Brimika® Genueair®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Brimika® Genueair® (Brimica® Genuair®)

SkÅad:

substancje czynne: akrydyniowy bromek/aclidinium bromide, formoterolu fumaran dihydret/formoterol fumarate dehydrate;

1 dawka wydzielona (dawka opuszczajÄca ustnik) zawiera 396 µg akrydyniowego bromku, co odpowiada 340 µg akrydyniu, oraz 11,8 µg formoterolu fumaranu dihydretu. Odpowiada to dawce odmierzonej 400 µg akrydyniowego bromku, co odpowiada 343 µg akrydyniu, oraz dawce odmierzonej 12 µg formoterolu fumaranu dihydretu;

substancje pomocnicze: ka¼da dawka odmierzona zawiera 11,6 mg laktozy monohydranu.

PostaÄÄ leku. Proszek do inhalacji.

GÅówne fizykochemiczne wÅasnoÅci: biaÅy lub prawie biaÅy, drobnoziarnisty, Åatwo sypki proszek bez widocznych aglomeratów lub zanieczyszczeÅ.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki dziaÅajÄ ce na ukÅad oddechowy. Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Å rodki adrenergiczne, inhalowane. Å rodki adrenergiczne w kombinacji z Å rodkami antycholinergicznymi, w tym trójne kombinacje z kortykosteroidami. Formoterol i akrydyniowy bromek. Kod ATC R03AL05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Lek Brimika® Genueair® zawiera dwa bronchodilatatory: aclidinium, będący długodziałającym antagonistą receptorów muskarynowych (znany również jako działający antycholinergicznie), oraz formoterol, będący długodziałającym β2-adrenomimetykiem. Kombinacja tych dwóch substancji o różnych mechanizmach działania wykazuje efekt addytywny w porównaniu z zastosowaniem każdego składnika oddzielnie. Ze względu na różną gęstość receptorów muskarynowych i β2-adrenoreceptorów w drogach oddechowych centralnych i obwodowych, antagoniści muskarynowi powinni być bardziej skuteczni w rozszerzaniu dróg oddechowych centralnych, podczas gdy β2-adrenomimetyki powinny skuteczniej rozszerzać drogi oddechowe obwodowe. Oczekuje się, że rozszerzenie zarówno centralnych, jak i obwodowych dróg oddechowych w terapii skojarzonej pozytywnie wpływa na funkcję płuc.

Aclidinium jest konkurencyjnym, selektywnym antagonistą receptorów muskarynowych, które dłużej utrzymują się na receptorach M3 niż na receptorach M2. Receptory M3 działają jako pośrednicy w skurczu mięśni gładkich dróg oddechowych. Wdychany bromek aclidinium działa lokalnie w płucach jako antagonist receptorów M3 mięśni gładkich dróg oddechowych i powoduje rozszerzenie oskrzeli. Udowodniono również, że aclidinium pozytywnie wpływa na pacjentów z POChP poprzez łagodzenie objawów, poprawę stanu zdrowia specyficznego dla tej choroby, zmniejszenie częstości zaostrzeń oraz zwiększenie tolerancji wysiłku fizycznego. Bromek aclidinium szybko ulega rozkładowi w osoczu krwi, dlatego liczba systemowych reakcji niepożanych o charakterze antycholinergicznym jest niska.

Formoterol jest silnym, selektywnym β2-adrenomimetykiem. Rozszerzenie oskrzeli następuje w wyniku bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich dróg oddechowych, spowodowanego wzrostem stężenia cyklicznego AMP, wynikłego z aktywacji adenylocyklazy. Oprócz poprawy funkcji płuc, wykazano również, że formoterol łagodzi objawy choroby i poprawia jakość życia pacjentów z POChP.

Farmakodynamika

Badania klinicznej skuteczności wykazały, że lek Brimika® Genueair® zapewnia klinicznie istotne poprawienie funkcji płuc (mierzone objętością życiową wydechu w pierwszej sekundzie manewru wymuszonego wydechu [FEV1]) ponad 12 godzin po zastosowaniu.

Lek Brimika® Genueair® wykazał szybki początek działania w ciągu 5 minut po pierwszym inhalacji w porównaniu z placebo (p < 0,0001). Początek działania leku Brimika® Genueair® był podobny do działania formoterolu w dawce 12 μg, szybko działającego β2-adrenomimetyku. Maksymalne działanie bronchodilatacyjne (szczytowe FEV1) w stosunku do wartości wyjściowej obserwowano od pierwszego dnia (304 ml) i utrzymywało się przez 6-miesięczny okres leczenia (326 ml).

Elektrofizjologia serca

W trzeciej fazie badania klinicznego trwającego 6–12 miesięcy, w którym wzięło udział 4000 pacjentów z POChP, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu leku Brimika® Genueair® na parametry EKG (w tym interwał QT) w porównaniu z aclidinium, formoterolem i placebo. Nie wykazano klinicznie istotnego wpływu leku Brimika® Genueair® na rytm serca podczas 24-godzinnego monitorowania Holtera w podgrupie 551 pacjentów (114 z nich stosowało lek Brimika® Genueair® dwa razy dziennie).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Faza III programu klinicznego obejmowała 4000 pacjentów z rozpoznaniem POChP. W tej fazie przeprowadzono dwa 6-miesięczne randomizowane badania kontrolowane placebo z aktywnym lekiem porównawczym (ACLIFORM-COPD i AUGMENT), 6-miesięczne przedłużenie badania AUGMENT oraz jedno 12-miesięczne randomizowane badanie kontrolowane. Pacjentom pozwolono kontynuować standardową terapię inhalacyjnymi kortykosteroidami, doustnymi kortykosteroidami w małych dawkach, leczeniem tlenem (jeśli trwało mniej niż 15 godz./dobę) lub metyloksantynami, a także stosować salbutamol jako lek ratunkowy. Skuteczność oceniano na podstawie pomiarów funkcji płuc, wyników objawowych charakterystycznych dla tej choroby, stosowania leków ratunkowych oraz częstości występowania zaostrzeń. W długoterminowych badaniach bezpieczeństwa lek Brimika® Genueair® wykazał trwałą skuteczność przy stosowaniu przez ponad 1 rok, bez obserwacji tachyfilaksji.

Wpływ na funkcję płuc

Zastosowanie leku Brimika® Genueair® w dawce 340 μg/12 μg dwa razy dziennie zapewniało trwałe, klinicznie istotne poprawienie funkcji płuc (mierzone FEV1, wymuszoną pojemność życiową płuc oraz objętość wydechu maksymalnego) w porównaniu z placebo. W badaniach fazy III klinicznie istotne działanie bronchodilatacyjne obserwowano już po 5 minutach od podania pierwszej dawki i utrzymywało się przez cały okres między dawkami. Trwały efekt obserwowano w 6-miesięcznych i rocznych badaniach fazy III. FEV1 po 1 godzinie od przyjęcia leku oraz najniższe FEV1 (w porównaniu z 400 μg aclidinium i 12 μg formoterolu odpowiednio) ustalono jako połączone główne punkty końcowe w obu 6-miesięcznych badaniach referencyjnych fazy III w celu zademonstrowania działania bronchodilatacyjnego formoterolu i aclidinium w leku Brimika® Genueair®.

W badaniu ACLIFORM-COPD lek Brimika® Genueair® wykazał wzrost FEV1 po 1 godzinie od przyjęcia leku w porównaniu z placebo i aclidinium: odpowiednio 299 ml i 125 ml (dla obu p < 0,0001), a także wzrost najniższego FEV1 w porównaniu z placebo i formoterolem: odpowiednio 143 ml i 85 ml (dla obu p < 0,0001). W badaniu AUGMENT lek Brimika® Genueair® wykazał wzrost FEV1 po 1 godzinie od przyjęcia leku w porównaniu z placebo i aclidinium: odpowiednio 284 ml i 108 ml (dla obu p < 0,0001), a także wzrost najniższego FEV1 w porównaniu z placebo i formoterolem: odpowiednio 130 ml (p < 0,0001) i 45 ml (p = 0,01).

Pozytywny wpływ na łagodzenie objawów i stan zdrowia specyficzny dla tej choroby

Duszność i inne objawy

Brimika® Genueair® zapewniał klinicznie istotne zmniejszenie duszności (oceniane za pomocą dynamicznego indeksu duszności [TDI]) z poprawą wyniku indeksu TDI po 6-miesięcznym leczeniu w porównaniu z placebo o 1,29 punktu w badaniu ACLIFORM-COPD (p < 0,001) i o 1,44 punktu w badaniu AUGMENT (p < 0,0001). Odsetek pacjentów z klinicznie istotną poprawą wyniku indeksu TDI (określony jako wzrost co najmniej o 1 punkt) był wyższy w grupie stosującej lek Brimika® Genueair® w porównaniu z grupą placebo w badaniu ACLIFORM-COPD (64,8 % w porównaniu z 45,5 %; p < 0,001) i AUGMENT (58,1 % w porównaniu z 36,6 %; p < 0,0001). Analiza połączona tych dwóch badań wykazała, że lek Brimika® Genueair® przyczynia się do statystycznie istotnej poprawy wyniku indeksu TDI w porównaniu z aclidinium (0,4 punktu, p = 0,016) lub formoterolem (0,5 punktu, p = 0,009). Ponadto odsetek pacjentów, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę wyniku indeksu TDI, był wyższy w grupie stosującej lek Brimika® Genueair® w porównaniu z grupami stosującymi aclidinium lub formoterol (61,9 % w porównaniu z 55,7 % i 57,0 % odpowiednio; p = 0,056 i p = 0,100 odpowiednio). Lek Brimika® Genueair® łagodził dobowe objawy POChP, takie jak duszność, „objawy płucne” (objawy choroby dróg oddechowych), kaszel i wykrztuszanie mokroty (ocena według ogólnego wyniku E-RS), a także ogólne objawy nocne, poranne objawy i objawy ograniczające aktywność poranną w porównaniu z placebo, aclidinium i formoterolem, choć poprawa nie zawsze była statystycznie istotna. Aclidinium/formoterol statystycznie nie zmniejszał, w porównaniu z placebo, średniej liczby nocnych przebudzeń spowodowanych objawami POChP.

Jakość życia związanej ze stanem zdrowia

Lek Brimika® Genueair® zapewniał klinicznie istotną poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia (ocenianej za pomocą Kwestionariusza Szpitala św. Jerzego [SGRQ]) w badaniu AUGMENT, gdzie poprawa ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z placebo wyniosła -4,35 punktu (p < 0,0001). Odsetek pacjentów w badaniu AUGMENT, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z wartościami wyjściowymi (określony jako poprawa co najmniej o 4 punkty), był wyższy w grupie stosującej lek Brimika® Genueair® niż w grupie placebo (58,2 % w porównaniu z 38,7 % odpowiednio; p < 0,001). W badaniu ACLIFORM-COPD zaobserwowano nieistotne zmniejszenie ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z placebo z powodu silnej reakcji placebo (p = 0,598), odsetek pacjentów, którzy osiągnęli klinicznie istotną poprawę w porównaniu z wartościami wyjściowymi, wyniósł 55,3 % w grupie stosującej lek Brimika® Genueair® i 53,2 % w grupie placebo (p = 0,669). W analizie połączonej dwóch powyższych badań wykazano, że lek Brimika® Genueair® przyczynia się do istotnej poprawy ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z formoterolem (‑1,7 punktu; p = 0,018) lub aclidinium (-0,79 punktu; p = 0,273). Ponadto u większego odsetka pacjentów stosujących lek Brimika® Genueair® zaobserwowano klinicznie istotną poprawę ogólnego wyniku SGRQ w porównaniu z grupami stosującymi aclidinium i formoterol (56,6 % w porównaniu z 53,9 % i 52,2 % odpowiednio; p = 0,603 i p = 0,270 odpowiednio).

Zmniejszenie częstości zaostrzeń POChP

Analiza połączona dwóch 6-miesięcznych badań fazy III wykazała istotne (o 29 %) zmniejszenie częstości umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń (wymagających leczenia antybiotykami lub kortykosteroidami lub kończących się hospitalizacją) przy stosowaniu leku Brimika® Genueair® w porównaniu z placebo (częstość na pacjenta rocznie: 0,29 w porównaniu z 0,42 odpowiednio; p = 0,036).

Ponadto lek Brimika® Genueair® przyczynił się do opóźnienia czasu pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z placebo (stosunek ryzyka 0,70; p = 0,027).

Potrzeba leków ratunkowych

Lek Brimika® Genueair® w ciągu 6 miesięcy zmniejszył potrzebę stosowania leków ratunkowych w porównaniu z placebo (o 0,9 inhalacji na dobę [p < 0,0001]), aclidinium (o 0,4 inhalacji na dobę [p < 0,001]) i formoterolem (o 0,2 inhalacji na dobę [p = 0,062]).

Wskaźniki funkcjonalne objętości płuc, tolerancji wysiłku fizycznego i aktywności fizycznej

Wpływ leku Brimika® Genueair® na wskaźniki funkcjonalne objętości płuc, czas trwania wysiłku fizycznego i aktywność fizyczną badano przez 8 tygodni w trakcie równoległego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego pacjentów z POChP z nadpłukaniem płuc (pojemność rezydualna funkcjonalna [FRC] > 120%). Po 4 tygodniach stosowania leku Brimika® Genueair® zaobserwowano poprawę porannej (najniższej) FRC przed podaniem leku w stosunku do wartości wyjściowej (główny punkt końcowy badania) w porównaniu z grupą placebo, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna (-0,125 l; 95 % przedział ufności [CI] -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Ponieważ nie osiągnięto istotności statystycznej w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania, analizę wszystkich wartości p dla wtórnych punktów końcowych przeprowadzono przy użyciu nominalnego poziomu istotności 0,05 i formalny raport statystyczny nie może być uzyskany.

Zastosowanie leku Brimika® Genueair® doprowadziło do poprawy funkcjonalnych wskaźników objętości płuc 2–3 godziny po przyjęciu w porównaniu z placebo (FRC) (FRC -0,366 l [95 % CI -0,515, -0,216; p < 0,0001]; objętość rezydualna [RV] -0,465 l [95 % CI -0,648, -0,281; p < 0,0001] oraz objętość maksymalnego wdechu [MIV] 0,293 l [95 % CI 0,208, 0,378; p<0,0001]). Zastosowanie leku Brimika® Genueair® przyczyniło się również do poprawy tolerancji wysiłku fizycznego w porównaniu z przyjmowaniem placebo po 8 tygodniach leczenia (55 sekund [95 % CI 5,6, 104,8; p = 0,0292]; wartość wyjściowa 456 sekund). Po 4 tygodniach od rozpoczęcia stosowania leku Brimika® Genueair® zaobserwowano zwiększenie liczby przebytych kroków w porównaniu z przyjmowaniem placebo (731 kroków/dzień; 95 % CI 279, 1181; p = 0,0016) i zmniejszenie odsetka (%) pacjentów o niskiej aktywności fizycznej (˂ 6000 kroków/dzień) [40,8 % w porównaniu z 54,5 %; p < 0,0001]. U pacjentów stosujących lek Brimika® Genueair® w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo, zaobserwowano poprawę wyników w skali „PROactive” (p = 0,0002), przeznaczonej do oceny aktywności fizycznej pacjentów z POChP. Program zmiany stylu życia został dodany do obu grup leczenia na dodatkowe 4 tygodnie. Liczba przebytych kroków dziennie w grupie pacjentów stosujących lek Brimika® Genueair® nie uległa zmianie i wyniosła 510 kroków/dzień w porównaniu z grupą, w której stosowano placebo (p = 0,1588); odsetek (%) pacjentów o niskiej aktywności fizycznej (< 6000 kroków/dzień) w porównaniu z grupą placebo zmniejszył się (41,5 % w porównaniu z 50,4 %; p = 0,1134).

Pacjenci pediatryczni

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań leku Brimika® Genueair® we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z POChP (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” dotycząca stosowania w pediatrii).

Farmakokinetyka.

Przy współczesnym stosowaniu aclidinium i formoterolu drogą inhalacyjną farmakokinetyka każdej substancji nie wykazywała istotnych różnic w porównaniu z farmakokinetyką przy podawaniu oddzielnie.

Wchłanianie

Po inhalacji pojedynczej dawki leku Brimika® Genueair® 340 μg/12 μg aclidinium i formoterol szybko wchłaniają się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi w ciągu 5 minut po inhalacji u zdrowych ochotników i w ciągu 24 minut u pacjentów z POChP. Szczątkowe stężenia w osoczu krwi aclidinium i formoterolu w stanie równowagi, obserwowane u pacjentów z POChP stosujących lek Brimika® Genueair® dwa razy dziennie przez 5 dni, osiągane były w ciągu 5 minut po inhalacji i wynosiły odpowiednio 128 pg/ml i 17 pg/ml.

Rozkład

Całkowita ilość aclidinium wdychanego za pomocą inhalatora Genueair®, która dociera do płuc, stanowi około 30 % dawki zmierzonej. Wiązanie aclidinium z białkami osocza krwi in vitro najprawdopodobniej odpowiada wiązaniu metabolitów z białkami z powodu szybkiego hydrolizy bromku aclidinium w osoczu krwi; wiązanie z białkami osocza krwi wynosiło 87 % dla metabolitu kwasu karboksylowego i 15 % dla metabolitu alkoholowego. Głównym białkiem osocza krwi wiążącym bromek aclidinium jest albumina. Wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosi 61–64 % (34 % głównie z albuminą). Nasycenie wiązań nie występuje przy stężeniach osiąganych przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych.

Biotransformacja

Bromek aclidinium szybko i intensywnie ulega hydrolizie do swoich farmakologicznie nieaktywnych pochodnych alkoholowych i pochodnych kwasu karboksylowego. Stężenie metabolitu kwasowego w osoczu krwi po inhalacji jest około 100 razy wyższe niż stężenie metabolitu alkoholowego i niezmienionej substancji czynnej. Zachodzi zarówno hydroliza chemiczna (nieenzymatyczna), jak i enzymatyczna, z udziałem esteraz. Główną esterazą zaangażowaną w hydrolizę u człowieka jest butyrylocholinesteraza. Niska absolutna biodostępność bromku aclidinium przy podawaniu inhalacyjnym (< 5 %) wiązana jest z faktem, że bromek aclidinium ulega intensywnej systemowej i presystemowej hydrolizie zarówno w płucach, jak i po podaniu doustnym. Biotransformacja z udziałem enzymów CYP450 odgrywa niewielką rolę w ogólnym metabolicznym klirensie bromku aclidinium.

Badania in vitro wykazały, że bromek aclidinium w dawce terapeutycznej lub jego metabolity nie hamują i nie indukują żadnych enzymów cytochromu P450 (CYP450) i nie hamują aktywności esteraz (karboksylesterazy, acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy). Badania in vitro wykazały, że bromek aclidinium lub jego metabolity nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny P. Formoterol jest wydalany głównie drogą metaboliczną. Główną drogą jest bezpośrednia glukuronidacja z o-demetylacją i dalszą koniugacją z glukuronidem. Izoenzymy cytochromu P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6 – biorą udział w o-demetylacji formoterolu. Formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje enzymów CYP450.

Wydalanie

Po inhalacji leku Brimika® Genueair® 340 μg/12 μg przy pobieraniu osocza przez 24 godziny po podaniu leku, końcowy czas półtrwania bromku aclidinium wynosił od 11 do 33 godzin, a dla formoterolu – od 12 do 18 godzin. Średnia wartość czasu półtrwania efektywnego (czas półtrwania odpowiadający akumulacji leku przy znanym schemacie podawania) zarówno dla aclidinium, jak i formoterolu wynosi około 10 godzin (obliczone na podstawie stosunku wartości akumulacji).

Po wstrzyknięciu dożylnym zdrowym ochotnikom 400 μg znakowanego radioaktywnie bromku aclidinium około 1 % dawki wydalane było w niezmienionej postaci z moczem. Do 65% dawki wydalano w postaci metabolitów z moczem i do 33 % – w postaci metabolitów z kałem. Po podaniu inhalacyjnym zdrowym ochotnikom i pacjentom z POChP 200 μg i 400 μg bromku aclidinium bardzo mała ilość, około 0,1 % przyjętej dawki, wydalała się w niezmienionej postaci z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy odgrywa niewielką rolę w ogólnym klirensie aclidinium z osocza krwi. Główna część przyjętego formoterolu przekształca się drogą metabolizmu w wątrobie, a następnie wydala z moczem. Po inhalacji 6–9 % uwolnionej dawki formoterolu wydala się z moczem w niezmienionej postaci lub w formie koniugatów formoterolu.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci starsi

Badania farmakokinetyczne aclidinium/formoterolu z udziałem pacjentów starszych nie były prowadzone. U pacjentów starszych nie jest wymagana korekta dawki przy stosowaniu aclidinium lub formoterolu oddzielnie. Dlatego przy stosowaniu aclidinium/formoterolu korekta dawki nie jest wskazana.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek

Badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek nie były prowadzone. Ponieważ u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek nie jest wymagana korekta dawki ani aclidinium, ani formoterolu, przy stosowaniu aclidinium/formoterolu korekta dawki nie jest wskazana.

Przynależność rasowa

U mieszkańców Japonii i Europejczyków po wielokrotnych inhalacjach leku Brimika® Genueair® obserwowano podobny wpływ systemowy aclidinium i formoterolu (według parametrów AUC).

Dane doksyczności przedklinicznej

Dane doksyczności przedklinicznej, oparte na tradycyjnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym stosowaniu, genotoksyczności, działania rakotwórczego i toksyczności reprodukcyjnej, nie wykazały szczególnych ryzyk związanych ze stosowaniem aclidinium i formoterolu dla człowieka. W badaniach przedklinicznych efekty aclidinium na narządy rozrodcze (efekty fetotoksyczne) i płodność (niewielkie zmniejszenie częstości zapłodnień, liczby ciał żółtych oraz przed- i pozaimplantacyjna śmierć embrionów) obserwowano tylko przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną dawkę dla człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego. W badaniach formoterolu przy wysokich poziomach wpływu systemowego obserwowano zmniejszenie płodności (pozaimplantacyjna śmierć embrionów) u szczurów, a także zmniejszenie przeżycia noworodków i średniej masy urodzeniowej. U szczurów obserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania białaczki macicy; ten efekt uważa się za charakterystyczny dla tej klasy gryzoni przy długotrwałym narażeniu na β2-adrenomimetyki w wysokich dawkach. Badania przedkliniczne, w których badano wpływ aclidinium/formoterolu na parametry układu sercowo-naczyniowego, wykazały zwiększoną częstość skurczów serca i arytmie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną dawkę dla człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych efektów dla zastosowania klinicznego. Te efekty są znane jako reakcje na β2-adrenomimetyki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wsparcie terapii bronchodylatacyjnej w celu złagodzenia objawów przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na substancję pomocniczą (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki stosowane w leczeniu POChP

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Brimika® Genueair® z innymi lekami antycholinergicznymi i/lub β2-adrenomimetykami o przedłużonym działaniu, ponieważ nie zostało to zbadane. Choć formalnych badań interakcji lekowych z lekiem Brimika® Genueair® in vivo nie przeprowadzono, stosowano go jednocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, w tym krótkodziałającymi β2-adrenergicznymi lekami rozszerzającymi oskrzela, metyloksantynami oraz sterydami wziewnymi, bez wystąpienia objawów klinicznych interakcji lekowych.

Leczenie hipokaliemii

Jednoczesne stosowanie z pochodnymi metyloksantyny, steroidami lub diuretykami nieuzyskującymi potasu może nasilać możliwy hipokaliemizujący efekt β2-adrenomimetyków, dlatego należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

β-blokery

β-blokery mogą osłabiać działanie β2-adrenomimetyków lub wykazywać działanie antagonistyczne. W przypadku konieczności stosowania β-blokerów (w tym kropli do oczu) zaleca się stosowanie kardioselektywnych β-blokerów, choć i te należy stosować z ostrożnością.

Inne interakcje farmakodynamiczne

Lek Brimika® Genueair® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym leki, które mogą wydłużać interwał QTc, takie jak inhibitory monoaminooksydazy, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwhistaminowe lub makrolidy, ponieważ działanie formoterolu, będącego składnikiem leku Brimika® Genueair®, na układ sercowo-naczyniowy może być nasilone przez te leki. Leki, które mogą wydłużać interwał QTc, wiążą się z zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii komorowej.

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że akrydynium w dawce terapeutycznej lub jego metabolity nie oddziałują z lekami będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp) ani z lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 (CYP450) i estryazy. Formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje enzymów CYP450 (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Astma oskrzelowa

Nie należy stosować leku Brimika® Genueair® u pacjentów z astmą oskrzelową, ponieważ badania kliniczne leku Brimika® Genueair® w astmie oskrzelowej nie były prowadzone.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

W trakcie badań klinicznych stosowania zalecanej dawki leku Brimika® Genueair® nie obserwowano przypadków paradoksalnego skurczu oskrzeli. Jednakże paradoksalny skurcz oskrzeli obserwowano w przypadku innej terapii inhalacyjnej. W takiej sytuacji należy przerwać stosowanie leku Brimika® Genueair® i rozważyć możliwość zastosowania terapii alternatywnej.

Nie wskazany w nagłych stanach

Lek Brimika® Genueair® nie jest wskazany do stosowania w ostrym napadzie skurczu oskrzeli.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

β2-adrenomimetyki mogą zwiększać częstość tętna i ciśnienie tętnicze; u niektórych pacjentów w zapisach EKG obserwowano spłaszczenie załamka T, depresję odcinka ST oraz wydłużenie interwału QTc. W przypadku wystąpienia takich efektów może być konieczne odstawienie leku. Długodziałające β2-adrenomimetyki należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zespołem wydłużonego interwału QTc, u których w wywiadzie występuje wydłużenie interwału QTc lub u pacjentów otrzymujących leczenie wpływające na interwał QTc (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Arhythmie serca, w tym migotanie przedsionków i napadowa tachykardia, obserwowano po zastosowaniu leku Brimika® Genueair® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego lek Brimika® Genueair® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z arytmią serca, arytmią serca w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka arytomii serca.

Efekty systemowe

Lek Brimika® Genueair® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami padaczkowymi, tarczycą toksyczną i feochromocytomą.

Przy stosowaniu β2-adrenomimetyków w wysokich dawkach możliwe są takie efekty metaboliczne jak hiper- i hipoglikemia oraz hipokaliemia. W trakcie badań klinicznych fazy III częstość przypadków istotnego wzrostu stężenia glukozy we krwi przy stosowaniu leku Brimika® Genueair® była niska (0,1%) i podobna do tej obserwowanej przy stosowaniu placebo. Hipokaliemia jest zazwyczaj odwracalna i nie wymaga terapii substytucyjnej. U pacjentów z ciężką POChP hipokaliemia może być nasilana przez hipoksję i współistniejącą terapię (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W przypadku hipokaliemii zwiększa się ryzyko wystąpienia arytomii serca. Ze względu na działanie antycholinergiczne lek Brimika® Genueair® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z objawową hiperplazją gruczołu krokowego, zatrzymaniem moczu lub pierwotnie zamkniętym kątem tęczówki (mimo że bezpośrednie narażenie oka na lek jest mało prawdopodobne). Suchość w ustach, obserwowana podczas leczenia lekami antycholinergicznymi, przy długotrwałym stosowaniu może prowadzić do próchnicy zębów.

Laktoza

Nie należy stosować leku Brimika® Genueair® u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktoazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Brimika® Genueair® u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na płód tylko w dawkach znacznie przekraczających maksymalną dawkę akrydynii dla człowieka. Niepożądane efekty obserwowano również w badaniach funkcji rozrodczych prowadzonych z formoterolem przy bardzo wysokich poziomach ekspozycji systemowej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Lek Brimika® Genueair® należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy akrydynia i/lub jej metabolity lub formoterol przenikają do mleka matki. Ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że niewielkie ilości akrydynii i/lub jej metabolitów oraz formoterolu przenikają do mleka, stosowanie leku Brimika® Genueair® w czasie karmienia piersią należy rozważać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Fertylność

Badania na zwierzętach wykazały niewielkie zmniejszenie płodności tylko przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną dawkę akrydynii i formoterolu dla człowieka (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Uważa się za mało prawdopodobne, że lek Brimika® Genueair®, stosowany w zalecanej dawce, wpływa na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Brimika® Genueair® nie wpływa lub wpływa w niewielkim stopniu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pojawienie się zaburzeń widzenia (np. zamazanego widzenia) lub zawrotów głowy może wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Zalecana dawka to 1 inhalacja leku Brimika® Genueair® 2 razy na dobę.

W przypadku pominięcia przyjęcia dawki, następną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, a kolejne przyjęcie należy przeprowadzić w ustalonym czasie. Jednakże, jeśli czas przyjęcia następnej dawki jest już prawie nadeszły, pominiętej dawki nie należy stosować.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci pediatryczni

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Brimika® Genueair® w leczeniu POChP u dzieci i nastolatków (do 18 roku życia).

Sposób stosowania

Do inhalacji.

Pacjenci powinni zostać poinstruowani na temat poprawnego stosowania leku, ponieważ inhalator Genueair® może działać inaczej niż inhalatory, z których pacjenci korzystali wcześniej. Należy zalecić pacjentom dokładne zapoznanie się z instrukcją dla leku Brimika® Genueair®.

Przed pierwszym użyciem należy otworzyć opakowanie i wyjąć inhalator. Opakowanie oraz środek osuszający należy wyrzucić.

Instrukcja stosowania

Zapoznanie się z elementami składającymi się na inhalator Genueair® (rysunek A)

Przed użyciem:

1. Przed pierwszym użyciem należy otworzyć opakowanie i wyjąć inhalator. Opakowanie oraz środek osuszający należy wyrzucić.
2. Nie naciskaj pomarańczowego przycisku, dopóki nie będziesz gotowy do zastosowania leku.
3. Zdejmij pokrywkę, delikatnie naciskając na strzałki po każdej stronie (rysunek B).

Krok 1: Przygotowanie dawki leku

• Spójrz do otworu ustnika i upewnij się, że nie jest on zablokowany (rysunek C).
  • Sprawdź okienko kolorowego wskaźnika (powinno być czerwone, rysunek C).

• Inhalator należy trzymać poziomo, ustnikiem skierowanym w swoją stronę, pomarańczowy przycisk powinien być skierowany do góry (rysunek D).

Zatrzymaj się i sprawdź:

• Upewnij się, że okienko kolorowego wskaźnika jest zielone (rysunek G).

Lek jest gotowy do wykonania inhalacji.

Przejdź do sekcji „Krok 2: Wykonanie inhalacji lekiem”

• Trzymając głowę w pozycji pionowej, umieść ustnik między wargami i ciasno zacisknij wargi wokół niego (rysunek J).

Nie trzymaj pomarańczowego przycisku wciśniętego podczas wdechu.

• Wykonaj silny, głęboki wdech ustami. Kontynuuj wdech tak długo, jak to możliwe.

Jeśli inhalacja została wykonana poprawnie, rozlegnie się kliknięcie. Po usłyszeniu kliknięcia należy kontynuować wdech tak długo, jak to możliwe. Niektórzy pacjenci mogą nie usłyszeć kliknięcia. Należy korzystać z okienka kolorowego wskaźnika, aby upewnić się, że inhalacja została wykonana poprawnie.

• Wyjmij inhalator z ust.
  • Zatrzymaj oddech tak długo, jak to możliwe.
    • Powoli wydechnij, ale nie do inhalatora.

Niektórzy pacjenci mogą odczuwać uczucie drobnych ziarenek w ustach, słaby słodki lub gorzki posmak. Nie stosuj dodatkowej dawki leku, nawet jeśli nie odczuwasz żadnego posmaku lub nie odczuwasz nic po inhalacji.

Zatrzymaj się i sprawdź:

• Upewnij się, że okienko kolorowego wskaźnika jest czerwone (rysunek K). Oznacza to, że inhalacja została wykonana poprawnie.

Co zrobić, jeśli okienko kolorowego wskaźnika pozostało zielone po inhalacji (rysunek L).

Dodatkowe informacje

Co zrobić, jeśli przypadkowo przygotowałeś dawkę leku?

Przechowuj inhalator z założoną osłonką aż do zaplanowanego przyjęcia leku, następnie zdejmij osłonkę i przejdź do punktu 1.6.

Jak działa wskaźnik dawek?

• Wskaźnik dawek pokazuje całkowitą liczbę dawek leku pozostałych w inhalatorze (rysunek N).
• W momencie pierwszego użycia inhalator zawiera nie mniej niż 60 dawek lub nie mniej niż 30 dawek, w zależności od rozmiaru opakowania.
• Za każdym razem, gdy dawka leku jest przygotowywana przez naciśnięcie pomarańczowego przycisku, wskaźnik dawek przesuwa się nieco w kierunku kolejnej liczby (50, 40, 30, 20, 10 lub 0).

Kiedy potrzebujesz nowego inhalatora?

Nowy inhalator jest potrzebny:

• Jeśli Twój inhalator został uszkodzony lub straciłeś pokrywkę, lub
• Gdy na wskaźniku dawek pojawią się czerwone paski, co oznacza zbliżenie się ostatniej dawki leku (rysunek N), lub
• Gdy Twój inhalator jest pusty (rysunek O).

Wskaźnik dawek przesuwa się nieco w kierunku od 60 do 0: 60, 50, 40, 30, 20,

10, 0.

Jak dowiedzieć się, że inhalator jest pusty?

Gdy pomarańczowy przycisk nie wróci całkowicie do swojej górnej pozycji, a pozostanie zablokowany w pośredniej pozycji, oznacza to, że przygotowano ostatnią dawkę leku (rysunek O). Nawet jeśli pomarańczowy przycisk jest zablokowany, możesz przyjąć ostatnią dawkę. Po tym inhalator nie może być ponownie używany i należy rozpocząć stosowanie nowego inhalatora.

Jak czyścić inhalator?

NIGDY nie należy używać wody do czyszczenia inhalatora, ponieważ może to uszkodzić lek. Inhalatora nie można myć, ale jeśli to konieczne, można przetrzeć ustnik suchą tkaniną lub chusteczką papierową.

Dzieci.

Leku Brimika® Genueair® nie zaleca się stosować dzieciom (do 18 roku życia) ze względu na brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w leczeniu POChP u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące leczenia przy przedawkowaniu lekiem Brimika® Genueair® są ograniczone. Wysokie dawki bromku akrydynii mogą powodować objawy działania antycholinergicznego i/lub β2-adrenergicznego; najczęstsze z tych objawów to rozmycie wzroku, suchość w ustach, nudności, skurcze mięśni, drżenie, ból głowy, kołatanie serca i nadciśnienie tętnicze. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku Brimika® Genueair®. Wskazana jest terapia wspierająca i objawowa.

Niepożądane działania.

Profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu związanym z zastosowaniem leku Brimika® Genueair® oraz jego poszczególnych składników.

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Doświadczenie z badaniami bezpieczeństwa obejmuje okres klinicznych badań stosowania leku Brimika® Genueair® w zalecanej dawce terapeutycznej przez 12 miesięcy oraz okres obserwacji po rejestracji. Niepożądane działania związane z zastosowaniem leku Brimika® Genueair® były podobne do tych, które obserwowano przy stosowaniu jego pojedynczych składników. Ponieważ lek Brimika® Genueair® zawiera akrydynię i formoterol, typ oraz stopień ciężkości niepożądanych działań znanych dla każdego z tych składników mogą występować również przy stosowaniu leku Brimika® Genueair®.

Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami po zastosowaniu leku Brimika® Genueair® są zapalenie nosa i gardła (7,9%) oraz ból głowy (6,8%).

Tabela niepożądanych działań

Program klinicznej opracowywania leku Brimika® Genueair® przeprowadzono u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Łącznie lek Brimika® Genueair® w dawce 340 μg/12 μg podano 1222 pacjentom. Częstotliwość wymienionych poniżej niepożądanych działań ustalono na podstawie ogólnych współczynników występowania niepożądanych działań związanych z zastosowaniem leku Brimika® Genueair® w analizie otwartej randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III trwających co najmniej 6 miesięcy lub na podstawie doświadczenia z zastosowania jego poszczególnych składników, albo wyników badań po wprowadzeniu na rynek.

Częstotliwość występowania niepożądanych działań sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata. Użyć w ciągu 60 dni od pierwszego otwarcia.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Inhalator należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do rozpoczęcia użytkowania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 dawek proszku w inhalatorze, po 1 lub po 3 inhalatory w aluminiowym foliowanym worku, każdy razem z torebką z środkiem osuszającym, w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Industrias Farmacéuticas Almirall S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ctra. de Martorell 41-61, 08740 Sant Andreu de la Barca (Barcelona), Hiszpania.

Wnioskodawca. Berlin-Chemie AG.

Adres wnioskodawcy. Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.