dati preclinici di sicurezza

Dati preclinici limitati sulla sicurezza della cerliponasi alfa sono stati ottenuti da studi di tossicità a singola dose in scimmie e studi di tossicità a dosi ripetute in cani di razza Bassotto, utilizzati per sviluppare un modello della forma classica infantile della malattia da lipofuscinosi neurale ceroidica di tipo 2. Questo modello di malattia è stato impiegato principalmente per studiare le proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche della cerliponasi alfa, ma anche per valutare la tossicità della sostanza. Tuttavia, i risultati di questi studi nei Bassotti non permettono di prevedere in modo affidabile la sicurezza del farmaco nell'uomo, poiché il regime di infusione della cerliponasi alfa era differente e variava anche all'interno dello stesso studio a causa delle difficoltà nell'inserimento del catetere ventricolare e delle pronunciate reazioni di ipersensibilità. Inoltre, questi studi includevano un numero molto ridotto di animali, nei quali è stata prevalentemente studiata la somministrazione singola, e non prevedevano un adeguato controllo. Pertanto, gli studi preclinici del farmaco non consentono di trarre conclusioni definitive sulla sicurezza clinica della cerliponasi alfa. Non sono stati condotti studi di genotossicità, carcinogenicità né tossicità sulla riproduzione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Brineura è indicato per il trattamento della lipofuscinosi ceréoide neurale di tipo 2 (CLN2), nota anche come deficit di tripeptidil peptidasi 1 (TPP1).

Controindicazioni.

Reazione anafilattica potenzialmente letale al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione», qualora il test di re-infusione non abbia successo (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Shunt ventricolo-peritoneali in pazienti con CLN2.

Brineura non deve essere somministrato finché siano presenti segni di marcata fuoriuscita dal dispositivo di accesso intracerebroventricolare, malfunzionamento del dispositivo o infezione associata al dispositivo (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione. La cerliponasi alfa è una proteina umana ricombinante e la sua esposizione sistemica è limitata a causa della somministrazione intracerebroventricolare; pertanto, interazioni tra cerliponasi alfa e medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 sono improbabili.

Caratteristiche di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Complicanze legate al dispositivo

Per ridurre il rischio di infezione, il medicinale Brineura deve essere somministrato in condizioni asettiche. Nei pazienti trattati con Brineura sono stati osservati casi di infezioni associate all'uso del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare, inclusi infezioni subcliniche e meningite (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La meningite può manifestarsi con sintomi quali febbre, cefalea, rigidità nucale, fotofobia, nausea, vomito e alterazioni dello stato mentale. È necessario inviare regolarmente campioni di liquido cerebrospinale (LCR) per l'analisi al fine di rilevare infezioni subcliniche associate al dispositivo. Negli studi clinici sono stati prescritti antibiotici, è stato sostituito il dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare e il trattamento con Brineura è stato proseguito.

I professionisti sanitari devono esaminare il cuoio capelluto del paziente per verificare l'integrità della cute prima di ogni infusione, al fine di assicurare il corretto funzionamento del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare. Tra i segni comuni di fuoriuscita del dispositivo e di malfunzionamento vi sono edema, eritema della cute del cuoio capelluto, extravasazione di liquido o gonfiore della cute del cuoio capelluto intorno o sopra il sito di accesso intracerebroventricolare. Tuttavia, questi segni possono anche manifestarsi come sintomi di infezioni associate al dispositivo.

Prima di iniziare l'infusione con Brineura, è necessario verificare il sito di infusione e la pervietà del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare per rilevare fuoriuscite e/o malfunzionamenti (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»). I segni e i sintomi di infezioni associate al dispositivo possono essere sfumati; pertanto, è necessario inviare regolarmente campioni di LCR per l'analisi al fine di rilevare infezioni subcliniche associate al dispositivo. Potrebbe essere necessario consultare un neurochirurgo per confermare l'integrità del dispositivo. Il trattamento con Brineura deve essere interrotto in caso di malfunzionamento del dispositivo; prima della successiva infusione potrebbe essere necessario sostituire il dispositivo di accesso.

Dopo un prolungato periodo di utilizzo, il serbatoio del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare può subire un significativo deterioramento rispetto ai risultati dei test di controllo precedenti, come osservato negli studi clinici dopo circa 4 anni di utilizzo del serbatoio. In due studi clinici, il dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare non mostrava segni di malfunzionamento durante l'infusione, ma dopo la rimozione erano visibili segni di deterioramento del dispositivo, coerenti con i dati dei test di controllo del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare. Il dispositivo di accesso è stato sostituito e il paziente ha ripreso il trattamento con Brineura.

Il dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare deve essere sostituito prima del completamento del periodo di 4 anni di somministrazione regolare di Brineura; tuttavia, è sempre necessario assicurarsi che il dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare venga utilizzato in conformità con le raccomandazioni del produttore del dispositivo medico.

In caso di complicanze associate al dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare, si devono seguire le ulteriori istruzioni fornite nella documentazione del produttore.

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti predisposti a complicanze legate alla somministrazione intracerebroventricolare di medicinali, inclusi pazienti con idrocefalo ostruttivo.

Monitoraggio clinico e di laboratorio

I parametri vitali devono essere controllati in ambiente ospedaliero prima dell'inizio dell'infusione, periodicamente durante l'infusione e dopo l'infusione. Dopo il completamento dell'infusione, deve essere effettuata una valutazione clinica del paziente e deve essere garantito un periodo di osservazione più lungo in presenza di indicazioni cliniche, in particolare nei pazienti di età inferiore a 3 anni.

Il monitoraggio elettrocardiografico (ECG) durante l'infusione deve essere effettuato nei pazienti con bradicardia, disturbi della conduzione o malformazioni cardiache anamnestici, poiché in alcuni pazienti con CLN2 possono svilupparsi disturbi della conduzione o malattie cardiache. Nei pazienti con cuore sano, un esame ECG standard a 12 derivazioni deve essere eseguito ogni 6 mesi.

I campioni di LCR devono essere inviati per l'analisi in modo pianificato al fine di rilevare infezioni subcliniche associate al dispositivo (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti pediatrici

I dati disponibili riguardo ai pazienti con malattia avanzata al momento dell'inizio del trattamento sono limitati. Inoltre, non sono disponibili dati clinici riguardo ai bambini di età inferiore a 1 anno. I neonati possono avere una barriera ematoencefalica compromessa. Nei bambini di età inferiore a 3 anni, l'impatto di un'esposizione potenzialmente aumentata del farmaco ai tessuti periferici non è stato associato a un chiaro cambiamento nel profilo di sicurezza (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» ed «Effetti indesiderati»).

Reazioni anafilattiche

Durante l'uso di Brineura sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche. Come misura precauzionale, durante la somministrazione di Brineura devono essere disponibili strumenti per l'intervento medico d'emergenza. In caso di reazioni anafilattiche, interrompere immediatamente l'infusione e iniziare il trattamento medico necessario. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l'infusione.

In caso di anafilassi, si deve prestare cautela in caso di re-somministrazione del medicinale.

Contenuto di sodio e potassio

Questo medicinale contiene 17,4 mg di sodio in un flaconcino di Brineura e soluzione per lavaggio, equivalente allo 0,87% del consumo giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato per gli adulti dall'OMS.

Questo medicinale contiene potassio. Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio, cioè è praticamente privo di potassio.

Brineura e la soluzione per lavaggio devono essere utilizzati immediatamente dopo lo scongelamento. Il medicinale deve essere prelevato dal flaconcino chiuso immediatamente prima dell'uso. Se non è possibile utilizzarlo immediatamente, i flaconcini chiusi di Brineura o della soluzione per lavaggio devono essere conservati a una temperatura di 2−8 °C e utilizzati entro 24 ore.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è dimostrata per 12 ore a temperatura ambiente (19−25 °C). Dal punto di vista microbiologico, i flaconcini aperti o il medicinale aspirato in una siringa devono essere utilizzati immediatamente. L'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione del medicinale non utilizzato immediatamente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Brineura in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Brineura sulla funzione riproduttiva negli animali. Non è noto se Brineura possa causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza o se possa influire sulla funzione riproduttiva. Brineura deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sufficienti sull'escrezione di cerliponasi alfa/metaboliti nel latte materno umano. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Brineura.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto di cerliponasi alfa sulla fertilità negli animali o nell'uomo.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Brineura sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il medicinale Brineura deve essere somministrato esclusivamente da personale medico specializzato, esperto nella tecnica di somministrazione intracerebroventricolare, e in un ambiente ospedaliero.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 300 mg di cerliponasi alfa, somministrati una volta ogni due settimane (a intervalli di 14 giorni) mediante infusione intracerebroventricolare.

Per i pazienti di età inferiore a 2 anni, sono raccomandate dosi inferiori (vedere la sezione «Pazienti pediatrici»).

È raccomandabile somministrare una premédicazione con antistaminici con o senza antipiretici da 30 a 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione.

La prosecuzione del trattamento a lungo termine richiede una valutazione clinica regolare del rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente.

Modifica del dosaggio

Se il paziente non tollera l'infusione, si deve considerare la possibilità di modificare il dosaggio. La dose può essere ridotta del 50% e/o la velocità di infusione può essere diminuita.

Se l'infusione è stata interrotta a causa di una reazione di ipersensibilità, essa deve essere ripresa a una velocità pari approssimativamente alla metà della velocità iniziale che aveva causato la reazione.

L'infusione deve essere interrotta e/o la velocità di infusione ridotta se, a giudizio del medico, durante l'infusione il paziente potrebbe sviluppare un aumento della pressione intracranica, indicato da sintomi come cefalea, nausea, vomito o peggioramento dello stato di coscienza. Tali misure precauzionali sono particolarmente importanti nei pazienti di età inferiore a 3 anni.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici, il trattamento con Brineura è stato iniziato in bambini di età compresa tra 1 e 9 anni. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Brineura in bambini di età inferiore a 1 anno (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Il dosaggio proposto per i bambini di età inferiore a 2 anni è basato sulla massa cerebrale. La decisione sul trattamento deve essere presa dal medico sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio. È importante iniziare il trattamento il prima possibile.

La scelta del dosaggio per i pazienti deve essere effettuata in base all'età al momento del trattamento e aggiustata di conseguenza (vedere tabella 4).

Tabella 4. Dose e volume del medicinale Brineura

Modalità di somministrazione

Somministrazione intracerebroventricolare.

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione di questo medicinale

Durante la preparazione e la somministrazione del medicinale devono essere rigorosamente rispettate le norme di asepsi.

Il medicinale Brineura e la soluzione di lavaggio devono essere somministrati esclusivamente per via intracerebroventricolare. Ogni flacone di Brineura e di soluzione di lavaggio è destinato all'uso monouso.

Brineura viene somministrato nel liquido cerebrospinale (LCS) mediante infusione attraverso un serbatoio impiantato chirurgicamente e un catetere (dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare). Prima della prima infusione deve essere impiantato un dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare. Il dispositivo impiantato per l'accesso intracerebroventricolare deve consentire l'accesso ai ventricoli cerebrali per la somministrazione di medicinali.

Dopo l'infusione di Brineura, deve essere utilizzata la quantità calcolata di soluzione di lavaggio per lavare i componenti del sistema di infusione, compreso il dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare, al fine di garantire la completa somministrazione di Brineura e mantenere la pervietà del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare. Prima della somministrazione, i flaconi di Brineura e di soluzione di lavaggio devono essere scongelati. La velocità di infusione di Brineura e della soluzione di lavaggio è di 2,5 ml/ora. Il tempo totale di infusione, ossia la somministrazione di Brineura e della quantità necessaria di soluzione di lavaggio, è di circa 2-4,5 ore, a seconda della dose e del volume somministrato.

Infusione intracerebroventricolare di Brineura

Brineura deve essere somministrato prima della soluzione di lavaggio.

1. Etichettare il sistema di infusione come "Solo per infusione intracerebroventricolare".
2. Collegare la siringa contenente Brineura alla tubatura di prolunga, se utilizzata, o al sistema di infusione. Il sistema di infusione deve essere dotato di un filtro integrato con pori di diametro 0,2 µm (vedere figura 2).
3. Riempire i componenti del sistema di infusione con Brineura.
4. Ispezionare la cute del cuoio capelluto per segni di fuoriuscita dal dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare o malfunzionamento e per eventuali segni di infezione. Non somministrare Brineura se sono presenti segni di fuoriuscita significativa dal dispositivo, malfunzionamento del dispositivo o sintomi di infezione associata al dispositivo (vedere sezioni "Controindicazioni" e "Avvertenze e precauzioni speciali").
5. Preparare il cuoio capelluto per l'infusione intracerebroventricolare, rispettando le norme di asepsi secondo gli standard assistenziali dell'istituto sanitario.
6. Inserire l'ago-porta nel dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare.
7. Collegare una siringa sterile monouso vuota (capacità non superiore a 3 ml) all'ago-porta. Aspirare 0,5-1 ml di LCS per verificare la pervietà del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare.

• Non reiniettare il LCS nel dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare. I campioni di LCS devono essere inviati al laboratorio batteriologico secondo le procedure standard per il monitoraggio delle infezioni (vedere sezione "Avvertenze e precauzioni speciali").

1. Collegare il sistema di infusione all'ago-porta (vedere figura 2).

• Fissare i componenti secondo gli standard assistenziali dell'istituto sanitario.

1. Posizionare la siringa contenente Brineura nella pompa per siringhe e programmare la pompa per somministrare il medicinale alla velocità di infusione di 2,5 ml/ora.

• Programmare gli allarmi della pompa in modo che si attivino in caso di minime deviazioni dai limiti di pressione, velocità e volume. Ulteriori informazioni sono disponibili nelle istruzioni per l'uso fornite dal produttore della pompa.
• Non somministrare il medicinale in bolo o manualmente.

1. Iniziare l'infusione di Brineura alla velocità di 2,5 ml/ora.
2. Controllare periodicamente il sistema di infusione durante l'infusione per verificare segni di fuoriuscita o problemi nella somministrazione del medicinale.
3. Al termine dell'infusione, verificare che la siringa di Brineura nella pompa per siringhe sia vuota. Scollegare e rimuovere la siringa vuota dalla pompa e scollegarla dal tubo. Smaltire la siringa vuota secondo le norme locali.

Figura 2. Configurazione del sistema di infusione

Infusione intracerebroventricolare della soluzione di lavaggio

Somministrare la soluzione di lavaggio fornita dopo il completamento dell'infusione di Brineura.

1. Collegare la siringa contenente il volume calcolato di soluzione di lavaggio ai componenti del sistema di infusione.
2. Posizionare la siringa contenente la soluzione di lavaggio nella pompa per siringhe e programmare la pompa per somministrare alla velocità di infusione di 2,5 ml/ora.

• Programmare gli allarmi della pompa in modo che si attivino in caso di minime deviazioni dai limiti di pressione, velocità e volume. Ulteriori informazioni sono disponibili nelle istruzioni per l'uso fornite dal produttore della pompa.
• Non somministrare la soluzione in bolo o manualmente.

1. Iniziare l'infusione della soluzione di lavaggio alla velocità di 2,5 ml/ora.
2. Controllare periodicamente il sistema di infusione durante l'infusione per verificare segni di fuoriuscita o problemi nella somministrazione del medicinale.
3. Al termine dell'infusione, verificare che la siringa "Soluzione di lavaggio" nella pompa per siringhe sia vuota. Scollegare e rimuovere la siringa vuota dalla pompa e scollegarla dal sistema di infusione.
4. Rimuovere l'ago-porta. Applicare delicatamente una pressione e una medicazione sul sito di infusione secondo gli standard assistenziali dell'istituto sanitario.
5. Smaltire i componenti del sistema di infusione, gli aghi, le soluzioni non utilizzate e altri rifiuti secondo le norme locali.

Preparazione di Brineura e della soluzione di lavaggio prima della somministrazione

Per la somministrazione di Brineura deve essere utilizzato un sistema di infusione la cui compatibilità chimica e fisica con Brineura e la soluzione di lavaggio è stata dimostrata. Per la somministrazione di Brineura devono essere utilizzati dispositivi per l'accesso intracerebroventricolare e componenti monouso elencati di seguito o equivalenti, con marcatura CE.

I dispositivi per l'accesso intracerebroventricolare compatibili con Brineura sono quelli costituiti da un corpo in silicone con base in acciaio inossidabile o polipropilene, collegato a un catetere in silicone.

Per la corretta preparazione di Brineura e della soluzione di lavaggio sono necessari i seguenti componenti, non inclusi nel kit (vedere figura 2). Tutti i componenti del sistema di infusione devono essere sterili. Brineura e la soluzione di lavaggio sono forniti e conservati in forma congelata (vedere sezione "Condizioni di conservazione").

• Pompa per siringhe programmabile con intervallo di somministrazione appropriato, precisione della velocità di somministrazione e allarmi in caso di somministrazione errata o occlusione del sistema. La pompa deve poter essere programmata per somministrare il medicinale a una velocità costante di 2,5 ml/ora.
• Due siringhe monouso compatibili con l'apparecchiatura della pompa. Volume raccomandato della siringa da 10 a 20 ml.
• Due aghi monouso per siringa per somministrazione sottocutanea (21 G, 25,4 mm).
• Un set monouso per infusione. Se necessario, può essere aggiunta una tubatura di prolunga. Lunghezza raccomandata da 150 a 206 cm (non più di 400 cm) e diametro interno di 0,1 cm.
• Filtro passante necessario con pori di diametro 0,2 µm. Il filtro passante può essere integrato nel set per infusione. Il filtro passante deve essere posizionato il più vicino possibile all'ago-porta.
• Ago-porta appositamente trattato per ridurre il rischio di occlusione del lume, con diametro di 22 o inferiore e lunghezza raccomandata di 16 mm. Consultare le raccomandazioni del produttore del dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare per la scelta dell'ago-porta.
• Una siringa sterile monouso vuota (per prelevare il LCS al fine di verificare la pervietà del sistema).

Scongelamento di Brineura e della soluzione di lavaggio

Lasciare i flaconi di Brineura e della soluzione di lavaggio a scongelare a temperatura ambiente per circa 60 minuti. Non sciogliere né riscaldare i flaconi con altri metodi. Non agitare i flaconi. Durante lo scongelamento può verificarsi condensa. Si raccomanda di estrarre i flaconi dalla confezione di cartone per lo scongelamento.

Brineura e la soluzione di lavaggio devono essere completamente scongelati prima di essere immediatamente utilizzati.

Non congelare nuovamente i flaconi né congelare le siringhe contenenti Brineura o la soluzione di lavaggio.

Controllo dei flaconi di Brineura e della soluzione di lavaggio scongelati

Controllare i flaconi per assicurarsi che i medicinali siano completamente scongelati. Brineura deve essere limpido o leggermente opalescente e incolore o di colore giallo pallido. Talvolta i flaconi di Brineura possono contenere fibre trasparenti o particelle opache. Queste particelle, formate naturalmente, sono costituite da cerliponasi alfa. Le particelle vengono trattenute dal filtro integrato con pori di diametro 0,2 µm senza effetti significativi sulla purezza o sull'attività di Brineura.

La soluzione di lavaggio può contenere particelle che si dissolvono dopo il completo scongelamento del flacone. La soluzione di lavaggio deve essere limpida e incolore.

Non utilizzare i medicinali se il colore delle soluzioni è cambiato o se sono presenti particelle solide estranee.

Preparazione di Brineura

Etichettare una siringa sterile monouso come "Brineura" e collegare un ago. Rimuovere il tappo verde staccabile da entrambi i flaconi di Brineura. Rispettando le norme di asepsi, aspirare nel volume richiesto (vedere tabella 4) la soluzione di Brineura in una siringa sterile etichettata "Brineura". Non diluire Brineura. Non mescolare Brineura con altri medicinali. Smaltire l'ago e i flaconi vuoti secondo le norme locali.

Preparazione della soluzione di lavaggio

Determinare il volume di soluzione di lavaggio necessario per garantire il completo trasferimento di Brineura nei ventricoli cerebrali. Calcolare il volume di soluzione di lavaggio aggiungendo il volume di riempimento di tutti i componenti del sistema di infusione, compreso il dispositivo per l'accesso intracerebroventricolare.

Etichettare una siringa sterile monouso come "Soluzione di lavaggio" e collegare un ago. Rimuovere il tappo giallo staccabile dal flacone della soluzione di lavaggio. Rispettando le norme di asepsi, aspirare la quantità richiesta di soluzione di lavaggio dal flacone in una nuova siringa sterile etichettata "Soluzione di lavaggio". Smaltire l'ago e il flacone con il residuo di soluzione secondo le norme locali.

Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato o i suoi rifiuti devono essere smaltiti secondo le norme locali.

Bambini.

