Brimica® Genueair®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRIMICA® GENUAIR®

Composición:

Principios activos: bromuro de aclidinio/aclidinium bromide, fumarato de formoterol dihidrato/formoterol fumarate dehydrate;

1 dosis liberada (dosis que sale del boquilla) contiene 396 mcg de bromuro de aclidinio, equivalente a 340 mcg de aclidinio, y 11,8 mcg de fumarato de formoterol dihidrato. Esto corresponde a una dosis medida de 400 mcg de bromuro de aclidinio, equivalente a 343 mcg de aclidinio, y a una dosis medida de 12 mcg de fumarato de formoterol dihidrato;

Excipientes: cada dosis medida contiene 11,6 mg de lactosa monohidrato.

Forma farmacéutica. Polvo para inhalación.

Características fisicoquímicas principales: polvo blanco o casi blanco, finamente granular, libremente fluído, sin aglomerados visibles ni inclusiones extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema respiratorio. Medicamentos utilizados en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Fármacos adrenérgicos, inhaladores. Fármacos adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos, incluyendo combinaciones triples con corticosteroides. Formoterol y bromuro de aclidinio. Código ATC R03AL05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

El medicamento Brimica® Genuair® contiene dos broncodilatadores: aclidinio, un antagonista muscarínico de acción prolongada (también conocido por su acción anticolinérgica), y formoterol, un agonista β2-adrenérgico de acción prolongada. La combinación de estas dos sustancias con mecanismos de acción diferentes produce un efecto aditivo en comparación con la administración de cada componente por separado. Debido a la diferente densidad de los receptores muscarínicos y β2-adrenérgicos en las vías respiratorias centrales y periféricas, los antagonistas muscarínicos deberían ser más eficaces en la dilatación de las vías respiratorias centrales, mientras que los agonistas β2-adrenérgicos deberían dilatar más eficazmente las vías respiratorias periféricas. Se espera que la dilatación tanto de las vías respiratorias centrales como periféricas con la terapia combinada tenga un impacto positivo en la función pulmonar.

Aclidinio es un antagonista muscarínico selectivo y competitivo con un tiempo de retención más prolongado en los receptores M3 que en los M2. Los receptores M3 median la contracción de la musculatura lisa de las vías respiratorias. El bromuro de aclidinio inhalado actúa localmente en los pulmones como antagonista de los receptores M3 de la musculatura lisa de las vías respiratorias, provocando broncodilatación. También se ha demostrado que aclidinio tiene un efecto positivo en pacientes con EPOC, aliviar los síntomas, mejorar la calidad de vida específica de la enfermedad, reducir la frecuencia de exacerbaciones y aumentar la tolerancia al ejercicio físico. El bromuro de aclidinio se degrada rápidamente en el plasma sanguíneo, por lo que el número de reacciones adversas sistémicas anticolinérgicas es bajo.

Formoterol es un potente agonista β2-adrenérgico selectivo. La broncodilatación ocurre por la relajación directa de la musculatura lisa de las vías respiratorias, como resultado del aumento del AMP cíclico, mediado por la activación de la adenilato ciclasa. Además de mejorar la función pulmonar, también se ha demostrado que formoterol alivia los síntomas de la enfermedad y mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC.

Farmacodinámica

Los estudios de eficacia clínica han demostrado que el medicamento Brimica® Genuair® proporciona una mejora clínicamente significativa de la función pulmonar (medida por el volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1]) más de 12 horas después de la administración.

El medicamento Brimica® Genuair® demostró un inicio rápido de acción dentro de los 5 minutos tras la primera inhalación en comparación con placebo (p < 0,0001). El inicio de acción del medicamento Brimica® Genuair® fue similar al del formoterol en dosis de 12 μg, un agonista β2-adrenérgico de acción rápida. El efecto broncodilatador máximo (pico de VEF1) respecto al valor basal se observó desde el primer día (304 ml) y se mantuvo durante el período de tratamiento de 6 meses (326 ml).

Electrofisiología cardíaca

En un estudio clínico de fase III de 6-12 meses de duración, en el que participaron 4000 pacientes con EPOC, no se observó un impacto clínicamente significativo del medicamento Brimica® Genuair® sobre los parámetros del ECG (incluido el intervalo QT) en comparación con aclidinio, formoterol y placebo. No se detectó un impacto clínicamente significativo del medicamento Brimica® Genuair® sobre el ritmo cardíaco mediante monitorización Holter de 24 horas en un subgrupo de 551 pacientes (114 de los cuales recibieron Brimica® Genuair® dos veces al día).

Eficacia clínica y seguridad

La fase III del programa de desarrollo clínico incluyó 4000 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC. Esta fase incluyó dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y con comparador activo (ACLIFORM-COPD y AUGMENT), una extensión de 6 meses del estudio AUGMENT y otro estudio aleatorizado controlado de 12 meses. Durante estos estudios, se permitió a los pacientes continuar con su tratamiento habitual con corticosteroides inhalados, corticosteroides orales en dosis bajas, oxigenoterapia (si era menos de 15 h/día) o metilxantinas, y también se permitió el uso de salbutamol como medicamento de rescate. La eficacia se evaluó mediante mediciones de la función pulmonar, resultados sintomáticos específicos de la enfermedad, uso de medicamentos de rescate y frecuencia de exacerbaciones. En estudios de seguridad a largo plazo, el medicamento Brimica® Genuair® demostró una eficacia sostenida tras más de 1 año de tratamiento, sin observarse taquifilaxia.

Efecto sobre la función pulmonar

La administración de Brimica® Genuair® 340 μg/12 μg dos veces al día proporcionó de forma estable una mejora clínicamente significativa de la función pulmonar (medida mediante VEF1, capacidad vital forzada y flujo espiratorio máximo) en comparación con placebo. En los estudios de fase III, se observó una acción broncodilatadora clínicamente significativa dentro de los 5 minutos tras la primera dosis y se mantuvo durante el intervalo entre dosis. El efecto sostenido se observó durante los estudios de fase III de 6 meses y 1 año. El VEF1 a la 1 hora tras la dosis y el VEF1 mínimo (respecto a 400 μg de aclidinio y 12 μg de formoterol, respectivamente) se establecieron como puntos finales primarios combinados en ambos estudios de referencia de 6 meses de fase III para demostrar la acción broncodilatadora de formoterol y aclidinio en Brimica® Genuair®.

En el estudio ACLIFORM-COPD, Brimica® Genuair® mostró un aumento del VEF1 a la 1 hora tras la dosis en comparación con placebo y aclidinio: 299 ml y 125 ml, respectivamente (ambos p < 0,0001), así como un aumento del VEF1 mínimo en comparación con placebo y formoterol: 143 ml y 85 ml, respectivamente (ambos p < 0,0001). En el estudio AUGMENT, Brimica® Genuair® mostró un aumento del VEF1 a la 1 hora tras la dosis en comparación con placebo y aclidinio: 284 ml y 108 ml, respectivamente (ambos p < 0,0001), así como un aumento del VEF1 mínimo en comparación con placebo y formoterol: 130 ml (p < 0,0001) y 45 ml (p = 0,01), respectivamente.

Efecto positivo sobre el alivio de síntomas y calidad de vida específica de la enfermedad

Disnea y otros síntomas

Brimica® Genuair® proporcionó una reducción clínicamente significativa de la disnea (evaluada mediante el índice de disnea transitorio [TDI]), con una mejora del índice focal TDI tras 6 meses de tratamiento en comparación con placebo de 1,29 unidades en el estudio ACLIFORM-COPD (p < 0,001) y de 1,44 unidades en el estudio AUGMENT (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes con una mejora clínicamente significativa del índice focal TDI (definida como un aumento de al menos 1 unidad) fue mayor en el grupo de Brimica® Genuair® que en el grupo placebo en el estudio ACLIFORM-COPD (64,8 % frente a 45,5 %; p < 0,001) y AUGMENT (58,1 % frente a 36,6 %; p < 0,0001). Un análisis combinado de estos dos estudios mostró que Brimica® Genuair® proporcionó una mejora estadísticamente significativa del índice focal TDI en comparación con aclidinio (0,4 unidades, p = 0,016) o formoterol (0,5 unidades, p = 0,009). Además, el porcentaje de pacientes con una mejora clínicamente significativa del índice focal TDI fue mayor en el grupo de Brimica® Genuair® que en los grupos de aclidinio o formoterol (61,9 % frente a 55,7 % y 57,0 %, respectivamente; p = 0,056 y p = 0,100, respectivamente). Brimica® Genuair® alivió los síntomas diurnos de EPOC, como disnea, «síntomas torácicos» (síntomas respiratorios), tos y expectoración (evaluado mediante el puntaje total E-RS), así como los síntomas nocturnos generales, síntomas matutinos generales y síntomas que limitan la actividad matutina, en comparación con placebo, aclidinio y formoterol, aunque la mejora no siempre fue estadísticamente significativa. Aclidinio/formoterol no redujo significativamente, en comparación con placebo, el número medio de despertares nocturnos provocados por síntomas de EPOC.

Calidad de vida relacionada con la salud

El medicamento Brimica® Genuair® proporcionó una mejora clínicamente significativa de la calidad de vida relacionada con la salud (evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio del Hospital St. George [SGRQ]) en el estudio AUGMENT, donde la mejora del puntaje total SGRQ en comparación con placebo fue de -4,35 unidades (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes en el estudio AUGMENT con una mejora clínicamente significativa del puntaje total SGRQ en comparación con los valores basales (definida como una reducción de al menos 4 unidades) fue mayor en el grupo de Brimica® Genuair® que en el grupo placebo (58,2 % frente a 38,7 %, respectivamente; p < 0,001). En el estudio ACLIFORM-COPD, se observó una reducción no significativa del puntaje total SGRQ en comparación con placebo debido a una marcada respuesta al placebo (p = 0,598), y el porcentaje de pacientes que alcanzaron una mejora clínicamente significativa fue del 55,3 % en el grupo de Brimica® Genuair® y del 53,2 % en el grupo placebo (p = 0,669). En un análisis combinado de los dos estudios anteriores, se demostró que Brimica® Genuair® proporciona una mejora significativa del puntaje total SGRQ en comparación con formoterol (-1,7 unidades; p = 0,018) o aclidinio (-0,79 unidades; p = 0,273). Además, un mayor porcentaje de pacientes que recibieron Brimica® Genuair® mostraron una mejora clínicamente significativa del puntaje total SGRQ en comparación con los grupos de aclidinio y formoterol (56,6 % frente a 53,9 % y 52,2 %, respectivamente; p = 0,603 y p = 0,270, respectivamente).

Reducción de la frecuencia de exacerbaciones de EPOC

Un análisis agrupado de eficacia de dos estudios de fase III de 6 meses mostró una reducción significativa (29 %) en la frecuencia de exacerbaciones moderadas o graves (que requieren tratamiento con antibióticos o corticosteroides o que terminan en hospitalización) con Brimica® Genuair® en comparación con placebo (tasa por paciente-año: 0,29 frente a 0,42, respectivamente; p = 0,036).

Además, Brimica® Genuair® retrasó el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave en comparación con placebo (razón de riesgos 0,70; p = 0,027).

Necesidad de medicamentos de rescate

Brimica® Genuair® redujo la necesidad de medicamentos de rescate durante 6 meses en comparación con placebo (0,9 inhalaciones/día [p < 0,0001]), aclidinio (0,4 inhalaciones/día [p < 0,001]) y formoterol (0,2 inhalaciones/día [p = 0,062]).

Parámetros funcionales del volumen pulmonar, capacidad de tolerancia al ejercicio físico y actividad física

El efecto de Brimica® Genuair® sobre los parámetros funcionales del volumen pulmonar, duración del ejercicio físico y actividad física se evaluó durante 8 semanas en un estudio clínico aleatorizado, paralelo y controlado con placebo en pacientes con EPOC e hiperinsuflación pulmonar (capacidad residual funcional [CRF] > 120 %). Tras 4 semanas de tratamiento con Brimica® Genuair®, se observó una mejora en la CRF matutina (mínima) antes de la dosis respecto al valor basal (punto final primario del estudio) en comparación con el grupo placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (-0,125 l; intervalo de confianza [IC] del 95 %: -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Dado que no se alcanzó significación estadística respecto al punto final primario del estudio, el análisis de todos los valores p para los puntos finales secundarios se realizó utilizando un nivel de significación nominal del 0,05, y no se puede obtener un informe estadístico formal.

La administración de Brimica® Genuair® mejoró los parámetros funcionales del volumen pulmonar 2-3 horas tras la dosis en comparación con placebo (volumen funcional residual [VFR]: -0,366 l [IC 95 %: -0,515, -0,216; p < 0,0001]; volumen residual [VR]: -0,465 l [IC 95 %: -0,648, -0,281; p < 0,0001]; y volumen máximo de inspiración [VMI]: 0,293 l [IC 95 %: 0,208, 0,378; p < 0,0001]). Brimica® Genuair® también mejoró la capacidad de tolerancia al ejercicio físico en comparación con placebo tras 8 semanas de tratamiento (55 segundos [IC 95 %: 5,6, 104,8; p = 0,0292]; valor basal: 456 segundos). Tras 4 semanas de tratamiento con Brimica® Genuair®, se observó un aumento en el número de pasos diarios en comparación con placebo (731 pasos/día; IC 95 %: 279, 1181; p = 0,0016) y una reducción en la proporción (%) de pacientes con baja actividad física (< 6000 pasos/día) [40,8 % frente a 54,5 %; p < 0,0001]. En pacientes que recibieron Brimica® Genuair®, en comparación con los que recibieron placebo, se observó una mejora en la escala «PROactive» (p = 0,0002), diseñada para evaluar la actividad física en pacientes con EPOC. Se añadió un programa de modificación del estilo de vida a ambos grupos de tratamiento durante 4 semanas adicionales. El número de pasos diarios en el grupo que recibió Brimica® Genuair® no cambió, siendo de 510 pasos/día en comparación con el grupo placebo (p = 0,1588); la proporción (%) de pacientes con baja actividad física (< 6000 pasos/día) disminuyó en comparación con el grupo placebo (41,5 % frente a 50,4 %; p = 0,1134).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos eximió de la obligación de presentar los resultados de los estudios del medicamento Brimica® Genuair® en todas las subpoblaciones pediátricas con EPOC (véase la sección «Posología y forma de administración» respecto al uso en pediatría).

Farmacocinética

Cuando se administran conjuntamente por inhalación, la farmacocinética de aclidinio y formoterol no mostró diferencias significativas en comparación con la administración por separado.

Absorción

Tras la inhalación de una dosis única de Brimica® Genuair® 340 μg/12 μg, aclidinio y formoterol se absorben rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma a los 5 minutos tras la inhalación en voluntarios sanos y a los 24 minutos en pacientes con EPOC. Las concentraciones máximas en plasma de aclidinio y formoterol en estado de equilibrio, observadas en pacientes con EPOC que recibieron Brimica® Genuair® dos veces al día durante 5 días, se alcanzaron a los 5 minutos tras la inhalación y fueron de 128 pg/ml y 17 pg/ml, respectivamente.

Distribución

La cantidad total de aclidinio inhalado mediante el inhalador Genuair® que alcanza los pulmones es aproximadamente el 30 % de la dosis medida. La unión de aclidinio a las proteínas del plasma in vitro probablemente corresponde a la unión de sus metabolitos, debido a la rápida hidrólisis del bromuro de aclidinio en plasma; la unión a proteínas del plasma fue del 87 % para el metabolito ácido y del 15 % para el metabolito alcohólico. La albúmina es la principal proteína plasmática que une al bromuro de aclidinio. La unión de formoterol a proteínas plasmáticas es del 61-64 % (34 % principalmente con albúmina). No se produce saturación de la unión a concentraciones alcanzadas con dosis terapéuticas.

Biotransformación

El bromuro de aclidinio se hidroliza rápida y activamente a sus derivados alcohólicos y ácidos farmacológicamente inactivos. La concentración del metabolito ácido en plasma tras la inhalación es aproximadamente 100 veces mayor que la del metabolito alcohólico y la de la sustancia activa sin modificar. La hidrólisis ocurre tanto químicamente (no enzimática) como enzimáticamente, mediante esterasas. La esterasa principal implicada en la hidrólisis en humanos es la butirilcolinesterasa. La baja biodisponibilidad absoluta del bromuro de aclidinio tras la administración inhalatoria (< 5 %) se debe a que el bromuro de aclidinio sufre una hidrólisis sistémica y presistémica activa tanto en los pulmones como tras la administración oral. El metabolismo mediado por enzimas CYP450 desempeña un papel insignificante en el aclaramiento metabólico total del bromuro de aclidinio.

Estudios in vitro mostraron que el bromuro de aclidinio o sus metabolitos, en dosis terapéuticas, no inhiben ni inducen ninguna enzima del citocromo P450 (CYP450) y no inhiben la actividad de esterasas (carboxilesterasas, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa). Estudios in vitro mostraron que el bromuro de aclidinio o sus metabolitos no son sustratos ni inhibidores de la glicoproteína P. Formoterol se elimina principalmente por vía metabólica. La vía principal es la glucuronidación directa con O-demetilación seguida de conjugación con glucurónido. Las isoformas del citocromo P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP2A6 – participan en la O-demetilación de formoterol. Formoterol en concentraciones terapéuticas no inhibe las enzimas CYP450.

Eliminación

Tras la inhalación de Brimica® Genuair® 340 μg/12 μg, el tiempo de semieliminación terminal del bromuro de aclidinio, tras recogida de plasma durante 24 horas tras la administración, fue de 11 a 33 horas, y para formoterol de 12-18 horas. El valor medio del tiempo de semieliminación efectivo (tiempo de semieliminación relacionado con la acumulación del fármaco bajo un régimen de dosificación conocido) tanto para aclidinio como para formoterol es de aproximadamente 10 horas (calculado a partir de la relación de acumulación).

Tras la administración intravenosa de 400 μg de bromuro de aclidinio radiomarcado a voluntarios sanos, aproximadamente el 1 % de la dosis se excretó sin cambios en orina. Hasta el 65 % de la dosis se excretó como metabolitos en orina y hasta el 33 % como metabolitos en heces. Tras la administración inhalatoria de 200 μg y 400 μg de bromuro de aclidinio a voluntarios sanos y pacientes con EPOC, una cantidad muy pequeña, aproximadamente el 0,1 % de la dosis administrada, se excretó sin cambios en orina, lo que indica que el aclaramiento renal desempeña un papel insignificante en el aclaramiento total del aclidinio del plasma. La mayor parte del formoterol administrado se metaboliza en el hígado y luego se excreta por los riñones. Tras la inhalación, entre el 6 % y el 9 % de la dosis liberada de formoterol se excreta en orina sin cambios o como conjugados de formoterol.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos de aclidinio/formoterol en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada cuando se administra aclidinio o formoterol por separado. Por lo tanto, cuando se administra aclidinio/formoterol, no es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Dado que no se requiere ajuste de dosis de aclidinio ni formoterol en pacientes con insuficiencia hepática o renal, no es necesario ajustar la dosis cuando se administra aclidinio/formoterol.

Pertenencia racial

En habitantes de Japón y europeos, tras inhalaciones repetidas de Brimica® Genuair®, se observó un efecto sistémico similar de aclidinio y formoterol (según los parámetros AUC).

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos de seguridad, basados en estudios farmacológicos tradicionales de seguridad, toxicidad con administración repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva, no revelaron riesgos especiales relacionados con el uso de aclidinio y formoterol en humanos. En estudios preclínicos, los efectos de aclidinio sobre los órganos reproductivos (efectos fetotóxicos) y la fertilidad (ligera reducción en la frecuencia de concepción, número de cuerpos amarillos y muerte embrionaria pre y postimplantación) solo se observaron con dosis que exceden ampliamente la dosis máxima para humanos, lo que indica una baja relevancia clínica. En estudios con formoterol, con altos niveles de exposición sistémica, se observó reducción de la fertilidad (muerte embrionaria postimplantación) en ratas, así como reducción de la supervivencia postnatal y del peso medio al nacer. En ratas se observó un ligero aumento en la frecuencia de leucemia uterina; este efecto se considera propio de esta clase de roedores tras exposición prolongada a agonistas β2-adrenérgicos en dosis altas. Estudios preclínicos sobre el efecto de aclidinio/formoterol sobre parámetros cardiovasculares mostraron taquicardia y arritmias con dosis que exceden ampliamente la dosis máxima para humanos, lo que indica baja relevancia clínica. Estos efectos son conocidos como reacciones a agonistas β2-adrenérgicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos utilizados para el tratamiento de la EPOC

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Briemica® Genair® con otros medicamentos anticolinérgicos y/o agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada, ya que no ha sido estudiada. Aunque no se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con Briemica® Genair® in vivo, este medicamento se ha administrado simultáneamente con otros fármacos indicados para el tratamiento de la EPOC, incluyendo agonistas β2-adrenérgicos de acción corta, metilxantinas y corticosteroides inhalados, sin que se hayan observado signos clínicos de interacción medicamentosa.

Tratamiento de la hipocaliemia

La administración concomitante con derivados de las metilxantinas, esteroides o diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas β2-adrenérgicos; por lo tanto, se requiere precaución en su uso conjunto (ver sección «Precauciones de uso»).

Bloqueadores β-adrenérgicos

Los bloqueadores β-adrenérgicos pueden reducir el efecto de los agonistas β2-adrenérgicos o ejercer una acción antagonista. Si se requiere el uso de bloqueadores β-adrenérgicos (incluidas las gotas oftálmicas), se recomienda emplear bloqueadores β selectivos cardioselectivos, aunque también deben utilizarse con precaución.

Otras interacciones farmacodinámicas

Debe administrarse el medicamento Briemica® Genair® con precaución en pacientes que toman medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc, tales como inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, medicamentos antihistamínicos o macrólidos, ya que los efectos del formoterol, componente de Briemica® Genair®, sobre el sistema cardiovascular podrían potenciarse con estos fármacos. Los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc se asocian con un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares.

Interacciones metabólicas

Estudios in vitro han demostrado que la aclidinio, a dosis terapéuticas, o sus metabolitos no interactúan con medicamentos que son sustratos de la glucoproteína P (P-gp), ni con medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) o por esterasas. El formoterol, en concentraciones terapéuticas, no inhibe las enzimas CYP450 (ver sección «Farmacocinética»).

Características de aplicación.

Asma bronquial

No se debe utilizar el medicamento Brimica® Jenair® en pacientes con asma bronquial, ya que no se han realizado estudios clínicos del medicamento Brimica® Jenair® en pacientes asmáticos.

Broncoespasmo paradójico

Durante los estudios clínicos con la dosis recomendada del medicamento Brimica® Jenair® no se observaron casos de broncoespasmo paradójico. Sin embargo, se ha descrito broncoespasmo paradójico con otras terapias inhalatorias. Si esto ocurre, se debe interrumpir el tratamiento con Brimica® Jenair® y considerar una terapia alternativa.

No indicado para el alivio de emergencia

El medicamento Brimica® Jenair® no está indicado para el tratamiento de ataques agudos de broncoespasmo.

Efectos sobre el sistema cardiovascular

Los agonistas β2-adrenérgicos pueden aumentar la frecuencia del pulso y la presión arterial. En algunos pacientes, en los electrocardiogramas (ECG) se ha observado aplanamiento de la onda T, depresión del segmento ST y prolongación del intervalo QTc. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Los agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada deben usarse con precaución en pacientes con síndrome de prolongación del intervalo QTc, antecedentes de prolongación del intervalo QTc o en aquellos que reciben tratamiento que afecte al intervalo QTc (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han observado arritmias cardíacas, incluyendo fibrilación auricular y taquicardia paroxística, tras la administración de Brimica® Jenair® (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, Brimica® Jenair® debe usarse con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, antecedentes de arritmias cardíacas o factores de riesgo de arritmias cardíacas.

Efectos sistémicos

El medicamento Brimica® Jenair® debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave, trastornos convulsivos, tirotoxicosis y feocromocitoma.

El uso de agonistas β2-adrenérgicos en dosis elevadas puede provocar efectos metabólicos como hiperglucemia e hipokalemia. En los estudios clínicos de Fase III, la frecuencia de aumentos notables de glucosa en sangre con Brimica® Jenair® fue baja (0,1%) y similar a la observada con placebo. La hipokalemia suele ser reversible y no requiere terapia sustitutiva. En pacientes con EPOC grave, la hipokalemia puede verse agravada por la hipoxia y por tratamientos concomitantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La hipokalemia aumenta el riesgo de arritmias cardíacas. Debido a su acción anticolinérgica, Brimica® Jenair® debe usarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, retención urinaria o glaucoma de ángulo cerrado (aunque el contacto directo del medicamento con los ojos es muy improbable). La sequedad bucal, que puede ocurrir durante el tratamiento con medicamentos anticolinérgicos, puede favorecer la aparición de caries dentales con el uso prolongado.

Lactosa

No se debe administrar Brimica® Jenair® a pacientes con enfermedades hereditarias raras que cursen con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa/galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre la administración de Brimica® Jenair® en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales mostraron toxicidad fetal únicamente a dosis que superan ampliamente la dosis máxima de aclidinio para humanos. Además, se observaron efectos adversos en estudios de función reproductiva con formoterol a niveles muy altos de exposición sistémica (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»).

Brimica® Jenair® debe administrarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Lactancia

No se sabe si aclidinio y/o sus metabolitos o formoterol se excretan en la leche materna. Dado que los estudios en animales han demostrado que pequeñas cantidades de aclidinio y/o sus metabolitos y formoterol pasan a la leche, el uso de Brimica® Jenair® durante la lactancia debe considerarse solo si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo potencial para el lactante.

Fertilidad

Los estudios en animales mostraron una ligera reducción de la fertilidad únicamente con dosis que superan considerablemente la dosis máxima de aclidinio y formoterol en humanos (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»). Se considera poco probable que Brimica® Jenair®, administrado a la dosis recomendada, afecte la fertilidad en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Brimica® Jenair® no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, la aparición de visión borrosa o mareo puede afectar la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es de 1 inhalación del medicamento BriMika® GenUair® 2 veces al día.

Si se olvida tomar una dosis, debe administrarse tan pronto como sea posible, y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual. Sin embargo, si ya casi es hora de la siguiente dosis, no se debe administrar la dosis olvidada.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

No existe experiencia en el uso del medicamento BriMika® GenUair® para el tratamiento de la EPOC en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Vía de administración

Para inhalación.

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la correcta utilización del medicamento, ya que el inhalador GenUair® puede funcionar de manera diferente a otros inhaladores que hayan utilizado previamente. Se recomienda a los pacientes leer cuidadosamente las instrucciones de uso del medicamento BriMika® GenUair®.

Antes del primer uso, abrir el envase precintado y extraer el inhalador. El envase y el desecante deben desecharse.

Instrucciones de uso

Familiarización con las partes del inhalador GenUair® (figura A)

Antes del uso:

1. Antes del primer uso, abrir el envase y extraer el inhalador. El envase y el desecante deben desecharse.
2. No presionar el botón naranja hasta que esté listo para administrar el medicamento.
3. Retirar la tapa presionando ligeramente las flechas en cada lado (figura B).

Paso 1: Preparar la dosis del medicamento

• Observar el orificio del embocadura y asegurarse de que no esté obstruido (figura C).
  • Verificar la ventana de control de color (debe ser roja, figura C).

• Sostener el inhalador horizontalmente con el embocadura orientado hacia usted y el botón naranja hacia arriba (figura D).

Deténgase y verifique:

• Asegúrese de que la ventana de control de color sea verde (figura G).

El medicamento ya está listo para la inhalación.

Continúe con la sección «Paso 2: Realizar la inhalación del medicamento»

• Manteniendo la cabeza en posición vertical, coloque el embocadura entre los labios y cierre firmemente los labios alrededor de él (figura J).

No es necesario mantener presionado el botón naranja durante la inhalación.

• Realice una inspiración fuerte y profunda por la boca. Continúe inhalando el mayor tiempo posible.

Si la inhalación se realiza correctamente, se escuchará un clic. Después de escuchar el clic, continúe inhalando el mayor tiempo posible. Algunos pacientes podrían no escuchar el clic. Utilice la ventana de control de color para confirmar que la inhalación se realizó correctamente.

• Saque el inhalador de la boca.
  • Mantenga la respiración el mayor tiempo posible.
    • Exhale lentamente, pero no dentro del inhalador.

Algunos pacientes podrían sentir granulaciones en la boca, un sabor ligeramente dulce o amargo. No administre una dosis adicional del medicamento, incluso si no siente ningún sabor o no nota ningún efecto tras la inhalación.

Deténgase y verifique:

• Asegúrese de que la ventana de control de color sea roja (figura K). Esto indica que la inhalación del medicamento se realizó correctamente.

Qué hacer si la ventana de control de color permanece verde tras la inhalación (figura L).

Información adicional

Qué hacer si ha preparado accidentalmente una dosis del medicamento

Guarde el inhalador con la tapa protectora colocada hasta el momento programado para la administración del medicamento, luego retire la tapa y continúe con el punto 1.6.

Cómo funciona el indicador de dosis

• El indicador de dosis muestra el número total de dosis del medicamento que quedan en el inhalador (figura N).
• En el primer uso, el inhalador contiene al menos 60 dosis o al menos 30 dosis, dependiendo del tamaño del envase.
• Cada vez que se prepara una dosis del medicamento presionando el botón naranja, el indicador de dosis avanza ligeramente hacia el siguiente número (50, 40, 30, 20, 10 o 0).

Cuándo necesita un nuevo inhalador

Necesita un nuevo inhalador:

• Si su inhalador está dañado o ha perdido la tapa, o
• Cuando aparezcan bandas rojas en el indicador de dosis, lo que indica que se acerca la última dosis del medicamento (figura N), o
• Si su inhalador está vacío (figura O).

El indicador de dosis avanza ligeramente desde 60 hasta 0: 60, 50, 40, 30, 20,

10, 0.

Cómo saber si su inhalador está vacío

Cuando el botón naranja no regrese completamente a su posición superior y permanezca bloqueado en posición intermedia, esto indicará que se ha preparado la última dosis del medicamento (figura O). Aunque el botón naranja esté bloqueado, podrá administrar la última dosis. Después de esto, el inhalador no puede volver a usarse y deberá comenzar a utilizar un nuevo inhalador.

Cómo limpiar el inhalador

NUNCA debe usar agua para limpiar el inhalador, ya que podría dañar el medicamento. No se debe lavar el inhalador, pero si es necesario, puede limpiar el embocadura con un paño seco o una toallita de papel.

Niños

El medicamento BriMika**®** GenUair**®** no se recomienda para niños (menores de 18 años) debido a la falta de experiencia clínica suficiente en esta categoría de pacientes con EPOC.

Sobredosis

La información sobre las medidas terapéuticas en caso de sobredosis con el medicamento BriMika® GenUair® es limitada. Dosis altas de bromuro de aclidinio pueden provocar síntomas de efecto anticolinérgico y/o β2-adrenérgico; los síntomas más frecuentes incluyen visión borrosa, sequedad de boca, náuseas, calambres musculares, temblores, cefalea, palpitaciones e hipertensión arterial. En caso de sobredosis, se debe suspender la administración del medicamento BriMika® GenUair®. Se recomienda tratamiento de soporte y sintomático.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad se basa en la experiencia obtenida con el uso del medicamento Briemica® Genair® y sus componentes individuales.

Resumen del perfil de seguridad

La experiencia en estudios de seguridad abarca el período de ensayos clínicos con el medicamento Briemica® Genair® a la dosis terapéutica recomendada durante 12 meses, así como la vigilancia poscomercialización. Las reacciones adversas asociadas con el uso del medicamento Briemica® Genair® fueron similares a las observadas con sus componentes individuales. Dado que el medicamento Briemica® Genair® contiene aclidinio y formoterol, se pueden esperar los mismos tipo y grado de gravedad de reacciones adversas conocidos por cada uno de estos componentes también para el medicamento Briemica® Genair®.

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia se observan con el uso del medicamento Briemica**®** Genair**®** son nasofaringitis (7,9 %) y cefalea (6,8 %).

Tabla de reacciones adversas

El programa de desarrollo clínico del medicamento Briemica® Genair® se realizó con pacientes con EPOC de grado moderado o grave. En total, 1222 pacientes recibieron el medicamento Briemica® Genair® 340 mcg/12 mcg. La frecuencia de las reacciones adversas que se indican a continuación se estableció según los coeficientes generales de aparición de reacciones adversas asociadas con el uso del medicamento Briemica**®** Genair**®**, obtenidos mediante análisis espontáneo de ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, de Fase III con una duración mínima de 6 meses, o según la experiencia con sus componentes individuales, o según resultados de estudios poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Clases de órganos del sistema	Reacciones adversas	Frecuencia
Infecciones y enfermedades parasitarias	Nasofaringitis Infecciones del tracto urinario Sinusitis Absceso dental	Frecuente
Trastornos del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad	Raro
	Angioedema Reacción anafiláctica	Frecuencia desconocida
Trastornos del metabolismo y nutrición	Hipokaliemia Hiperglucemia	No frecuente
Trastornos psiquiátricos	Insomnio Estado de ansiedad	Frecuente
	Agitación	No frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea Vertigo Temblor	Frecuente
	Disgeusia	No frecuente
Trastornos visuales	Visión borrosa	No frecuente
Trastornos del sistema cardiaco	Aritmias cardíacas, incluyendo fibrilación auricular y taquicardia paroxística Taquicardia Prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma Palpitaciones Angina de pecho	No frecuente
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico	Tos	Frecuente
	Disfonía Irritación de garganta	No frecuente
	Broncoespasmo, incluyendo broncoespasmo paradójico	Raro
Trastornos gastrointestinales	Diarrhea Náuseas Seca en la boca	Frecuente
	Estomatitis	No frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea Prurito	No frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Mialgia Calambres musculares	Frecuente
Trastornos renales y urinarios	Retención urinaria	No frecuente
Alteraciones en pruebas de laboratorio e instrumentales	Aumento de la creatinfosfocinasa en sangre	Frecuente
	Aumento de la presión arterial	No frecuente

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años. Utilizar dentro de los 60 días posteriores a la primera apertura.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de conservación. Conservar el inhalador en su envase original hasta su primera utilización. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

60 dosis de polvo en un inhalador, 1 o 3 inhaladores en una bolsa laminada de aluminio, cada uno junto con una bolsita desecante, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

Industrias Farmacéuticas Almirall S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ctra. de Martorell 41-61, 08740 Sant Andreu de la Barca (Barcelona), España.

Titular del medicamento. Berlin-Chemie AG.

Domicilio del titular. Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.