Бримика® дженуэйр®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® (Brimica® Genuair®)

Состав:

действующие вещества: аклидиния бромид/aclidinium bromide, формотерола фумарат дигидрат/formoterol fumarate dehydrate;

1 доза, выделяемая (доза, выходящая из мундштука), содержит 396 мкг аклидиния бромида, что эквивалентно 340 мкг аклидиния, и 11,8 мкг формотерола фумарата дигидрата. Это соответствует отмеренной дозе 400 мкг аклидиния бромида, что соответствует 343 мкг аклидиния, и отмеренной дозе 12 мкг формотерола фумарата дигидрата;

вспомогательные вещества: каждая отмеренная доза содержит 11,6 мг лактозы моногидрата.

Лекарственная форма. Порошок для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый мелкозернистый свободно текучий порошок без видимых агломератов или посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на дыхательную систему. Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Адренергические средства, ингаляторы. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами, включая тройные комбинации с кортикостероидами. Формотерол и аклидиния бромид. Код АТХ R03AL05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

В лекарственном средстве Бримика® Дженуэйр® содержатся два бронходилататора: аклидиний, являющийся антагонистом мускариновых рецепторов пролонгированного действия (также известно, что он оказывает антихолинергическое действие), и формотерол, являющийся β2-адреномиметиком пролонгированного действия. Комбинация этих двух веществ с различными механизмами действия оказывает аддитивный эффект по сравнению с применением каждого из компонентов по отдельности. В связи с различной плотностью мускариновых рецепторов и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях мускариновые антагонисты должны быть более эффективными при расширении центральных дыхательных путей, тогда как β2-адреномиметики должны более эффективно расширять периферические дыхательные пути. Ожидается, что расширение как центральных, так и периферических дыхательных путей при комбинированной терапии положительно влияет на функцию лёгких.

Аклидиний является конкурентным селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем удержания на М3-рецепторах, чем на М2-рецепторах. М3-рецепторы опосредуют сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый бромид аклидиния действует локально в лёгких как антагонист М3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Также доказано, что аклидиний положительно влияет на пациентов с ХОБЛ, уменьшая симптомы, улучшая качество жизни, специфическое для этого заболевания, снижая частоту обострений и повышая толерантность к физическим нагрузкам. Бромид аклидиния быстро разрушается в плазме крови, поэтому количество системных антихолинергических побочных реакций низкое.

Формотерол является мощным селективным β2-адреномиметиком. Бронходилатация происходит в результате непосредственного расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие увеличения содержания циклического АМФ, обусловленного активацией аденилатциклазы. Помимо улучшения функции лёгких, доказано также, что формотерол уменьшает симптомы заболевания и повышает качество жизни пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика

Исследования клинической эффективности показали, что лекарственное средство Бримика**®** Дженуэйр**®** обеспечивает клинически значимое улучшение функции лёгких (при измерении объёма форсированного выдоха за первую секунду манёвра форсированного выдоха [ОФВ1]) более чем через 12 часов после применения.

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® продемонстрировало быстрое начало действия в течение 5 минут после первого вдоха по сравнению с плацебо (p < 0,0001). Начало действия лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® было схожим с эффектом формотерола в дозе 12 мкг, быстродействующего β2-адреномиметика. Максимальная бронходилатирующая активность (пик ОФВ1) по сравнению с исходным значением наблюдалась с первого дня (304 мл) и сохранялась в течение 6-месячного периода лечения

(326 мл).

Электрофизиология сердца

В ходе III фазы клинического исследования продолжительностью 6–12 месяцев, в котором приняли участие 4000 пациентов с ХОБЛ, не наблюдалось клинически значимого влияния лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® на параметры ЭКГ (включая интервал QT) по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо. Не было выявлено клинически значимого влияния лекарственного средства Бримика**®** Дженуэйр**®** на сердечный ритм при проведении 24-часового холтеровского мониторинга в подгруппе из 551 пациента (114 из которых применяли лекарственное средство Бримика**®** Дженуэйр® дважды в сутки).

Клиническая эффективность и безопасность

III фаза программы клинической разработки включала 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ. В эту фазу входили два 6-месячных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с активным препаратом сравнения (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), а также 6-месячное продолжение исследования AUGMENT и ещё одно 12-месячное рандомизированное контролируемое исследование. В ходе этих исследований пациентам разрешалось продолжать обычную терапию ингаляционными кортикостероидами, кортикостероидами для приёма внутрь в низких дозах, кислородную терапию (если она занимала менее 15 ч/сут) или метилксантинами, также разрешалось применение сальбутамола как препарата неотложной помощи. Эффективность оценивалась по результатам измерений функции лёгких, симптоматическим исходам, характерным для этого заболевания, а также по применению препаратов неотложной терапии и частоте обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности препарат Бримика**®** Дженуэйр® продемонстрировал стабильную эффективность при применении более 1 года, при этом тахифилаксия не наблюдалась.

Влияние на функцию лёгких

Применение лекарственного средства Бримика**®** Дженуэйр® 340 мкг/12 мкг два раза в сутки стабильно обеспечивало клинически значимое улучшение функции лёгких (измеренное по ОФВ1, форсированной жизненной ёмкости лёгких и объёму максимального выдоха) по сравнению с плацебо. В исследованиях III фазы клинически значимая бронходилатирующая активность наблюдалась в течение 5 минут после применения первой дозы и сохранялась в течение интервала между приёмами препарата. Стойкий эффект наблюдался в течение 6-месячных и годовых исследований III фазы. ОФВ1 через 1 час после приёма препарата и наименьшее ОФВ1 (по сравнению с 400 мкг аклидиния и 12 мкг формотерола соответственно) были установлены как комбинированные первичные конечные точки в обоих 6-месячных опорных исследованиях III фазы с целью продемонстрировать бронходилатирующее действие формотерола и аклидиния в лекарственном средстве Бримика**®** Дженуэйр® соответственно.

В исследовании ACLIFORM-COPD лекарственное средство Бримика**®** Дженуэйр® продемонстрировало повышение ОФВ1 через 1 час после приёма препарата по сравнению с плацебо и аклидинием: 299 мл и 125 мл соответственно (для обоих p < 0,0001), а также повышение наименьшего

ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом: 143 мл и 85 мл соответственно (для обоих p < 0,0001). В исследовании AUGMENT лекарственное средство Бримика**®** Дженуэйр® продемонстрировало повышение ОФВ1 через 1 час после приёма препарата по сравнению с плацебо и аклидинием:

284 мл и 108 мл (для обоих p < 0,0001) соответственно, а также повышение наименьшего ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом: 130 мл (p < 0,0001) и 45 мл (p = 0,01) соответственно.

Положительное влияние на уменьшение симптомов и состояние здоровья, специфическое для этого заболевания

Одышка и другая симптоматика

Бримика® Дженуэйр® обеспечивал клинически значимое уменьшение одышки (оцениваемое по динамическому индексу одышки [TDI]) с улучшением показателя фокусного индекса TDI после 6-месячного лечения по сравнению с плацебо на 1,29 единицы в исследовании ACLIFORM-COPD (p < 0,001) и на 1,44 единицы в исследовании AUGMENT (p < 0,0001). Процент пациентов с клинически значимым улучшением показателя фокусного индекса TDI (определяемый как увеличение как минимум на 1 единицу) был выше в группе применения препарата Бримика® Дженуэйр® по сравнению с группой плацебо в исследовании ACLIFORM-COPD (64,8 % по сравнению с 45,5 %; p < 0,001) и AUGMENT (58,1 % по сравнению с 36,6 %; p < 0,0001). Объединённый анализ этих двух исследований продемонстрировал, что лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® способствует статистически значимому улучшению показателя фокусного индекса TDI по сравнению с аклидинием (0,4 единицы, p = 0,016) или формотеролом (0,5 единицы, p = 0,009). Кроме того, процент пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое улучшение показателя фокусного индекса TDI, был выше в группе применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® по сравнению с группами применения аклидиния или формотерола (61,9 % по сравнению с 55,7 % и 57,0 % соответственно; p = 0,056 и p = 0,100 соответственно). Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® уменьшало дневные симптомы ХОБЛ, такие как одышка, «грудные симптомы» (симптомы патологии со стороны дыхательных путей), кашель и выделение мокроты (оценка по общему баллу E-RS), а также общие ночные симптомы, общие утренние симптомы и симптомы, ограничивающие утреннюю активность, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако улучшение не всегда было статистически значимым. Аклидиний/формотерол статистически значимо не снижал, по сравнению с плацебо, среднее количество ночных пробуждений, вызванных проявлениями ХОБЛ.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® обеспечивало клинически значимое улучшение качества жизни, связанное со здоровьем (оцениваемое по Респираторной анкете госпиталя Св. Георгия [SGRQ])), в исследовании AUGMENT, в котором улучшение общего балла SGRQ по сравнению с плацебо составило -4,35 единицы (p < 0,0001). Процент пациентов в исследовании AUGMENT, у которых наблюдалось клинически значимое улучшение по сравнению с исходными показателями общего балла SGRQ (определяемое как улучшение на минимум 4 единицы), был выше в группе применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр®, чем в группе плацебо (58,2 % по сравнению с 38,7 % соответственно; p < 0,001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось незначительное снижение общего балла SGRQ по сравнению с плацебо в связи с резко выраженной реакцией на плацебо (p = 0,598), процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения по сравнению с исходными показателями, составил 55,3 % в группе применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® и 53,2 % в группе плацебо (p = 0,669). В объединённом анализе вышеуказанных двух исследований было продемонстрировано, что лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® способствует значительному улучшению общего балла SGRQ по сравнению с формотеролом (‑1,7 единицы; p = 0,018) или аклидинием (-0,79 единицы; p = 0,273). Кроме того, у большего процента пациентов, применявших лекарственное средство Бримика® Дженуэйр®, наблюдалось клинически значимое улучшение общего балла SGRQ по сравнению с таковым в группах применения аклидиния и формотерола (56,6 % по сравнению с 53,9 % и 52,2 % соответственно; p = 0,603 и p = 0,270 соответственно).

Снижение частоты обострений ХОБЛ

Пулевой анализ эффективности двух 6-месячных исследований III фазы продемонстрировал значительное (на 29 %) снижение частоты умеренных или тяжёлых обострений (требующих лечения антибиотиками или кортикостероидами или заканчивающихся госпитализацией) при применении лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,29 по сравнению с 0,42 соответственно; p = 0,036).

Кроме того, лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® способствовало отсрочке времени первого умеренного или тяжёлого обострения по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,70; p = 0,027).

Необходимость в лекарственных средствах неотложной помощи

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® в течение 6 месяцев снизило необходимость в лекарственных средствах неотложной помощи по сравнению с плацебо (на 0,9 вдохов в сутки [p < 0,0001]), аклидинием (на 0,4 вдохов в сутки [p < 0,001]) и формотеролом (на 0,2 вдохов в сутки [p = 0,062]).

Функциональные показатели объёма лёгких, способность переносить физическую нагрузку и физическую активность

Влияние лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® на функциональные показатели объёма лёгких, продолжительность физической нагрузки и физическую активность изучалось в течение 8 недель в ходе параллельного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования пациентов с ХОБЛ с гиперинфляцией лёгких (функциональная остаточная ёмкость [ФОЕ] ˃ 120%). После 4 недель применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® наблюдалось улучшение утренней (наименьшей) ФОЕ перед приёмом препарата по сравнению с исходной (первичная конечная точка исследования) по сравнению с группой плацебо, однако эта разница не имела статистической значимости (-0,125 л; 95 % доверительный интервал [ДИ] -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Поскольку не была достигнута статистическая достоверность по первичной конечной точке исследования, анализ всех значений р-критерия для вторичных конечных точек был проведён с использованием номинального уровня значимости 0,05 и формальный статистический отчёт не может быть получен.

Применение лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® привело к улучшению функциональных показателей объёма лёгких через 2–3 часа после приёма по сравнению с плацебо (ФОЛ) (ФОЛ -0,366 л [95 % ДИ -0,515, -0,216; p < 0,0001]; остаточный объём [ОО] -0,465 л [95 % ДИ -0,648, -0,281; p < 0,0001] и объём максимального вдоха [ОМВ] 0,293 л [95 % ДИ 0,208, 0,378; p<0,0001]). Применение лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® также способствовало улучшению способности переносить физическую нагрузку по сравнению с приёмом плацебо после лечения в течение 8 недель (55 секунд [95 % ДИ 5,6, 104,8; p = 0,0292]; исходное значение 456 секунд). Через 4 недели после начала применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® наблюдалось увеличение пройденных шагов по сравнению с приёмом плацебо (731 шаг/сутки; 95 % ДИ 279, 1181; p = 0,0016) и уменьшение доли (%) пациентов с низкой физической активностью (˂ 6000 шагов/сутки) [40,8 % по сравнению с 54,5 %; p < 0,0001]. У пациентов, применявших лекарственное средство Бримика® Дженуэйр®, по сравнению с теми, кто применял плацебо, наблюдалось улучшение показателей по шкале «PROactive» (p = 0,0002), предназначенной для оценки физической активности пациентов с ХОБЛ. Программа по изменению образа жизни была добавлена к обеим группам лечения на дополнительные 4 недели. Количество пройденных за сутки шагов в группе пациентов, применявших лекарственное средство Бримика® Дженуэйр®, не изменилось и составило 510 шагов/сутки по сравнению с группой, в которой применяли плацебо (р = 0,1588); доля (%) пациентов с низкой физической активностью (< 6000 шагов/сутки) по сравнению с такой в группе плацебо сократилась (41,5 % по сравнению с 50,4 %; р = 0,1134).

Пациенты педиатрического профиля

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательств по предоставлению результатов исследований лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® во всех подгруппах пациентов педиатрического профиля с ХОБЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно использования в педиатрии).

Фармакокинетика.

При совместном применении аклидиния и формотерола ингаляционно фармакокинетика каждой из веществ не показала значительных различий по сравнению с фармакокинетикой при введении по отдельности.

Всасывание

После ингаляции однократной дозы лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® 340 мкг/12 мкг аклидиний и формотерол быстро всасываются, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 минут у пациентов с ХОБЛ. Пиковые концентрации в плазме крови аклидиния и формотерола в равновесном состоянии, наблюдавшиеся у пациентов с ХОБЛ, применявших лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® дважды в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 минут после ингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл соответственно.

Распределение

Общее количество аклидиния, ингалируемого через ингалятор Дженуэйр**®**, попадающего в лёгкие, составляло приблизительно 30 % от отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы крови in vitro соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками в связи с быстрым гидролизом бромида аклидиния в плазме крови; связывание с белками плазмы крови составляло 87 % для метаболита карбоновой кислоты и 15 % для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, связывающим бромид аклидиния, является альбумин. Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61–64 % (34 % преимущественно с альбумином). Насыщение связей не происходит при концентрациях, достигаемых при применении в терапевтических дозах.

Биотрансформация

Бромид аклидиния быстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых производных и производных карбоновой кислоты. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизменённого действующего вещества. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основной эстеразой, участвующей в гидролизе у человека, является бутирилхолинэстераза. Низкая абсолютная биодоступность бромида аклидиния при ингаляционном введении (< 5 %) связана с тем, что бромид аклидиния подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как в лёгких, так и при пероральном применении. Биотрансформация с участием ферментов CYP450 играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе бромида аклидиния.

Исследования in vitro показали, что бромид аклидиния в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют и не индуцируют ни одного фермента цитохрома P450 (CYP450) и не ингибируют активность эстераз (карбоксилэстераз, ацетилхолинэстераз и бутирилхолинэстераз). Исследования in vitro показали, что бромид аклидиния или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р. Формотерол выводится преимущественно метаболическим путём. Основным путём является непосредственная глюкуронизация с о-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. Изоферменты цитохрома P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6 – участвуют в о-деметилировании формотерола. Формотерол в терапевтических концентрациях не ингибирует ферменты CYP450.

Выведение

После ингаляции лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® 340 мкг/12 мкг при отборе плазмы в течение 24 часов после введения препарата конечный период полувыведения бромида аклидиния составлял от 11 до 33 часов, а для формотерола – от 12 до 18 часов. Среднее значение периода эффективного полувыведения (период полувыведения соответствует накоплению препарата при известном режиме введения) как для аклидиния, так и для формотерола составляет приблизительно 10 часов (рассчитано на основании отношения значений накопления).

После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивной меткой бромида аклидиния около 1 % дозы выводилось в неизменённом виде с мочой. До 65 % дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33 % – в виде метаболитов с калом. После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг бромида аклидиния очень небольшое количество, около 0,1 % принятой дозы, выводилось в неизменённом виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Основная часть принятого формотерола превращается путём метаболизма в печени, а затем выводится почками. После ингаляции 6–9 % высвобожденной дозы формотерола выводится с мочой в неизменённом виде или в форме конъюгатов формотерола.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования аклидиния/формотерола с участием пациентов пожилого возраста не проводились. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется при применении аклидиния или формотерола по отдельности. Поэтому при применении аклидиния/формотерола коррекция дозы нецелесообразна.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

С участием пациентов с нарушением функции печени или почек испытания не проводились. Поскольку для пациентов с нарушением функции печени или почек не требуется коррекция дозы ни аклидиния, ни формотерола, то при применении аклидиния/формотерола коррекция дозы нецелесообразна.

Расовая принадлежность

У жителей Японии и европейцев после повторных ингаляций лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® наблюдался схожий системный эффект аклидиния и формотерола (по показателям AUC).

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные по безопасности, основанные на традиционных фармакологических исследованиях безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенного действия и репродуктивной токсичности, не выявили особых рисков, связанных с применением аклидиния и формотерола, для человека. При проведении доклинических исследований эффекты аклидиния в отношении органов репродукции (фетотоксические эффекты) и фертильности (небольшое снижение частоты зачатий, количества жёлтых тел и пре- и постимплантационная гибель эмбрионов) наблюдались только при применении доз, значительно превышающих максимальную дозу для человека, что указывает на незначительную значимость для клинического применения. В исследованиях формотерола при высоких уровнях системного воздействия наблюдалось снижение фертильности (постимплантационная гибель эмбрионов) у крыс, а также снижение постнатальной выживаемости и средней массы при рождении. У крыс наблюдалось незначительное повышение частоты развития лейомиомы матки; этот эффект считается присущим данному классу грызунов при длительной экспозиции β2-адреномиметиками в высоких дозах. Доклинические исследования, в ходе которых изучалось влияние аклидиния/формотерола на сердечно-сосудистые параметры, продемонстрировали повышенную частоту сердечных сокращений и аритмию при применении доз, значительно превышающих максимальную для человека, что указывает на незначительную значимость этих эффектов для клинического применения. Эти эффекты известны как реакции на β2-адреномиметики.

Клинические характеристики.

Показания.

Поддерживающая бронходилататорная терапия с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или вспомогательному веществу (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применяемые для лечения ХОБЛ

Совместное применение лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® с другими антихолинергическими лекарственными средствами и/или β2-адреномиметиками пролонгированного действия не рекомендуется, поскольку не изучалось. Хотя формальные исследования лекарственного взаимодействия лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® in vivo не проводились, его применяли одновременно с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения ХОБЛ, включая β2-адренергические бронходилататоры короткого действия, метилксантины и ингаляционные стероиды, без возникновения клинических признаков лекарственного взаимодействия.

Лечение гипокалиемии

Совместное применение с производными метилксантинов, стероидами или некалийсберегающими диуретиками может усиливать возможное гипокалиемическое действие β2-адреномиметиков, поэтому их совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект β2-адреномиметиков или оказывать антагонистическое действие. В случае необходимости применения β-адреноблокаторов (включая глазные капли) рекомендуется применять кардиоселективные β-адреноблокаторы, хотя их также следует применять с осторожностью.

Другие фармакодинамические взаимодействия

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc, такие как ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, антигистаминные лекарственные средства или макролиды, поскольку действие формотерола, входящего в состав лекарственного средства Бримика® Дженуэйр®, на сердечно-сосудистую систему может усиливаться этими лекарственными средствами. Лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc, ассоциируются с повышенным риском развития желудочковой аритмии.

Метаболические взаимодействия

Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не взаимодействуют с лекарственными средствами, являющимися субстратами гликопротеина Р (P-gp), и лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (CYP450) и эстеразами. Формотерол в терапевтических концентрациях не ингибирует ферменты CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Бронхиальная астма

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® не следует применять при бронхиальной астме, поскольку клинические исследования лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® при астме не проводились.

Парадоксальный бронхоспазм

В ходе клинических исследований применения рекомендованной дозы лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® случаев парадоксального бронхоспазма не наблюдалось. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдался при применении других ингаляционных терапий. Если это произошло, применение лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® необходимо прекратить и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Не предназначен для оказания неотложной помощи

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® не показано для применения при острых приступах бронхоспазма.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

β2-адреномиметики могут повышать частоту пульса и артериальное давление; на электрокардиограммах (ЭКГ) у некоторых пациентов наблюдалось уплощение зубца Т, депрессия сегмента ST и удлинение интервала QTc. В случае развития таких эффектов может возникнуть необходимость отмены лекарственного средства. β2-адреномиметики пролонгированного действия следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом удлинения интервала QTc, при наличии в анамнезе удлинения интервала QTc или при одновременном применении терапии, влияющей на интервал QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и пароксизмальную тахикардию, наблюдались после применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® следует применять с осторожностью у пациентов с сердечными аритмиями, в анамнезе которых имеются сердечные аритмии, или с факторами риска сердечных аритмий.

Системные эффекты

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом и феохромоцитомой.

При применении β2-адреномиметиков в высоких дозах возможны такие метаболические эффекты, как гипергликемия и гипокалиемия. В ходе клинических исследований фазы III частота случаев значительного повышения содержания глюкозы в крови при применении лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® была низкой (0,1%) и схожей с таковой при применении плацебо. Гипокалиемия обычно является обратимой и не требует заместительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усугубляться гипоксией и сопутствующей терапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При гипокалиемии повышается вероятность развития сердечной аритмии. В связи с антихолинергическим действием лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® следует с осторожностью применять пациентам с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочеиспускания или закрытоугольной глаукомой (несмотря на то, что прямой контакт лекарственного средства с глазами крайне маловероятен). Сухость во рту, наблюдаемая при лечении антихолинергическими лекарственными средствами, при их длительном применении может сопровождаться развитием кариеса зубов.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, применение лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® противопоказано.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® у беременных женщин нет.

Исследования на животных показали токсическое действие на плод только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния для человека. Также нежелательные эффекты наблюдались в исследованиях репродуктивной функции, проводившихся с формотеролом, при очень высоких уровнях системной экспозиции (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли аклидиний и/или его метаболиты или формотерол в грудное молоко. Поскольку исследования на животных показали, что незначительные количества аклидиния и/или его метаболитов и формотерола проникают в молоко, применение лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® во время кормления грудью следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает любой потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования на животных показали незначительное снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния и формотерола для человека (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Считается маловероятным, что лекарственное средство Бримика® Дженуэйр®, применяемое в рекомендованной дозе, влияет на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® не влияет или влияет в незначительной степени на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Возникновение нечеткости зрения или головокружения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза – 1 ингаляция лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® 2 раза в сутки.

В случае пропуска приёма дозы следующую дозу необходимо принять как можно скорее, а последующий приём следует провести в обычное время. Однако если время для приёма следующей дозы уже почти наступило, пропущенную дозу применять не следует.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрические пациенты

Опыт применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® для лечения ХОБЛ у детей и подростков (до 18 лет) отсутствует.

Способ применения

Для ингаляций.

Пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении лекарственного средства, поскольку ингалятор Дженуэйр® может работать иначе, чем ингаляторы, которые пациенты использовали ранее. Рекомендуется пациентам внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства Бримика® Дженуэйр®.

Перед первым использованием необходимо разорвать запечатанную упаковку и извлечь ингалятор. Упаковку и осушитель следует выбросить.

Инструкция по применению

Ознакомление с частями, из которых состоит ингалятор Дженуэйр® (рисунок А)

Перед использованием:

1. Перед первым использованием разорвите упаковку и извлеките ингалятор. Упаковку и осушитель следует выбросить.
2. Не нажимайте оранжевую кнопку до тех пор, пока не будете готовы применить лекарственное средство.
3. Снимите колпачок, слегка нажав на стрелки с каждой стороны (рисунок B).

Шаг 1: Подготовить дозу лекарственного средства

• Посмотрите в отверстие мундштука и убедитесь, что оно ничем не заблокировано (рисунок C).
  • Посмотрите на окно цветового контроля (оно должно быть красного цвета, рисунок C).

• Ингалятор следует держать горизонтально мундштуком по направлению к себе, оранжевая кнопка должна быть направлена вверх (рисунок D).

Остановитесь и проверьте:

• Убедитесь, что окно цветового контроля имеет зелёный цвет (рисунок G).

Лекарственное средство готово к проведению ингаляции.

Перейти к разделу «Шаг 2: Провести ингаляцию лекарственным средством»

• Держа голову вертикально, поместите мундштук между губами и плотно сомкните губы вокруг него (рисунок J).

Не нужно удерживать оранжевую кнопку нажатой во время вдоха.

• Сделайте сильный, глубокий вдох ртом. Продолжайте вдох как можно дольше.

Если ингаляция проведена правильно, раздастся щелчок. После того, как вы услышите щелчок, следует продолжать вдох как можно дольше. Некоторые пациенты могут не услышать щелчка. Следует использовать окно цветового контроля, чтобы убедиться, что ингаляция была проведена правильно.

• Извлеките ингалятор изо рта.
  • Задержите дыхание как можно дольше.
    • Медленно выдохните, но не в ингалятор.

Некоторые пациенты могут ощущать частицы во рту, слабый сладкий или горький привкус. Не применяйте дополнительную дозу препарата, даже если вы не ощущаете никакого вкуса или ничего не чувствуете после ингаляции.

Остановитесь и проверьте:

• Убедитесь, что окно цветового контроля имеет красный цвет (рисунок K). Это означает, что ингаляция лекарственного средства была проведена правильно.

Что делать, если окно цветового контроля осталось зелёным после ингаляции (рисунок L).

Дополнительная информация

Что делать, если вы случайно подготовили к приёму дозу препарата?

Храните ингалятор с надетым защитным колпачком до момента запланированного приёма лекарственного средства, затем снимите колпачок и переходите к пункту 1.6.

Как работает индикатор доз?

• Индикатор доз показывает общее количество оставшихся доз лекарственного средства в ингаляторе (рисунок N).
• В момент первого использования в ингаляторе содержится не менее 60 доз или не менее 30 доз в зависимости от размера упаковки.
• Каждый раз при подготовке дозы лекарственного средства путём нажатия на оранжевую кнопку индикатор дозы совершает небольшое перемещение в направлении следующего числа (50, 40, 30, 20, 10 или 0).

Когда вам необходим новый ингалятор?

Вам необходим новый ингалятор:

• Если ваш ингалятор оказался повреждённым или если вы потеряли колпачок, или
• Когда на индикаторе доз появились красные полоски, что означает приближение последней дозы препарата (рисунок N), или
• Если ваш ингалятор пуст (рисунок O).

Индикатор дозы совершает небольшое перемещение в направлении от 60 до 0: 60, 50, 40, 30, 20,

10, 0.

Как узнать, что ваш ингалятор пуст?

Когда оранжевая кнопка не вернётся полностью в своё верхнее положение, а останется заблокированной в среднем положении, это будет означать, что подготовлена последняя доза препарата (рисунок O). Даже когда оранжевая кнопка заблокирована, вы сможете принять последнюю дозу. После этого ингалятор не может быть использован повторно, и вам необходимо начать использовать новый ингалятор.

Как чистить ингалятор?

НИКОГДА нельзя использовать воду для чистки ингалятора, поскольку это может повредить лекарственное средство. Ингалятор нельзя мыть, но если это необходимо, можно протереть мундштук сухой тканью или бумажной салфеткой.

Дети.

Лекарственное средство Бримика**®** Дженуэйр**®** не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения при ХОБЛ у данной категории пациентов.

Передозировка.

Данные о лечебных мероприятиях при передозировке лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® ограничены. Высокие дозы аклидиния бромида могут вызвать симптомы антихолинергического и/или β2-адренергического действия; наиболее частыми из этих симптомов являются нечёткость зрения, сухость во рту, тошнота, мышечные судороги, тремор, головная боль, сердцебиение и артериальная гипертензия. При передозировке следует прекратить приём лекарственного средства Бримика® Дженуэйр®. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Профиль безопасности основан на опыте, полученном при применении лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® и его отдельных компонентов.

Обзор профиля безопасности

Опыт исследования безопасности охватывает период клинических исследований применения лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® в рекомендованной терапевтической дозе продолжительностью 12 месяцев и послерегистрационного наблюдения. Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства Бримика® Дженуэйр®, были схожи с теми, которые наблюдались при применении его отдельных компонентов. Поскольку в составе лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® присутствуют аклидиний и формотерол, тип и степень тяжести побочных реакций, известные в отношении каждого из компонентов, можно ожидать и в отношении лекарственного средства Бримика® Дженуэйр®.

Побочными реакциями, которые наиболее часто наблюдаются при применении лекарственного средства Бримика**®** Дженуэйр**®**, являются назофарингиты (7,9 %) и головная боль (6,8 %).

Таблица побочных реакций

Программа клинической разработки лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® была проведена с участием пациентов с ХОБЛ умеренной или тяжелой степени. Всего 1222 пациентам применяли лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® 340 мкг/12 мкг. Частоту приведенных ниже побочных реакций установлено по общим коэффициентам возникновения побочных реакций в связи с применением лекарственного средства Бримика**®** Дженуэйр**®** при свободном анализе рандомизированных клинических исследований фазы III с плацебо-контролем продолжительностью не менее 6 месяцев или по опыту применения его отдельных компонентов, или по результатам постмаркетинговых исследований.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Классы систем органов	Побочные реакции	Частота
Инфекции и паразитарные заболевания	Назофарингиты Инфекции мочевыводящих путей Синуситы Абсцесс зуба	Часто
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности	Редко
	Ангионевротический отек Анафилактическая реакция	Частота неизвестна
Со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия Гипергликемия	Нечасто
Со стороны психики	Бессонница Тревожные состояния	Часто
	Возбуждение	Нечасто
Со стороны нервной системы	Головная боль Головокружение Тремор	Часто
	Дисгезия	Нечасто
Со стороны органов зрения	Размытость зрения	Нечасто
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Сердечные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и пароксизмальную тахикардию Тахикардия Удлинение интервала QTc на электрокардиограмме Ощущение сердцебиения Стенокардия	Нечасто
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель	Часто
	Дисфония Раздражение в горле	Нечасто
	Бронхоспазм, в том числе парадоксальный	Редко
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея Тошнота Сухость во рту	Часто
	Стоматиты	Нечасто
Со стороны кожи и подкожных тканей	Высыпания Зуд	Нечасто
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани	Миалгия Мышечные судороги	Часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Задержка мочи	Нечасто
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований	Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови	Часто
	Повышение артериального давления	Нечасто

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года. Использовать в течение 60 дней с момента первого открытия.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Ингалятор хранить в оригинальной упаковке до начала использования. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 доз порошка в ингаляторе, по 1 или по 3 ингалятора в алюминиевом ламинированном пакете каждый раз вместе с пакетиком с осушителем в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Индастриас Фармасеутикас Алмирал С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Стра. де Марторель 41-61, 08740 Сант Андреу де ла Барса (Барселона), Испания.

Заявитель. Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение заявителя. Глининкер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.