Negli studi clinici il trattamento con Brineura è stato iniziato in bambini di età compresa tra 1 e 9 anni. Non sono disponibili dati clinici sull'uso in bambini di età inferiore a 1 anno (vedere sezione "Farmacocinetica"). La posologia proposta per bambini di età inferiore a 2 anni è basata sulla massa cerebrale. La decisione sul trattamento deve essere presa dal medico in base al rapporto rischio-beneficio per il singolo paziente. È importante iniziare il trattamento dei pazienti il più precocemente possibile.

Intossicazione.

Informazioni non disponibili.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione sono stati valutati in 38 pazienti con CLN2 che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale Brineura in studi clinici della durata fino a 309 settimane o durante l’uso post-commercializzazione. Le reazioni avverse più comuni (> 20%) osservate durante il trattamento con Brineura negli studi clinici sono state ipertermia, convulsioni, basso livello di proteine nel liquido cerebrospinale (LCR), alterazioni dell’ECG, vomito, complicazioni legate all’ago, infezioni correlate al dispositivo e ipersensibilità. Nessun paziente ha dovuto interrompere il trattamento con il medicinale a causa di reazioni avverse.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati per classi sistemico-organiche e frequenza secondo i criteri di frequenza del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5. Frequenza delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con Brineura

a Acne causata da Propionibacterium o Staphylococcus epidermidis.

b Convulsioni atoniche, convulsioni cloniche, perdita improvvisa di coscienza, epilessia, convulsioni tonico-cloniche generalizzate, epilessia mioclonica, crisi parziali, assenza epilettica minore, crisi convulsiva, crisi in cluster e stato epilettico.

c Ipertermia, termine che comprende sia "Ipertermia" che "Aumento della temperatura corporea".

d Spostamento dell'ago di infusione.

e Occlusione del catetere.

f Lo spostamento del dispositivo non è stato osservato negli studi clinici.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Convulsioni

Le convulsioni rappresentano una manifestazione comune della malattia CLN2 e sono pertanto attese in questi pazienti. Negli studi clinici, 31 dei 38 pazienti (82%) trattati con cerliponasi alfa hanno sviluppato un evento conforme ai criteri MedDRA per le convulsioni. Gli eventi convulsivi più comuni sono stati crisi convulsiva, epilessia e convulsioni tonico-cloniche generalizzate. Complessivamente, il 4% di tutti i casi di convulsioni è stato considerato correlato alla cerliponasi alfa; la gravità è variata da lieve a grave (gradi 1-4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE). Le convulsioni sono state gestite con terapie anticonvulsivanti standard e non hanno determinato la necessità di interrompere il trattamento con Brineura.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono state osservate in 19 dei 38 pazienti (50%) trattati con Brineura. Reazioni di ipersensibilità gravi (grado 3 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) si sono verificate in 6 pazienti; nessun paziente ha interrotto il trattamento. Reazioni di ipersensibilità sono state registrate in 5 dei 8 pazienti (63%) di età < 3 anni, rispetto a 14 dei 30 pazienti (47%) di età ≥ 3 anni. Le manifestazioni più comuni sono state ipertermia con vomito, pleiocitosi o irritabilità, che non sono tipiche di una classica reazione immunitaria da ipersensibilità. Queste reazioni avverse si sono verificate durante o entro 24 ore dal termine dell'infusione di Brineura e non hanno interferito con il trattamento. I sintomi sono regrediti spontaneamente o dopo somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e/o glucocorticosteroidi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in posizione verticale nel congelatore (da -25 °C a -15 °C).

Trasportare e distribuire in stato congelato (da -85 °C a -15 °C).

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione

5 ml di soluzione per infusione in flaconcino di vetro trasparente (vetro di tipo I), chiuso con tappo in butil gomma rivestito con polimero fluorato e sigillato con capsula in alluminio di tipo flip-off seal con tappo in plastica di colore verde.

5 ml di soluzione per lavaggio in flaconcino di vetro trasparente (vetro di tipo I), chiuso con tappo in butil gomma rivestito con polimero fluorato e sigillato con capsula in alluminio di tipo flip-off seal con tappo in plastica di colore giallo.

2 flaconcini di soluzione per infusione e 1 flaconcino di soluzione per lavaggio in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione Prescrivibile solo dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore

BioMarin International Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda.