Brineyra

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRINEURA (BRINEURA)

Composición:

Principio activo: cerliponasa alfa;

1 ml de solución para perfusión contiene 30 mg de cerliponasa alfa;

1 frasco contiene 150 mg de cerliponasa alfa;

Excipientes: fosfato de sodio, heptahidrato; fosfato monosódico, monohidrato; cloruro de sodio; cloruro de potasio; cloruro de magnesio, hexahidrato; cloruro de calcio, dihidrato; agua para inyección.

El frasco con 5 ml de solución de lavado contiene: fosfato de sodio, heptahidrato; fosfato monosódico, monohidrato; cloruro de sodio; cloruro de potasio; cloruro de magnesio, hexahidrato; cloruro de calcio, dihidrato; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: líquido de transparente a ligeramente opalescente, incoloro a amarillo pálido, prácticamente libre de partículas, puede contener partículas proteicas endógenas observadas como fibras semitransparentes o partículas opacas;

solución de lavado: líquido incoloro transparente, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que afectan la función del sistema digestivo y el metabolismo. Enzimas. Código ATC A16AB17.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Cerliponasa alfa es una forma recombinante de la tripeptidil peptidasa-1 humana (rhTPP1), producida en células de ovario de hámster chino.

Cerliponasa alfa es un profármaco proteolítico inactivo (zimógeno) que se activa en los lisosomas. Cerliponasa alfa es captada por las células diana y se dirige a los lisosomas mediante el receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes (CI-MPR, también conocido como receptor M6P/IGF2). El perfil de glicosilación de cerliponasa alfa garantiza una absorción celular estable y su llegada a los lisosomas para su activación.

El enzima proteolítico activado (rhTPP1) escinde tripepétidos del extremo N de una proteína diana con una especificidad de sustrato desconocida. Niveles deficientes de TPP1 provocan la lipofuscinosis ceroidal neuronal tipo 2 (CLN2), lo que conduce en los pacientes a neurodegeneración, pérdida de funciones neurológicas y muerte en la infancia.

Inmunogenicidad

Con mucha frecuencia se detectaron anticuerpos frente al medicamento (ADA) en suero sanguíneo y en líquido cefalorraquídeo (LCR). No se observaron indicios de que los ADA afectaran la farmacocinética, eficacia o seguridad del medicamento. Sin embargo, los datos son limitados.

Eficacia y seguridad clínicas

La seguridad y eficacia del medicamento Brineura se evaluaron en tres estudios clínicos abiertos con participación total de 38 pacientes con CLN2, de edades comprendidas entre 1 y 9 años en el momento basal, en comparación con pacientes no tratados con CLN2, cuyos datos se obtuvieron de una base de datos histórica sobre la evolución natural de la enfermedad (grupo control con evolución natural). Para evaluar la progresión de la enfermedad (la llamada puntuación ML en la escala de evaluación clínica CLN2), en estos estudios se utilizó una combinación de dominios motores y del habla de una escala específica de evaluación clínica de la enfermedad (véase la tabla 1). Cada dominio incluye puntuaciones de 3 (generalmente normal) a 0 (alteración grave), con una puntuación total posible de 6; la disminución de la puntuación corresponde a eventos clínicamente significativos de pérdida de funciones previamente adquiridas de movilidad y habla.

Tabla 1. Evaluación de la movilidad y el habla – Escala de evaluación clínica en CLN2

Dominio	Puntos	Valoración
Función motora	3	Marcha generalmente normal. No hay ataxia evidente ni caídas patológicas.
	2	Marcha independiente, definida como la capacidad de dar 10 pasos sin ayuda. Hay inestabilidad evidente, y ocasionalmente pueden producirse caídas.
	1	Requiere ayuda externa para caminar o solo puede desplazarse gateando.
	0	Ya no puede caminar ni gatear.
Lenguaje	3	Lenguaje aparentemente normal. Inteligible y generalmente adecuado para la edad. No se observan alteraciones por ahora.
	2	El lenguaje se vuelve claramente alterado: algunas palabras son ininteligibles, el paciente puede formar oraciones cortas para describir fenómenos, preguntas o necesidades. Esta puntuación indica una disminución en comparación con el nivel previo de capacidad (desde el nivel máximo individual alcanzado por el niño).
	1	Difícil de entender. Algunas palabras inteligibles aisladas.
	0	Ausencia de palabras inteligibles o exclamaciones.

En el estudio principal 190-201, un total de 24 pacientes de entre 3 y 9 años de edad al inicio recibieron tratamiento con el medicamento Brineura a una dosis de 300 mg semanalmente. De ellos, 23 pacientes recibieron tratamiento durante 48 semanas (un paciente abandonó el estudio tras la primera semana debido a la incapacidad de continuar con los procedimientos de investigación). La puntuación media inicial en la escala ML fue de 3,5 (desviación estándar [DE] 1,20), con un rango de 1 a 6; los pacientes con enfermedad avanzada progresiva no fueron incluidos en el estudio (criterios de inclusión: enfermedad CLN2 con progresión leve o moderada).

En general, en 20 de los 23 pacientes (87 %) que recibieron Brineura durante 48 semanas, no se observó una disminución irreversible de 2 puntos en la puntuación en comparación con una disminución prevista de 2 puntos a las 48 semanas en el grupo de pacientes no tratados (p = 0,0002; prueba binomial con hipótesis p0 = 0,50). En total, 15 de los 23 pacientes (65 %) no mostraron disminución general en la puntuación ML independientemente del valor basal, y en 2 de estos 15 pacientes la puntuación aumentó en un punto durante el período de tratamiento. En 5 pacientes se observó una disminución de 1 punto y en 3 pacientes una disminución de 2 puntos.

Los 23 pacientes completaron el estudio 190-201 y continuaron participando en el estudio ampliado 190-202, recibiendo tratamiento con Brineura a una dosis de 300 mg semanalmente, con una duración total de 288 semanas. Los resultados sobre eficacia de los estudios 190-201 y 190-202 se combinaron y compararon con un grupo control de evolución natural de la enfermedad, que incluyó pacientes que cumplían con los criterios de inclusión para los estudios 190-201 y 190-202.

La mediana del tiempo hasta una disminución irreversible de 2 puntos o hasta una puntuación ML de 0 en los pacientes que recibieron Brineura (N = 23) fue de 272 semanas, en comparación con 49 semanas en el grupo control de evolución natural de la enfermedad (N = 42) (razón de riesgos 0,14; IC del 95 %: 0,06–0,33; p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta alcanzar una puntuación ML de 0, que indica la pérdida total de la capacidad de moverse y comunicarse, no se alcanzó en los pacientes que recibieron Brineura, en comparación con 109 semanas en el grupo control de evolución natural de la enfermedad (razón de riesgos 0,01; IC del 95 %: 0,00–0,08; p < 0,0001).

Un análisis de supervivencia investigacional mostró que la edad media de fallecimiento en el grupo control de evolución natural de la enfermedad fue de 10,4 años; IC del 95 %: 9,5–12,5 años. Durante el estudio no se registraron muertes en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con Brineura; la edad media (mínima, máxima) en el momento de la última evaluación fue de 10,3 (7,8, 13,1) años (N = 23).

La velocidad media de disminución de la puntuación de la enfermedad (velocidad de deterioro) en los pacientes que recibieron tratamiento con Brineura a dosis de 300 mg semanalmente fue de 0,38 puntos por 48 semanas. En comparación con la velocidad de deterioro calculada en caso de evolución natural de la enfermedad, que es de 2,13 puntos por 48 semanas, los resultados del estudio son estadísticamente significativos (p < 0,0001) (véase la tabla 2). El efecto del tratamiento observado se considera clínicamente relevante a la luz de la evolución natural de la enfermedad CLN2 sin tratamiento.

Tabla 2. Escala clínica de evaluación de la función motora y verbal en la enfermedad CLN2 de 0 a 6 puntos: velocidad de deterioro durante 48 semanas (población de pacientes tratados, ITT)

Velocidad de deterioro (puntos/48 semanas)a	Participantes de los estudios 190-201/202 Total (n=23)	Grupo de control con evolución natural de la enfermedad (n = 42)	valor p b
Media (DE)	0,38 (0,499)c	2,13 (0,952)c	<0,0001
Mediana	0,30	2,08
Mín., máx.	0,00, 2,18	0,45, 4,27
Límites del IC 95 %	0,16, 0,59	1,84, 2,43

a Velocidad de disminución de la puntuación funcional en el paciente durante 48 semanas (puntuación inicial CLN2 – última puntuación CLN2) / (tiempo transcurrido en intervalos de 48 semanas).

b Valor p basado en la comparación de la velocidad de disminución de la puntuación con un valor de 2 mediante la prueba t de una muestra.

c Un valor positivo indica empeoramiento clínico; un valor negativo indica mejoría clínica.

El cambio medio calculado desde el valor basal en pacientes tratados con Brineura, en comparación con el grupo control de evolución natural de la enfermedad (N=42 pacientes), demostró una desaceleración en la progresión de la enfermedad y un efecto terapéutico sostenido hasta la última evaluación (semana 321) (ver Figura 1).

Figura 1. Cambio medio desde el valor basal en la puntuación funcional de 0 a 6 puntos para movimientos y habla (grupo control de evolución natural de la enfermedad comparado con pacientes tratados con Brineura a dosis de 300 mg semanalmente)

Las barras verticales en la Fig. 1 corresponden al error estándar de la media.

Línea continua − estudios clínicos 190-201 y 190-202.

Línea discontinua − grupo control de evolución natural de la enfermedad 190-901.

Los parámetros evaluados mediante volumetría por RM cerebral indican una desaceleración del deterioro.

En el estudio 190-203, un total de 14 pacientes con CLN2, de edades comprendidas entre 1 y 6 años en el valor basal (8 de los 14 pacientes tenían menos de 3 años), recibieron tratamiento con Brineura durante 142,6 semanas (1 paciente abandonó el estudio para recibir tratamiento en régimen comercial), seguido de un período de observación de 24 semanas para evaluación de seguridad. La puntuación media (DE) de ML en el valor basal fue de 4,6 (1,69), con un rango de 1 a 6.

Los pacientes tratados con Brineura se compararon con pacientes emparejados por edad, puntuación funcional de movimientos y habla en CLN2 y genotipo combinado, pertenecientes al grupo de evolución natural de la enfermedad. La velocidad media (± DE) de disminución de la puntuación ML fue de 0,15 (0,243) puntos cada 48 semanas en los pacientes tratados con Brineura (N = 12), frente a 1,30 (0,857) puntos cada 48 semanas en los pacientes emparejados del grupo control de evolución natural (N = 29). La diferencia media en la velocidad de disminución entre los grupos fue de 1,15 puntos (error estándar medio 0,174), IC del 95 %: 0,80, 1,50 puntos; p < 0,0001.

La mediana del tiempo hasta una disminución irreversible de 2 puntos o hasta una puntuación de 0 en pacientes tratados con Brineura no se alcanzó hasta la última evaluación (semana 169), en comparación con 103 semanas en el grupo control de evolución natural (razón de riesgos 0,091; IC del 95 %: 0,021, 0,393; p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta alcanzar una puntuación ML de 0 en pacientes tratados con Brineura tampoco se alcanzó, en comparación con 163 semanas en los pacientes emparejados del grupo control de evolución natural (razón de riesgos 0,00; IC del 95 %: 0,00, 0,00; p = 0,0032). En general, en 10 de 12 (83 %) pacientes tratados se observó una disminución de menos de 2 puntos en la puntuación ML desde el valor basal hasta la última evaluación. En 8 pacientes (67 %) no se observó progresión clínica según la escala ML, 2 (17 %) perdieron 1 punto y 2 (17 %) perdieron 2 puntos. Ninguno de los pacientes tratados alcanzó una puntuación ML de 0, en comparación con 10 de 29 (34 %) pacientes emparejados del grupo control de evolución natural.

En pacientes menores de 3 años, la velocidad media (DE) de disminución de la puntuación ML fue de 0,04 (0,101) puntos cada 48 semanas en los pacientes tratados (N = 8), frente a 1,09 (0,562) puntos cada 48 semanas en los pacientes emparejados del grupo control de evolución natural (N = 20) (diferencia de 1,05 puntos; p < 0,0001). En 7 de los pacientes tratados menores de 3 años con puntuación ML de 6 puntos en el valor basal, la puntuación ML permaneció en 6 puntos en el momento de la última medición, lo que indica una marcha y habla generalmente normales. En tres de estos 7 pacientes, en la semana 145 no se observaron otros síntomas de CLN2, definidos mediante la escala de evaluación clínica CLN2, imágenes cerebrales y eventos adversos, mientras que todos los pacientes emparejados del grupo control desarrollaron síntomas de la enfermedad. En esta población de pacientes tratados con Brineura, se observó un retraso en el inicio de la enfermedad.

Condiciones excepcionales

Este medicamento está autorizado bajo condiciones excepcionales. Esto significa que, debido a la rareza de la enfermedad, no es posible disponer de información completa sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente cualquier información nueva que pueda surgir y actualizará, si es necesario, este prospecto para uso médico.

Farmacocinética.

La farmacocinética de cerliponasa alfa se evaluó en pacientes con CLN2 que recibieron infusiones intracerebroventriculares semanales de 300 mg durante aproximadamente 4,5 horas.

Todos los parámetros farmacocinéticos fueron similares tras la infusión inicial del día 1 y tras infusiones posteriores en la semana 5 y semana 13, lo que indica ausencia de acumulación aparente o dependencia temporal de la farmacocinética de cerliponasa alfa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o en plasma tras la administración de 300 mg semanales. Los parámetros farmacocinéticos en LCR se determinaron en 17 pacientes; un resumen se presenta en la Tabla 3. La farmacocinética de cerliponasa alfa en plasma sanguíneo se evaluó en 13 pacientes; la mediana de Tmax fue de 12 horas (desde el inicio de la infusión), la Cmax media fue de 1,39 µg/ml y la AUC0-t media fue de 24,1 µg·h/ml. No se observó un efecto aparente de los anticuerpos contra el medicamento en suero o LCR sobre la farmacocinética del fármaco en plasma o LCR.

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos tras la primera infusión intracerebroventricular (duración aproximada de 4 horas) de 300 mg de cerliponasa alfa en LCR

Indicador	SMR (N=17) Valor medio (VM)
Tmax*, horas	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, mcg/ml	1490 (942)
AUC0-t, mcg·h/ml	9510 (4130)
Vz, ml	435 (412)
CL, ml/h	38,7 (19,8)
t1/2, horas	7,35 (2,90)

*Tmax se expresa como el tiempo desde el inicio de una infusión de ~4 horas y se presenta como mediana [mín., máx.], correspondiente al primer punto temporal de toma de muestras tras la infusión.

Distribución

El volumen de distribución calculado de la cerliponasa alfa tras la infusión intracerebroventricular de 300 mg (Vz = 435 ml) supera el volumen típico del LCR (100 ml), lo que indica una distribución en otros tejidos además del LCR. Las elevadas relaciones LCR/plasma en los parámetros Cmax y AUC0-t (aproximadamente 1000 y 400, respectivamente) indican que la mayor parte de la cerliponasa alfa administrada se localiza dentro del SNC. No se espera que la administración intracerebroventricular de cerliponasa alfa alcance concentraciones terapéuticas en los tejidos oculares debido al acceso limitado desde el LCR hacia las células afectadas de la retina y a la presencia de la barrera hematorretiniana.

Eliminación

La cerliponasa alfa es una proteína que se espera que se degrade metabólicamente mediante hidrólisis de péptidos. Por lo tanto, se prevé que la disfunción hepática no influya en la farmacocinética de la cerliponasa alfa.

Se considera que la eliminación renal de la cerliponasa alfa es un mecanismo insignificante de aclaramiento.

Pacientes pediátricos de 0 a 3 años

A pacientes pediátricos con CLN2 de 1 a < 2 años (n = 2) y de 2 a < 3 años (n = 6) se les administró cerliponasa alfa según el régimen posológico pediátrico recomendado durante 144 semanas. La exposición en el LCR se mantuvo dentro del rango considerado seguro y eficaz en el estudio principal. La exposición en plasma en pacientes más jóvenes tendió a superar el rango descrito en el estudio principal; sin embargo, una mayor exposición en plasma no se asoció con cambios claros en el perfil de seguridad. No existen datos farmacocinéticos disponibles para pacientes menores de 1 año.

Datos preclínicos de seguridad

Datos preclínicos limitados sobre la seguridad de la cerliponasa alfa se obtuvieron en estudios de toxicidad tras una administración única en monos y en estudios de toxicidad tras administraciones múltiples en perros dálmatas, utilizados para crear un modelo de la enfermedad de lipofuscinosis neuronal ceroidal clásica tipo 2 infantil. Este modelo de enfermedad se utilizó principalmente para evaluar las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de la cerliponasa alfa, pero también para evaluar la toxicidad de la sustancia. Sin embargo, los resultados de estos estudios en dálmatas no permiten predecir de forma fiable la seguridad del fármaco en humanos, ya que el régimen de infusión de cerliponasa alfa fue diferente y varió considerablemente incluso dentro de un mismo estudio debido a las dificultades para colocar el catéter intraventricular y a las reacciones de hipersensibilidad evidentes. Además, estos estudios incluyeron un número muy reducido de animales, en los que principalmente se evaluó la administración única, y no incluyeron un control adecuado. Por lo tanto, los estudios preclínicos no permiten realizar conclusiones definitivas sobre la seguridad clínica de la cerliponasa alfa. No se han realizado estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad ni toxicidad reproductiva.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Brayzerra está indicado para el tratamiento de la lipofuscinosi ceróidea neuronal tipo 2 (CLN2), también conocida como deficiencia de tripeptidilpeptidasa 1 (TPP1).

Contraindicaciones.

Reacción anafiláctica con riesgo vital al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición», si la prueba de readministración del medicamento no es exitosa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Derivaciones ventriculoperitoneales en pacientes con CLN2.

No se debe administrar Brayzerra mientras existan signos evidentes de fuga importante del dispositivo de acceso intraventricular cerebral, malfuncionamiento del dispositivo o infección relacionada con el dispositivo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía y modo de administración»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción. Cerliponasa alfa es una proteína humana recombinante y su exposición sistémica es limitada debido a la vía de administración intracerebroventricular, por lo que es poco probable una interacción entre cerliponasa alfa y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450.

Características de uso.

Rastreabilidad

Con el fin de mejorar el rastreo de medicamentos biológicos, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Complicaciones relacionadas con el dispositivo

Para reducir el riesgo de infección, el medicamento Brineura debe administrarse siguiendo las normas de asepsia. En pacientes tratados con Brineura se han observado casos de infecciones asociadas al uso del dispositivo de acceso intracerebroventricular, incluyendo infecciones subclínicas y meningitis (ver sección «Reacciones adversas»). La meningitis puede manifestarse con síntomas como fiebre, dolor de cabeza, rigidez de nuca, fotofobia, náuseas, vómitos y alteraciones del estado mental. Es necesario enviar periódicamente muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) para análisis con el fin de detectar infecciones subclínicas relacionadas con el uso del dispositivo. En estudios clínicos se administraron antibióticos, se reemplazó el dispositivo de acceso intracerebroventricular y se continuó el tratamiento con Brineura.

Los profesionales sanitarios deben examinar el cuero cabelludo del paciente antes de cada infusión para verificar la integridad de la piel y asegurarse del buen estado del dispositivo de acceso intracerebroventricular. Entre los signos comunes de fuga o mal funcionamiento del dispositivo se incluyen edema, eritema en el cuero cabelludo, extravasación de líquido o hinchazón de la piel del cuero cabelludo alrededor o sobre el sitio de acceso intracerebroventricular. Sin embargo, estos signos también pueden presentarse como síntomas de infecciones relacionadas con el uso del dispositivo.

Antes de iniciar la infusión con Brineura, debe verificarse el sitio de infusión y la permeabilidad del dispositivo de acceso intracerebroventricular para detectar fugas y/o mal funcionamiento (ver secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»). Los signos y síntomas de infecciones relacionadas con el dispositivo pueden ser sutiles; por ello, es necesario enviar periódicamente muestras de LCR para análisis con el fin de detectar infecciones subclínicas asociadas al dispositivo. Puede ser necesario consultar con un neurocirujano para confirmar la integridad del dispositivo. El tratamiento con Brineura debe interrumpirse si el dispositivo presenta mal funcionamiento, y puede ser necesario reemplazar el dispositivo de acceso antes de la siguiente infusión.

Después de un período prolongado de uso, el reservorio del dispositivo de acceso intracerebroventricular puede deteriorarse significativamente según los resultados previos de pruebas de control, observado durante estudios clínicos tras aproximadamente 4 años de uso del reservorio. En dos estudios clínicos, el dispositivo de acceso intracerebroventricular no mostró signos de mal funcionamiento durante la infusión, pero tras su extracción se observaron signos evidentes de deterioro del dispositivo, consistentes con los datos de las pruebas de control del dispositivo de acceso intracerebroventricular. El dispositivo de acceso fue reemplazado y el paciente reanudó el tratamiento con Brineura.

El dispositivo de acceso intracerebroventricular debe reemplazarse antes de completar un período de 4 años de administración regular de Brineura, aunque siempre debe asegurarse que el dispositivo de acceso intracerebroventricular se utilice de acuerdo con las recomendaciones del fabricante correspondiente del dispositivo médico.

En caso de complicaciones relacionadas con el dispositivo de acceso intracerebroventricular, deben consultarse las instrucciones adicionales proporcionadas en la documentación del fabricante.

Debe tenerse precaución al tratar a pacientes propensos a complicaciones relacionadas con la administración intracerebroventricular de medicamentos, incluyendo pacientes con hidrocefalia obstructiva.

Monitorización clínica y de laboratorio

Los signos vitales deben evaluarse en el entorno de un centro médico antes del inicio de la infusión, periódicamente durante la infusión y tras la misma. Tras la finalización de la infusión, debe realizarse una evaluación clínica del paciente y mantener una observación más prolongada si las indicaciones clínicas lo requieren, especialmente en pacientes menores de 3 años.

El monitoreo electrocardiográfico (ECG) durante la infusión debe realizarse en pacientes con antecedentes de bradicardia, alteraciones de la conducción o cardiopatías estructurales, ya que en algunos pacientes con CLN2 pueden desarrollarse alteraciones de la conducción o enfermedad cardíaca. En pacientes con corazón sano, debe realizarse un examen ECG estándar de 12 derivaciones cada 6 meses.

Las muestras de LCR deben enviarse periódicamente para análisis con el fin de detectar infecciones subclínicas relacionadas con el dispositivo (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Existen datos limitados sobre pacientes con enfermedad avanzada en el momento de iniciar el tratamiento. Tampoco hay datos clínicos disponibles sobre niños menores de 1 año. Los recién nacidos pueden tener una barrera hematoencefálica menos intacta. En niños menores de 3 años, el posible aumento de la exposición del fármaco en tejidos periféricos no se ha asociado con un cambio claro en el perfil de seguridad (ver secciones «Farmacocinética» y «Reacciones adversas»).

Reacciones anafilácticas

Se han notificado casos de reacciones anafilácticas durante el uso de Brineura. Como medida preventiva, deben estar disponibles los recursos necesarios para proporcionar atención médica de emergencia durante la administración de Brineura. Si ocurren reacciones anafilácticas, debe interrumpirse inmediatamente la infusión y comenzar el tratamiento médico adecuado. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente durante y después de la infusión.

Si se produce anafilaxia, debe tenerse precaución al administrar nuevamente el medicamento.

Contenido de sodio y potasio

Este medicamento contiene 17,4 mg de sodio por vial de Brineura y solución de lavado, lo que equivale al 0,87 % del consumo diario máximo recomendado de 2 g de sodio para adultos según la OMS.

Este medicamento contiene potasio. Cada vial contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio, es decir, prácticamente libre de potasio.

Brineura y la solución de lavado deben usarse inmediatamente después del descongelamiento. El medicamento debe extraerse del vial cerrado inmediatamente antes de su uso. Si no es posible usarlo inmediatamente, los viales cerrados de Brineura o de la solución de lavado deben conservarse a una temperatura de 2-8 °C y usarse dentro de las 24 horas.

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 12 horas a temperatura ambiente (19-25 °C). Desde el punto de vista microbiológico, los viales abiertos o el medicamento extraído en jeringa deben usarse inmediatamente. El usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento del medicamento no utilizado inmediatamente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de Brineura en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios sobre el efecto de Brineura en la función reproductiva en animales. No se sabe si Brineura puede causar daño al feto si se administra durante el embarazo o si puede afectar la función reproductiva. Brineura debe administrarse a mujeres embarazadas solo si es estrictamente necesario.

Lactancia

No hay suficiente información sobre la excreción de cerliponasa alfa/metabolitos en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. Durante el tratamiento con Brineura, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de cerliponasa alfa en la fertilidad en animales ni en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Brineura sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Brineura debe ser administrado únicamente por un profesional sanitario debidamente capacitado en la técnica de administración intraventricular, y en un entorno de centro asistencial.

Dosificación

La dosis recomendada es de 300 mg de cerliponasa alfa, administrados una vez cada dos semanas (cada 14 días) mediante infusión intraventricular.

Para pacientes menores de 2 años se recomiendan dosis más bajas (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Se recomienda administrar una premedicación con antihistamínicos con o sin agentes antipiréticos entre 30 y 60 minutos antes del inicio de la infusión.

La continuación del tratamiento prolongado requiere una evaluación clínica periódica del balance entre beneficios y riesgos potenciales para cada paciente individual.

Adaptación de la dosis

Si el paciente no tolera la infusión, se debe considerar la posibilidad de adaptar la dosis. La dosis puede reducirse en un 50 % y/o disminuirse la velocidad de infusión.

Si la infusión tuvo que interrumpirse debido a una reacción de hipersensibilidad, debe reiniciarse a una velocidad aproximadamente igual a la mitad de la velocidad de infusión inicial en la que se produjo la reacción de hipersensibilidad.

Debe interrumpirse y/o reducirse la velocidad de la infusión si, según el criterio del médico, durante la infusión el paciente pudiera presentar un aumento de la presión intracraneal, manifestado por síntomas como cefalea, náuseas, vómitos o deterioro del estado de conciencia. Estas medidas preventivas son especialmente importantes en pacientes menores de 3 años.

Pacientes pediátricos

En estudios clínicos, el tratamiento con Brineura se inició en niños de entre 1 y 9 años de edad. No existen datos clínicos sobre el uso del medicamento en niños menores de 1 año (ver sección «Farmacodinámica»). La dosificación propuesta para niños menores de 2 años se basa en la masa del cerebro. La decisión sobre el tratamiento debe tomarse por el médico en función de la relación beneficio-riesgo. Es importante iniciar el tratamiento lo antes posible.

La elección de la dosis para los pacientes se realiza en función de la edad al inicio del tratamiento y se ajusta en consecuencia (ver tabla 4).

Tabla 4. Dosis y volumen del medicamento Brineura

Grupos de edad	Dosis total administrada por semana (mg)	Volumen de la solución del medicamento Brineura (ml)
Desde el nacimiento hasta < 6 meses	100	3,3
Desde 6 meses hasta < 1 año	150	5
Desde 1 año hasta < 2 años	200 (primeras 4 dosis) 300 (dosis posteriores)	6,7 (primeras 4 dosis) 10 (dosis posteriores)
2 años y mayores	300	10

Modo de administración

Administración intracerebroventricular.

Medidas preventivas que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento

Durante la preparación y administración del medicamento, se debe observar estrictamente la técnica de asepsia.

El medicamento Brineura y la solución de lavado solo deben administrarse por vía intracerebroventricular. Cada vial de Brineura y de solución de lavado está destinado exclusivamente para uso único.

Brineura se administra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante infusión a través de un reservorio y catéter implantados quirúrgicamente (dispositivo de acceso intracerebroventricular). Antes de la primera infusión, debe implantarse el dispositivo de acceso intracerebroventricular. El dispositivo implantado debe ser adecuado para acceder a los ventrículos cerebrales con fines de administración de medicamentos.

Después de la infusión de Brineura, se debe utilizar la cantidad calculada de solución de lavado para lavar los componentes del sistema de infusión, incluido el dispositivo de acceso intracerebroventricular, con el fin de asegurar la administración completa de Brineura y mantener la permeabilidad del dispositivo. Antes de la administración, los viales de Brineura y de solución de lavado deben descongelarse. La velocidad de infusión de Brineura y de la solución de lavado es de 2,5 ml/hora. El tiempo total de infusión, es decir, la administración de Brineura y la cantidad necesaria de solución de lavado, es de aproximadamente 2 a 4,5 horas, dependiendo de la dosis y del volumen administrado.

Infusión intracerebroventricular de Brineura

Brineura debe administrarse antes de la solución de lavado.

1. Etiquetar el sistema de infusión como «Solo para infusión intracerebroventricular».
2. Conectar la jeringa con Brineura a la tubería de extensión, si se utiliza, o al sistema de infusión. El sistema de infusión debe estar equipado con un filtro integrado de poro 0,2 μm (ver Figura 2).
3. Llenar los componentes del sistema de infusión con Brineura.
4. Examinar el cuero cabelludo en busca de signos de fugas desde el dispositivo de acceso intracerebroventricular o de mal funcionamiento, así como de posibles signos de infección. No administrar Brineura si hay signos de fuga importante desde el dispositivo, mal funcionamiento del dispositivo o síntomas de infección relacionada con el dispositivo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
5. Preparar el cuero cabelludo para la infusión intracerebroventricular, siguiendo las normas de asepsia según los estándares del centro médico.
6. Insertar la aguja-porta en el dispositivo de acceso intracerebroventricular.
7. Conectar una jeringa estéril vacía y desechable (capacidad no superior a 3 ml) a la aguja-porta. Extraer 0,5-1 ml de LCR para verificar la permeabilidad del dispositivo de acceso intracerebroventricular.

• No devolver el LCR al dispositivo de acceso intracerebroventricular. Las muestras de LCR deben enviarse al laboratorio bacteriológico de forma rutinaria para monitorear infecciones (ver sección «Precauciones de uso»).

1. Conectar el sistema de infusión a la aguja-porta (ver Figura 2).

• Fijar los componentes según los estándares del centro médico.

1. Colocar la jeringa con Brineura en la bomba de infusión y programar la bomba para administrar el medicamento a una velocidad de infusión de 2,5 ml/hora.

• Programar las alarmas de la bomba para que suenen ante cualquier desviación mínima de los límites de presión, velocidad y volumen. Para más detalles, consultar las instrucciones del fabricante de la bomba.
• No administrar el medicamento en bolo ni manualmente.

1. Iniciar la infusión de Brineura a una velocidad de 2,5 ml/hora.
2. Revisar periódicamente el sistema de infusión durante la infusión en busca de signos de fugas o problemas de administración.
3. Tras completar la infusión, verificar que la jeringa de Brineura en la bomba esté vacía. Desconectar y retirar la jeringa vacía de la bomba y desacoplarla del tubo. Desechar la jeringa vacía según los requisitos locales.

Figura 2. Configuración del sistema de infusión

Infusión intracerebroventricular de la solución de lavado

La solución de lavado proporcionada debe administrarse después de completar la infusión de Brineura.

1. Conectar la jeringa con el volumen calculado de solución de lavado a los componentes del sistema de infusión.
2. Colocar la jeringa con la solución de lavado en la bomba de infusión y programar la bomba para administrarla a una velocidad de infusión de 2,5 ml/hora.

• Programar las alarmas de la bomba para que suenen ante cualquier desviación mínima de los límites de presión, velocidad y volumen. Para más detalles, consultar las instrucciones del fabricante de la bomba.
• No administrar la solución en bolo ni manualmente.

1. Iniciar la infusión de la solución de lavado a una velocidad de 2,5 ml/hora.
2. Revisar periódicamente el sistema de infusión durante la infusión en busca de signos de fugas o problemas de administración.
3. Tras completar la infusión, verificar que la jeringa de «Solución de lavado» en la bomba esté vacía. Desconectar y retirar la jeringa vacía de la bomba y desacoplarla del sistema de infusión.
4. Retirar la aguja-porta. Aplicar presión suave y colocar un vendaje en el sitio de infusión según los estándares del centro médico.
5. Desechar los componentes del sistema de infusión, agujas, soluciones no utilizadas y otros residuos según los requisitos locales.

Preparación de Brineura y de la solución de lavado antes de la administración

Para la administración de Brineura, debe utilizarse un sistema de infusión cuya compatibilidad química y física con Brineura y con la solución de lavado haya sido demostrada. Para la administración de Brineura, deben utilizarse dispositivos de acceso intracerebroventricular y componentes desechables, listados a continuación o equivalentes, que tengan marcado CE.

Los dispositivos de acceso intracerebroventricular compatibles con Brineura incluyen aquellos fabricados con cuerpo de silicona sobre una base de acero inoxidable o polipropileno, conectado a un catéter de silicona.

Para la preparación adecuada de Brineura y de la solución de lavado, se requieren los siguientes componentes no incluidos en el envase (ver Figura 2). Todos los componentes del sistema de infusión deben ser estériles. Brineura y la solución de lavado se suministran y almacenan congelados (ver sección «Condiciones de almacenamiento»).

• Bomba de infusión programable con rango de entrega adecuado, precisión en la velocidad de administración y alarmas ante errores de administración u oclusión del sistema. La bomba debe poder programarse para administrar el medicamento a una velocidad constante de 2,5 ml/h.
• Dos jeringas desechables compatibles con el equipo de bomba. Se recomienda un volumen de jeringa entre 10 y 20 ml.
• Dos agujas desechables para inyección subcutánea (21 G, 25,4 mm).
• Un conjunto de infusión desechable. Si es necesario, puede añadirse una tubería de extensión. Se recomienda una longitud de 150 a 206 cm (no más de 400 cm) y un diámetro interno de 0,1 cm.
• Un filtro de paso con poro de 0,2 μm. El filtro puede estar integrado en el conjunto de infusión. El filtro debe colocarse lo más cerca posible de la aguja-porta.
• Agujas-porta especialmente tratadas para reducir el riesgo de obstrucción, con un diámetro de 22 o menor y una longitud recomendada de 16 mm. Consulte las recomendaciones del fabricante del dispositivo de acceso intracerebroventricular para la selección de la aguja-porta.
• Una jeringa estéril desechable vacía (para extraer LCR con fines de verificación de permeabilidad del sistema).

Descongelación de Brineura y de la solución de lavado

Dejar que los viales de Brineura y de solución de lavado se descongelen a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos. No descongelar ni calentar los viales por otros métodos. No agitar los viales. Durante la descongelación puede producirse condensación. Se recomienda retirar los viales de la caja de cartón para la descongelación.

Brineura y la solución de lavado deben descongelarse completamente y deben usarse inmediatamente después.

No volver a congelar los viales ni congelar las jeringas con Brineura o con solución de lavado.

Inspección de los viales descongelados de Brineura y de solución de lavado

Verificar los viales para asegurarse de que los medicamentos se han descongelado completamente. Brineura debe ser transparente o ligeramente opalescente, incoloro o de color amarillo pálido. A veces, los viales de Brineura pueden contener fibras transparentes o partículas opacas. Estas partículas, formadas naturalmente, son cerliponasa alfa. Las partículas son retenidas por el filtro integrado de poro 0,2 μm sin afectar significativamente la pureza o actividad de Brineura.

La solución de lavado puede contener partículas que se disuelven tras la descongelación completa del vial. La solución de lavado debe ser transparente e incolora.

No utilizar los medicamentos si el color de las soluciones ha cambiado o si hay partículas extrañas sólidas presentes.

Preparación de Brineura

Etiquetar una jeringa estéril desechable como «Brineura» y conectar una aguja. Retirar la tapa verde desechable de ambos viales de Brineura. Siguiendo las normas de asepsia, aspirar en la jeringa estéril la cantidad de Brineura necesaria según la dosis requerida (ver Tabla 4), etiquetando la jeringa como «Brineura». No diluir Brineura. No mezclar Brineura con otros medicamentos. Desechar la aguja y los viales vacíos según los requisitos locales.

Preparación de la solución de lavado

Determinar el volumen de solución de lavado necesario para asegurar la administración completa de Brineura a los ventrículos cerebrales. Calcular el volumen de solución de lavado sumando el volumen de llenado de todos los componentes del sistema de infusión, incluido el dispositivo de acceso intracerebroventricular.

Etiquetar una jeringa estéril desechable como «Solución de lavado» y conectar una aguja. Retirar la tapa amarilla desechable del vial de solución de lavado. Siguiendo las normas de asepsia, aspirar la cantidad necesaria de solución de lavado del vial en una nueva jeringa estéril etiquetada como «Solución de lavado». Desechar la aguja y el vial con el resto de la solución según los requisitos locales.

Desecho

Cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben desecharse según los requisitos locales.

Pacientes pediátricos

En estudios clínicos, el tratamiento con Brineura comenzó en niños de 1 a 9 años de edad. No existen datos clínicos sobre su uso en niños menores de 1 año (ver sección «Farmacocinética»). La dosificación propuesta para niños menores de 2 años se basa en la masa del cerebro. La decisión sobre el tratamiento debe tomarse considerando la relación beneficio-riesgo para cada paciente individual, según la evaluación del médico. Es importante iniciar el tratamiento lo antes posible.

Sobredosificación

No hay información disponible.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas descritas en esta sección se evaluaron en 38 pacientes con CLN2 que recibieron al menos una dosis del medicamento Brineura en estudios clínicos con una duración de hasta 309 semanas o durante el uso poscomercialización. Las reacciones adversas más frecuentes (> 20 %) observadas durante el tratamiento con Brineura en estudios clínicos fueron hipertermia, convulsiones, bajo contenido de proteína en el LCR, alteraciones en el ECG, vómitos, problemas relacionados con la aguja, infecciones relacionadas con el dispositivo y reacciones de hipersensibilidad. Ningún paciente requirió la interrupción del tratamiento con el medicamento debido a eventos adversos.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan por clasificación de clase de órganos según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) y frecuencia, de acuerdo con los criterios de frecuencia de MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100); raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 5. Frecuencia de reacciones adversas observadas durante el tratamiento con Brineura

Sistema-organo-clase	Reacciones adversas (término preferente según MedDRA)	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección relacionada con el dispositivo Meningitis	Muy frecuente No conocido
Trastornos del sistema inmunitario	Hipersensibilidad Reacción anafiláctica	Muy frecuente Frecuente
Trastornos psiquiátricos	Irritabilidad	Muy frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Fenómenos convulsivos Cefalea Pleocitosis en LCR	Muy frecuente Muy frecuente Muy frecuente
Trastornos cardíacos	Bradicardia	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Vómitos Trastorno gastrointestinal	Muy frecuente Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea Urticaria	Frecuente Frecuente
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Hipertermia Sensación de inquietud Irritación en el sitio de implantación del dispositivo médico	Muy frecuente Frecuente Frecuente
Trastornos detectados en pruebas exploratorias	Aumento del nivel de proteína en LCR Anomalía en el ECG Disminución del nivel de proteína en LCR	Muy frecuente Muy frecuente Muy frecuente
Problemas relacionados con el producto médico	Problema con el dispositivo: problemas con la aguja fugas del dispositivo disfunción del dispositivo oclusión del dispositivo daño o desplazamiento del dispositivo	Muy frecuente Muy frecuente Muy frecuente Frecuente Frecuente No conocido

a Acné provocado por propionobacterias o estafilococos epidérmicos.

b Convulsiones atónicas, convulsiones clónicas, pérdida repentina de conciencia, epilepsia, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, epilepsia mioclónica, crisis parciales, ausencia epiléptica menor, crisis convulsiva, convulsiones en racimo y estado epiléptico.

c Hipertermia, que agrupa los términos de uso predominante "Hipertermia" y "Aumento de la temperatura corporal".

d Desplazamiento de la aguja de infusión.

e Obstrucción del catéter.

f No se observó desplazamiento del dispositivo en los estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Convulsiones

Las convulsiones son una manifestación frecuente de la enfermedad CLN2 y se esperan en estos pacientes. En estudios clínicos, 31 de 38 pacientes (82 %) tratados con cerliponasa alfa desarrollaron un evento que cumplía con los criterios de convulsiones según la consulta estandarizada MedDRA. Los eventos convulsivos más frecuentes fueron crisis convulsiva, epilepsia y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Globalmente, el 4 % de todos los casos de convulsiones se consideraron relacionados con cerliponasa alfa; su gravedad varió desde leve hasta grave (grados 1-4 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE)). Las convulsiones pudieron controlarse mediante medicamentos anticonvulsivos estándar y no llevaron a la necesidad de interrumpir el tratamiento con Brineura.

Hipersensibilidad

Se observaron reacciones de hipersensibilidad en 19 de 38 pacientes (50 %) que recibieron tratamiento con Brineura. Se desarrollaron reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE)) en 6 pacientes; ningún paciente interrumpió el tratamiento por ello. Las reacciones de hipersensibilidad se registraron en 5 de 8 (63 %) pacientes menores de 3 años, en comparación con 14 de 30 (47 %) pacientes de 3 años o más. Las manifestaciones más frecuentes fueron hipertermia con vómitos, pleocitosis o irritabilidad, que no son típicas de una reacción inmune clásica de hipersensibilidad. Estas reacciones adversas ocurrieron durante o dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la infusión de Brineura y no afectaron el tratamiento. Los síntomas desaparecieron con el tiempo o tras la administración de medicamentos antipiréticos, antihistamínicos y/o glucocorticoides.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en posición vertical en congelador (de -25 °C a -15 °C).

Transportar y dispensar en estado congelado (de -85 °C a -15 °C).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Conservar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

5 ml de solución para infusión en un frasco transparente de vidrio (vidrio tipo I), tapado con un tapón (caucho butílico) con recubrimiento de polímero fluorado y sellado con una tapa de aluminio tipo flip-off con tapón plástico de color verde.

5 ml de solución para lavado en un frasco transparente de vidrio (vidrio tipo I), tapado con un tapón (caucho butílico) con recubrimiento de polímero fluorado y sellado con una tapa de aluminio tipo flip-off con tapón plástico de color amarillo.

2 frascos de solución para infusión junto con 1 frasco de solución para lavado, empaquetados en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

BioMarin International Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda.