Brimica® GenUair®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Brimica® GenUair® (Brimica® GenUair®)

Composizione:

sostanze attive: bromuro di aclidinio / aclidinium bromide, fumarato di formoterolo diidrato / formoterol fumarate dehydrate;

1 dose erogata (dose uscita dal boccaglio) contiene 396 µg di bromuro di aclidinio, corrispondente a 340 µg di aclidinio, e 11,8 µg di fumarato di formoterolo diidrato. Ciò corrisponde a una dose misurata di 400 µg di bromuro di aclidinio, corrispondente a 343 µg di aclidinio, e a una dose misurata di 12 µg di fumarato di formoterolo diidrato;

sostanze eccipienti: ogni dose misurata contiene 11,6 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Polvere per inalazione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere fine, libera da agglomerati, bianca o quasi bianca, senza inclusioni estranee visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sull'apparato respiratorio. Preparati utilizzati nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Simpaticomimetici per inalazione. Simpaticomimetici in combinazione con anticolinergici, incluse le combinazioni triple con corticosteroidi. Formoterolo e bromuro di aclidinio. Codice ATC R03AL05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Brimica® GenUair® contiene due broncodilatatori: aclidinio, un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (noto anche per il suo effetto anticolinergico), e formoterolo, un β2-agonista a lunga durata d'azione. La combinazione di queste due sostanze con meccanismi d'azione diversi produce un effetto additivo rispetto all'uso di ciascun componente singolarmente. A causa della diversa densità dei recettori muscarinici e dei recettori β2-adrenergici nelle vie aeree centrali e periferiche, si ritiene che gli antagonisti muscarinici siano più efficaci nel dilatare le vie aeree centrali, mentre i β2-agonisti risultino più efficaci nella dilatazione delle vie aeree periferiche. Si prevede che la dilatazione sia delle vie aeree centrali che di quelle periferiche, ottenuta con la terapia combinata, abbia un effetto positivo sulla funzione polmonare.

L'aclidinio è un antagonista muscarinico selettivo e competitivo, con un tempo di permanenza più prolungato sui recettori M3 rispetto ai recettori M2. I recettori M3 mediano la contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree. L'aclidinio bromuro inalato agisce localmente nei polmoni come antagonista dei recettori M3 della muscolatura liscia delle vie aeree, causando la dilatazione bronchiale. È stato dimostrato inoltre che l'aclidinio ha un effetto positivo sui pazienti con BPCO, alleviando i sintomi, migliorando la qualità di vita specifica per questa malattia, riducendo la frequenza delle esacerbazioni e aumentando la tolleranza all'esercizio fisico. L'aclidinio bromuro viene rapidamente degradato nel plasma sanguigno, pertanto il numero di reazioni avverse anticolinergiche sistemiche è basso.

Il formoterolo è un potente β2-agonista selettivo. La broncodilatazione avviene per effetto diretto del rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree, dovuto all'aumento del livello di AMPc ciclico, mediato dall'attivazione dell'adenilato ciclasi. Oltre al miglioramento della funzione polmonare, è stato dimostrato che il formoterolo riduce i sintomi della malattia e migliora la qualità della vita dei pazienti con BPCO.

Farmacodinamica

Gli studi di efficacia clinica hanno mostrato che il medicinale Brimica® GenUair® determina un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare (misurato come volume espiratorio forzato nel primo secondo della manovra di espirazione forzata [VEF1]) più di 12 ore dopo la somministrazione.

Il medicinale Brimica® GenUair® ha dimostrato un rapido inizio d'azione entro 5 minuti dal primo atto respiratorio, rispetto al placebo (p < 0,0001). L'inizio d'azione di Brimica® GenUair® è risultato simile a quello del formoterolo alla dose di 12 mcg, un β2-agonista ad azione rapida. L'effetto broncodilatatore massimo (picco di VEF1) rispetto al valore basale è stato osservato già dal primo giorno (304 ml) e si è mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 6 mesi (326 ml).

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico di Fase III della durata di 6-12 mesi, che ha coinvolto 4000 pazienti con BPCO, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo del medicinale Brimica® GenUair® sui parametri dell'ECG (incluso l'intervallo QT), rispetto ad aclidinio, formoterolo e placebo. Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente significativo di Brimica® GenUair® sul ritmo cardiaco durante il monitoraggio Holter delle 24 ore in un sottogruppo di 551 pazienti (114 dei quali assumevano Brimica® GenUair® due volte al giorno).

Efficacia clinica e sicurezza

Il programma di sviluppo clinico di Fase III ha coinvolto 4000 pazienti con diagnosi clinica di BPCO. Questa fase comprendeva due studi randomizzati, controllati con placebo e con un farmaco attivo di confronto (ACLIFORM-COPD e AUGMENT), un'estensione dello studio AUGMENT di 6 mesi e un ulteriore studio randomizzato controllato di 12 mesi. Durante questi studi, ai pazienti era permesso continuare la terapia abituale con corticosteroidi inalatori, corticosteroidi orali a basse dosi, ossigenoterapia (se inferiore a 15 ore/giorno) o metilxantine; era inoltre consentito l'uso di salbutamolo come farmaco di soccorso. L'efficacia è stata valutata in base alle misurazioni della funzione polmonare, ai risultati sintomatici specifici per la malattia, all'uso di farmaci di soccorso e alla frequenza delle esacerbazioni. Negli studi a lungo termine sulla sicurezza, Brimica® GenUair® ha dimostrato un'efficacia sostenuta per oltre un anno, senza evidenza di tachifilassi.

Effetto sulla funzione polmonare

L'uso di Brimica® GenUair® 340 mcg/12 mcg due volte al giorno ha garantito in modo costante un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare (misurato come VEF1, capacità vitale forzata e volume espiratorio massimo) rispetto al placebo. Negli studi di Fase III, un effetto broncodilatatore clinicamente significativo è stato osservato entro 5 minuti dalla prima dose e si è mantenuto per tutto l'intervallo tra le somministrazioni. Un effetto sostenuto è stato osservato negli studi di Fase III della durata di 6 mesi e di un anno. Il VEF1 a 1 ora dalla somministrazione e il VEF1 minimo (rispetto a 400 mcg di aclidinio e 12 mcg di formoterolo rispettivamente) sono stati definiti come punti finali primari combinati in entrambi gli studi di riferimento di Fase III della durata di 6 mesi, al fine di dimostrare l'effetto broncodilatatore del formoterolo e dell'aclidinio nel medicinale Brimica® GenUair®.

Nello studio ACLIFORM-COPD, Brimica® GenUair® ha mostrato un aumento del VEF1 a 1 ora dalla somministrazione rispetto al placebo e all'aclidinio: rispettivamente 299 ml e 125 ml (entrambi p < 0,0001), nonché un aumento del VEF1 minimo rispetto al placebo e al formoterolo: rispettivamente 143 ml e 85 ml (entrambi p < 0,0001). Nello studio AUGMENT, Brimica® GenUair® ha mostrato un aumento del VEF1 a 1 ora dalla somministrazione rispetto al placebo e all'aclidinio: rispettivamente 284 ml e 108 ml (entrambi p < 0,0001), nonché un aumento del VEF1 minimo rispetto al placebo e al formoterolo: rispettivamente 130 ml (p < 0,0001) e 45 ml (p = 0,01).

Effetto positivo sulla riduzione dei sintomi e sullo stato di salute specifico per la malattia

Dispnea e altri sintomi

Brimica® GenUair® ha determinato una riduzione clinicamente significativa della dispnea (valutata tramite l'indice dinamico della dispnea [TDI]), con un miglioramento del punteggio focale TDI dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo di 1,29 unità nello studio ACLIFORM-COPD (p < 0,001) e di 1,44 unità nello studio AUGMENT (p < 0,0001). La percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio focale TDI (definito come un aumento di almeno 1 unità) è risultata più alta nel gruppo trattato con Brimica® GenUair® rispetto al gruppo placebo negli studi ACLIFORM-COPD (64,8 % rispetto al 45,5 %; p < 0,001) e AUGMENT (58,1 % rispetto al 36,6 %; p < 0,0001). Un'analisi combinata di questi due studi ha dimostrato che Brimica® GenUair® determina un miglioramento statisticamente significativo del punteggio focale TDI rispetto all'aclidinio (0,4 unità, p = 0,016) o al formoterolo (0,5 unità, p = 0,009). Inoltre, la percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio focale TDI è risultata più alta nel gruppo Brimica® GenUair® rispetto ai gruppi aclidinio o formoterolo (61,9 % rispetto al 55,7 % e al 57,0 % rispettivamente; p = 0,056 e p = 0,100 rispettivamente). Brimica® GenUair® ha alleviato i sintomi diurni della BPCO, come dispnea, "sintomi toracici" (sintomi delle vie aeree), tosse ed espulsione di muco (valutati tramite il punteggio totale E-RS), nonché i sintomi notturni generali, i sintomi mattutini generali e quelli che limitano l'attività mattutina, rispetto a placebo, aclidinio e formoterolo, anche se il miglioramento non è sempre risultato statisticamente significativo. L'aclidinio/formoterolo non ha ridotto statisticamente in modo significativo, rispetto al placebo, il numero medio di risvegli notturni dovuti ai sintomi della BPCO.

Qualità della vita correlata allo stato di salute

Brimica® GenUair® ha determinato un miglioramento clinicamente significativo della qualità della vita correlata allo stato di salute (valutata tramite il questionario respiratorio dell'Ospedale di St. George [SGRQ]) nello studio AUGMENT, in cui il miglioramento del punteggio totale SGRQ rispetto al placebo è stato di -4,35 unità (p < 0,0001). La percentuale di pazienti nello studio AUGMENT con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale SGRQ rispetto ai valori basali (definito come una riduzione di almeno 4 unità) è risultata più alta nel gruppo Brimica® GenUair® rispetto al gruppo placebo (58,2 % rispetto al 38,7 % rispettivamente; p < 0,001). Nello studio ACLIFORM-COPD, è stato osservato un lieve miglioramento del punteggio totale SGRQ rispetto al placebo, a causa di una marcata risposta al placebo (p = 0,598); la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un miglioramento clinicamente significativo rispetto ai valori basali è stata del 55,3 % nel gruppo Brimica® GenUair® e del 53,2 % nel gruppo placebo (p = 0,669). In un'analisi combinata dei due studi sopra citati, Brimica® GenUair® ha determinato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale SGRQ rispetto al formoterolo (‑1,7 unità; p = 0,018) o all'aclidinio (-0,79 unità; p = 0,273). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Brimica® GenUair® ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale SGRQ rispetto ai gruppi aclidinio e formoterolo (56,6 % rispetto al 53,9 % e al 52,2 % rispettivamente; p = 0,603 e p = 0,270 rispettivamente).

Riduzione della frequenza delle esacerbazioni della BPCO

Un'analisi pooled dell'efficacia di due studi di Fase III della durata di 6 mesi ha mostrato una riduzione statisticamente significativa (del 29 %) della frequenza delle esacerbazioni moderate o gravi (che richiedono antibiotici o corticosteroidi o che portano al ricovero) con Brimica® GenUair® rispetto al placebo (tasso di esacerbazioni per paziente all'anno: 0,29 rispetto a 0,42 rispettivamente; p = 0,036).

Inoltre, Brimica® GenUair® ha ritardato il tempo alla prima esacerbazione moderata o grave rispetto al placebo (hazard ratio 0,70; p = 0,027).

Necessità di farmaci di soccorso

Brimica® GenUair® ha ridotto la necessità di farmaci di soccorso durante 6 mesi rispetto al placebo (di 0,9 atti respiratori al giorno [p < 0,0001]), all'aclidinio (di 0,4 atti respiratori al giorno [p < 0,001]) e al formoterolo (di 0,2 atti respiratori al giorno [p = 0,062]).

Parametri funzionali del volume polmonare, tolleranza all'esercizio fisico e attività fisica

L'effetto di Brimica® GenUair® sui parametri funzionali del volume polmonare, sulla tolleranza all'esercizio fisico e sull'attività fisica è stato studiato per 8 settimane in uno studio clinico randomizzato parallelo, controllato con placebo, su pazienti con BPCO e iperinflazione polmonare (capacità residua funzionale [CRF] > 120%). Dopo 4 settimane di trattamento con Brimica® GenUair®, è stato osservato un miglioramento della CRF mattutina (minima) prima della somministrazione rispetto ai valori basali (punto finale primario dello studio) rispetto al gruppo placebo, anche se questa differenza non ha raggiunto significatività statistica (-0,125 l; intervallo di confidenza al 95 % [IC] -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Poiché non è stata raggiunta significatività statistica per il punto finale primario dello studio, l'analisi di tutti i valori p per i punti finali secondari è stata condotta utilizzando un livello di significatività nominale dello 0,05 e non può essere fornito un rapporto statistico formale.

L'uso di Brimica® GenUair® ha determinato un miglioramento dei parametri funzionali del volume polmonare 2-3 ore dopo la somministrazione rispetto al placebo (volume residuo funzionale [VRF] -0,366 l [95 % IC -0,515, -0,216; p < 0,0001]; volume residuo [VR] -0,465 l [95 % IC -0,648, -0,281; p < 0,0001] e volume inspiratorio massimo [VIM] +0,293 l [95 % IC 0,208, 0,378; p < 0,0001]). L'uso di Brimica® GenUair® ha inoltre determinato un miglioramento della tolleranza all'esercizio fisico rispetto al placebo dopo 8 settimane di trattamento (55 secondi [95 % IC 5,6, 104,8; p = 0,0292]; valore basale 456 secondi). Dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento con Brimica® GenUair®, è stato osservato un aumento del numero di passi percorsi rispetto al placebo (731 passi/giorno; 95 % IC 279, 1181; p = 0,0016) e una riduzione della percentuale (%) di pazienti con bassa attività fisica (˂ 6000 passi/giorno) [40,8 % rispetto al 54,5 %; p < 0,0001]. Nei pazienti trattati con Brimica® GenUair® rispetto a quelli trattati con placebo, è stato osservato un miglioramento dei punteggi sulla scala «PROactive», utilizzata per valutare l'attività fisica dei pazienti con BPCO (p = 0,0002). Un programma di modifica dello stile di vita è stato aggiunto a entrambi i gruppi di trattamento per ulteriori 4 settimane. Il numero di passi percorsi al giorno nel gruppo Brimica® GenUair® non è cambiato, risultando in 510 passi/giorno rispetto al gruppo placebo (p = 0,1588); la percentuale (%) di pazienti con bassa attività fisica (< 6000 passi/giorno) rispetto al gruppo placebo si è ridotta (41,5 % rispetto al 50,4 %; p = 0,1134).

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Brimica® GenUair® in tutte le sottopopolazioni pediatriche di pazienti con BPCO (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per l'uso in età pediatrica).

Farmacocinetica.

Quando aclidinio e formoterolo sono somministrati per via inalatoria in associazione, la farmacocinetica di ciascuna sostanza non mostra differenze significative rispetto alla farmacocinetica quando somministrata singolarmente.

Assorbimento

Dopo l'inalazione di una dose singola di Brimica® GenUair® 340 mcg/12 mcg, aclidinio e formoterolo vengono rapidamente assorbiti, raggiungendo la massima concentrazione nel plasma entro 5 minuti dall'inalazione nei volontari sani e entro 24 minuti nei pazienti con BPCO. Le concentrazioni di picco nel plasma di aclidinio e formoterolo allo stato stazionario, osservate nei pazienti con BPCO che assumevano Brimica® GenUair® due volte al giorno per 5 giorni, sono state raggiunte entro 5 minuti dall'inalazione e sono risultate rispettivamente di 128 pg/ml e 17 pg/ml.

Distribuzione

La quantità totale di aclidinio inalato attraverso l'inalatore GenUair® che raggiunge i polmoni è approssimativamente il 30 % della dose erogata. Il legame dell'aclidinio alle proteine plasmatiche in vitro è probabilmente attribuibile al legame dei metaboliti alle proteine, a causa della rapida idrolisi dell'aclidinio bromuro nel plasma; il legame alle proteine plasmatiche è del 87 % per il metabolita acido e del 15 % per il metabolita alcolico. L'albumina è la principale proteina plasmatica che lega l'aclidinio bromuro. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64 % (34 % prevalentemente con albumina). Non si verifica saturazione del legame alle concentrazioni raggiunte con le dosi terapeutiche.

Biotrasformazione

L'aclidinio bromuro viene rapidamente e intensamente idrolizzato nei suoi derivati alcolici e acidi farmacologicamente inattivi. Il livello del metabolita acido nel plasma dopo inalazione è circa 100 volte superiore rispetto al metabolita alcolico e alla sostanza attiva non modificata. L'idrolisi avviene sia chimicamente (non enzimatica) che enzimaticamente, tramite esterasi. L'estereasi principale coinvolta nell'idrolisi nell'uomo è la butirilcolinesterasi. La bassa biodisponibilità assoluta dell'aclidinio bromuro dopo somministrazione inalatoria (< 5 %) è dovuta all'idrolisi sistemica e presistemica intensiva dell'aclidinio bromuro sia nei polmoni che dopo somministrazione orale. Il metabolismo mediato dagli enzimi CYP450 svolge un ruolo trascurabile nel chiarimento metabolico totale dell'aclidinio bromuro.

Studi in vitro hanno mostrato che l'aclidinio bromuro alla dose terapeutica o i suoi metaboliti non inibiscono né inducono alcun enzima del citocromo P450 (CYP450) e non inibiscono l'attività delle esterasi (carbossilesterasi, acetilcolinesterasi e butirilcolinesterasi). Studi in vitro hanno mostrato che l'aclidinio bromuro o i suoi metaboliti non sono substrati né inibitori della glicoproteina P. Il formoterolo viene eliminato principalmente per via metabolica. Il percorso principale è la coniugazione diretta con glucuronide con O-demetilazione seguita da coniugazione con glucuronide. Gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6 – sono coinvolti nell'O-demetilazione del formoterolo. Il formoterolo alle concentrazioni terapeutiche non inibisce gli enzimi CYP450.

Eliminazione

Dopo l'inalazione di Brimica® GenUair® 340 mcg/12 mcg, il tempo di dimezzamento finale dell'aclidinio bromuro, misurato nel plasma per 24 ore dopo la somministrazione, è risultato compreso tra 11 e 33 ore, mentre per il formoterolo è risultato tra 12 e 18 ore. Il valore medio del tempo di dimezzamento efficace (tempo di dimezzamento correlato all'accumulo del farmaco con un regime di somministrazione noto) sia per aclidinio che per formoterolo è di circa 10 ore (calcolato in base al rapporto di accumulo).

Dopo somministrazione endovenosa di 400 mcg di aclidinio bromuro marcato radioattivamente a volontari sani, circa l'1 % della dose è stato eliminato in forma invariata nelle urine. Fino al 65 % della dose è stato eliminato sotto forma di metaboliti nelle urine e fino al 33 % sotto forma di metaboliti nelle feci. Dopo somministrazione inalatoria di 200 mcg e 400 mcg di aclidinio bromuro a volontari sani e pazienti con BPCO, una quantità molto piccola, circa lo 0,1 % della dose assunta, è stata eliminata in forma invariata nelle urine, indicando che il chiarimento renale svolge un ruolo trascurabile nel chiarimento totale dell'aclidinio dal plasma. La maggior parte del formoterolo assunto viene metabolizzata nel fegato e poi eliminata dai reni. Dopo inalazione, il 6-9 % della dose rilasciata di formoterolo viene eliminato nelle urine in forma invariata o come coniugati del formoterolo.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici con aclidinio/formoterolo su pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione posologica negli anziani quando aclidinio o formoterolo sono somministrati singolarmente. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica con aclidinio/formoterolo.

Pazienti con compromissione epatica o renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica o renale. Poiché non è necessaria alcuna correzione posologica né per aclidinio né per formoterolo in pazienti con compromissione epatica o renale, non è necessaria alcuna correzione posologica con aclidinio/formoterolo.

Appartenenza razziale

In giapponesi ed europei, dopo inalazioni ripetute di Brimica® GenUair®, è stato osservato un effetto sistemico simile di aclidinio e formoterolo (in base ai parametri AUC).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza, basati su studi farmacologici tradizionali di sicurezza, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo legati all'uso di aclidinio e formoterolo. Negli studi preclinici, gli effetti di aclidinio sugli organi riproduttivi (effetti fetotossici) e sulla fertilità (lieve riduzione della frequenza di concepimento, del numero di corpi gialli e della perdita embrionale pre- e post-impianto) sono stati osservati solo con dosi significativamente superiori alla dose massima per l'uomo, indicando una scarsa rilevanza per l'uso clinico. Negli studi con formoterolo, con alti livelli di esposizione sistemica, è stata osservata una riduzione della fertilità (perdita embrionale post-impianto) nei ratti, nonché una riduzione della sopravvivenza postnatale e del peso alla nascita. Nei ratti è stato osservato un lieve aumento dell'incidenza di leucemia uterina; questo effetto è considerato specifico per questa classe di roditori dopo esposizione prolungata a β2-agonisti a dosi elevate. Gli studi preclinici sull'effetto di aclidinio/formoterolo sui parametri cardiovascolari hanno mostrato un aumento della frequenza cardiaca e aritmie con dosi significativamente superiori alla dose massima per l'uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica di questi effetti. Questi effetti sono noti come reazioni ai β2-agonisti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia broncodilatatrice di mantenimento per il sollievo dei sintomi della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla composizione del medicinale»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali utilizzati per il trattamento della BPCO

L’associazione di Brimica® GenUair® con altri medicinali anticolinergici e/o agonisti β2-adrenergici a lunga durata d’azione non è raccomandata, poiché non è stata studiata. Sebbene non siano stati effettuati studi formali sulle interazioni farmacologiche con Brimica® GenUair® in vivo, il medicinale è stato utilizzato contemporaneamente ad altri farmaci impiegati nel trattamento della BPCO, inclusi broncodilatatori β2-adrenergici a breve durata d’azione, metilxantine e corticosteroidi inalatori, senza che si manifestassero segni clinici di interazione farmacologica.

Trattamento dell’ipokaliemia

L’uso concomitante di derivati delle metilxantine, corticosteroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare l’eventuale effetto ipokaliemizzante degli agonisti β2-adrenergici; pertanto, tale associazione richiede cautela (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla composizione del medicinale»).

β-bloccanti

I β-bloccanti possono ridurre l’effetto degli agonisti β2-adrenergici o esercitare un’azione antagonista. Se necessario l’uso di β-bloccanti (inclusi colliri), si raccomanda l’impiego di β-bloccanti cardioselettivi, anche se anch’essi devono essere utilizzati con cautela.

Altre interazioni farmacodinamiche

Brimica® GenUair® deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali in grado di prolungare l’intervallo QTc, come inibitori della monoaminoossidasi, antidepressivi triciclici, antistaminici o macrolidi, poiché l’effetto di formoterolo contenuto in Brimica® GenUair® sul sistema cardiovascolare può essere potenziato da tali medicinali. I farmaci che possono prolungare l’intervallo QTc sono associati a un aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Interazioni metaboliche

Studi in vitro hanno dimostrato che aclidinio, alle dosi terapeutiche, o i suoi metaboliti non interagiscono con medicinali substrato della glicoproteina P (P-gp), né con medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450) o dalle esterasi. Formoterolo, alle concentrazioni terapeutiche, non inibisce gli enzimi CYP450 (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Caratteristiche d'uso.

Asma bronchiale

Il medicinale Brimica® GenUair® non deve essere utilizzato nell'asma bronchiale, poiché non sono stati condotti studi clinici con Brimica® GenUair® in pazienti asmatici.

Broncospasmo paradossale

Durante gli studi clinici, non sono stati osservati casi di broncospasmo paradossale con la dose raccomandata di Brimica® GenUair®. Tuttavia, il broncospasmo paradossale è stato osservato con altre terapie inalatorie. In caso di comparsa di tale effetto, l'uso di Brimica® GenUair® deve essere interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica.

Non indicato per il soccorso d'emergenza

Brimica® GenUair® non è indicato per il trattamento di attacchi acuti di broncospasmo.

Effetti sul sistema cardiovascolare

I farmaci β2-agonisti possono aumentare la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa; negli elettrocardiogrammi (ECG) di alcuni pazienti sono stati osservati appiattimento dell'onda T, depressione del segmento ST e allungamento dell'intervallo QTc. In caso di comparsa di tali effetti, potrebbe rendersi necessaria l'interruzione del trattamento. I β2-agonisti a lunga durata d'azione devono essere usati con cautela in pazienti con sindrome da QT lungo, con anamnesi di allungamento dell'intervallo QTc o in pazienti che ricevono terapie che influenzano l'intervallo QTc (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Aritmie cardiache, inclusa fibrillazione atriale e tachicardia parossistica, sono state osservate dopo l'uso di Brimica® GenUair® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, Brimica® GenUair® deve essere usato con cautela in pazienti con aritmie cardiache, anamnesi di aritmie o fattori di rischio per aritmie cardiache.

Effetti sistemici

Brimica® GenUair® deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari, disturbi convulsivi, tireotossicosi e feocromocitoma.

L'uso di β2-agonisti ad alte dosi può causare effetti metabolici come iperglicemia e ipokaliemia. Negli studi clinici di fase III, la frequenza di aumenti significativi della glicemia con Brimica® GenUair® è stata bassa (0,1%) e simile a quella osservata con placebo. L'ipokaliemia è generalmente reversibile e non richiede terapia sostitutiva. Nei pazienti con BPCO grave, l'ipokaliemia può essere aggravata dall'ipossia e dalla terapia concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'ipokaliemia aumenta il rischio di aritmie cardiache. A causa dell'effetto anticolinergico, Brimica® GenUair® deve essere usato con cautela in pazienti con iperplasia prostatica sintomatica, ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo chiuso (nonostante il contatto diretto del medicinale con gli occhi sia molto improbabile). La secchezza orale, osservata durante il trattamento con farmaci anticolinergici, può essere associata a carie dentale se il trattamento è prolungato.

Lattosio

Brimica® GenUair® non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza congenita di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Brimica® GenUair® in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità fetale solo a dosi molto superiori alla dose massima di aclidinio nell'uomo. Inoltre, effetti indesiderati sono stati osservati negli studi sulla funzione riproduttiva con formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Brimica® GenUair® deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se aclidinio e/o i suoi metaboliti o il formoterolo siano escreti nel latte materno. Poiché studi sugli animali hanno mostrato che piccole quantità di aclidinio e/o i suoi metaboliti e formoterolo passano nel latte, l'uso di Brimica® GenUair® durante l'allattamento deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la madre supera qualsiasi potenziale rischio per il neonato.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato una lieve riduzione della fertilità solo a dosi molto superiori alla dose massima di aclidinio e formoterolo nell'uomo (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Si ritiene improbabile che Brimica® GenUair®, somministrato alla dose raccomandata, influisca sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Brimica® GenUair® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, la comparsa di disturbi visivi o vertigini può influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio

La dose raccomandata è di 1 inalazione del medicinale Brimica® GenUair® due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose successiva deve essere assunta il più presto possibile, mentre la successiva assunzione deve avvenire all'orario abituale. Tuttavia, se l'orario per la successiva dose è ormai prossimo, non si deve assumere la dose dimenticata.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

L'esperienza d'uso del medicinale Brimica® GenUair® nel trattamento della BPCO nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) è assente.

Modalità di somministrazione

Per inalazione.

I pazienti devono essere istruiti sull'uso corretto del medicinale, poiché l'inalatore GenUair® può funzionare in modo diverso rispetto ad altri inalatori precedentemente utilizzati. Si raccomanda ai pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale Brimica® GenUair®.

Prima del primo utilizzo, aprire la confezione sigillata ed estrarre l'inalatore. La confezione e l'essiccante devono essere eliminati.

Istruzioni per l'uso

Conoscere le parti dell'inalatore GenUair® (figura A)

Prima dell'uso:

1. Prima del primo utilizzo, aprire la confezione ed estrarre l'inalatore. La confezione e l'essiccante devono essere eliminati.
2. Non premere il tasto arancione finché non si è pronti ad assumere il medicinale.
3. Rimuovere il cappuccio premendo leggermente le frecce su ciascun lato (figura B).

Passo 1: Preparare la dose del medicinale

• Guardare all'interno del boccaglio e assicurarsi che non sia ostruito (figura C).
  • Controllare la finestra del controllo colore (deve essere rossa, figura C).

• Tenere l'inalatore orizzontalmente con il boccaglio rivolto verso di sé e il tasto arancione rivolto verso l'alto (figura D).

Fermarsi e verificare:

• Assicurarsi che la finestra del controllo colore sia verde (figura G).

Il medicinale è pronto per l'inalazione.

Procedere al paragrafo «Passo 2: Eseguire l'inalazione del medicinale»

• Tenendo la testa in posizione verticale, inserire il boccaglio tra le labbra e stringerlo saldamente con le labbra (figura J).

Non è necessario tenere premuto il tasto arancione durante l'inspirazione.

• Effettuare un'inspirazione forte e profonda attraverso la bocca. Continuare a inspirare per il tempo più lungo possibile.

Se l'inalazione è eseguita correttamente, si sentirà un clic. Dopo aver udito il clic, continuare a inspirare per il tempo più lungo possibile. Alcuni pazienti potrebbero non udire il clic. Si raccomanda di utilizzare la finestra del controllo colore per verificare che l'inalazione sia stata eseguita correttamente.

• Rimuovere l'inalatore dalla bocca.
  • Trattenere il respiro per il tempo più lungo possibile.
    • Espirare lentamente, ma non nell'inalatore.

Alcuni pazienti potrebbero avvertire una sensazione di granulosità in bocca, un lieve sapore dolce o amaro. Non assumere una dose aggiuntiva del medicinale, anche se non si avverte alcun sapore o nessuna sensazione dopo l'inalazione.

Fermarsi e verificare:

• Assicurarsi che la finestra del controllo colore sia rossa (figura K). Ciò indica che l'inalazione del medicinale è stata eseguita correttamente.

Cosa fare se la finestra del controllo colore rimane verde dopo l'inalazione (figura L).

Informazioni aggiuntive

Cosa fare se si è preparata accidentalmente una dose del medicinale?

Conservare l'inalatore con il cappuccio protettivo fino al momento previsto per l'assunzione del medicinale, quindi rimuovere il cappuccio e procedere al punto 1.6.

Come funziona l'indicatore del dosaggio?

• L'indicatore del dosaggio mostra il numero totale di dosi del medicinale rimanenti nell'inalatore (figura N).
• Al primo utilizzo, l'inalatore contiene almeno 60 dosi o almeno 30 dosi, a seconda della confezione.
• Ogni volta che si prepara una dose del medicinale premendo il tasto arancione, l'indicatore del dosaggio si sposta leggermente verso il numero successivo (50, 40, 30, 20, 10 o 0).

Quando è necessario un nuovo inalatore?

È necessario un nuovo inalatore:

• Se l'inalatore risulta danneggiato o se si è perso il cappuccio, oppure
• Quando appaiono delle strisce rosse sull'indicatore del dosaggio, a indicare l'avvicinarsi dell'ultima dose del medicinale (figura N), oppure
• Quando l'inalatore è vuoto (figura O).

L'indicatore del dosaggio si sposta progressivamente da 60 a 0: 60, 50, 40, 30, 20,

10, 0.

Come capire se l'inalatore è vuoto?

Quando il tasto arancione non ritorna completamente nella sua posizione superiore ma rimane bloccato in posizione intermedia, ciò indica che è stata preparata l'ultima dose del medicinale (figura O). Anche con il tasto arancione bloccato, sarà comunque possibile assumere l'ultima dose. Dopo di ciò, l'inalatore non potrà più essere riutilizzato e sarà necessario iniziare a utilizzare un nuovo inalatore.

Come pulire l'inalatore?

NON SI DEVE MAI utilizzare acqua per pulire l'inalatore, poiché ciò potrebbe danneggiare il medicinale. L'inalatore non deve essere lavato, ma se necessario, il boccaglio può essere pulito con un panno asciutto o un tovagliolo di carta.

Pazienti pediatrici

Il medicinale Brimica® GenUair® non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa della mancanza di esperienza clinica adeguata nel trattamento della BPCO in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

I dati riguardo alle misure terapeutiche in caso di sovradosaggio con il medicinale Brimica® GenUair® sono limitati. Dosi elevate di bromuro di aclidinio possono causare sintomi di attività anticolinergica e/o β2-adrenergica; i sintomi più comuni includono offuscamento della vista, secchezza della bocca, nausea, crampi muscolari, tremori, cefalea, palpitazioni e ipertensione arteriosa. In caso di sovradosaggio, si deve interrompere l'assunzione del medicinale Brimica® GenUair®. È indicata una terapia di supporto e sintomatica.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza si basa sull'esperienza ottenuta con l'uso del medicinale Brimica® GenUair® e dei suoi singoli componenti.

Panoramica del profilo di sicurezza

L'esperienza sullo studio della sicurezza comprende il periodo degli studi clinici con l'uso del medicinale Brimica® GenUair® alla dose terapeutica raccomandata per 12 mesi e il periodo di sorveglianza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale Brimica® GenUair® sono stati simili a quelli osservati con i singoli componenti. Poiché il medicinale Brimica® GenUair® contiene aclidinio e formoterolo, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati noti per ciascun componente possono essere previsti anche per il medicinale Brimica® GenUair®.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso del medicinale Brimica**®** GenUair**®** sono le nasofaringiti (7,9%) e il mal di testa (6,8%).

Tabella degli effetti indesiderati

Il programma di sviluppo clinico del medicinale Brimica® GenUair® è stato condotto su pazienti con BPCO di grado moderato o grave. In totale, 1222 pazienti hanno ricevuto il medicinale Brimica® GenUair® alla dose di 340 mcg/12 mcg. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è stata stabilita sulla base dei tassi generali di insorgenza degli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale Brimica**®** GenUair**®** in analisi libere degli studi clinici randomizzati di fase III controllati con placebo della durata di almeno 6 mesi, oppure sull'esperienza con i singoli componenti, oppure sui risultati degli studi post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Classi di sistema corporeo	Reazioni avverse	Frequenza
Infezioni e infestazioni parassitarie	Nasofaringiti Infezioni delle vie urinarie Sinusiti Ascesso dentale	Comune
Alterazioni del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità	Poco comune
	Angioedema Reazione anafilattica	Frequenza non nota
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia Iperglicemia	Non comune
Alterazioni psichiatriche	Insonnia Stati di ansia	Comune
	Agitazione	Non comune
Alterazioni del sistema nervoso	Cefalea Capogiri Tremore	Comune
	Dysgeusia	Non comune
Alterazioni della vista	Offuscamento della vista	Non comune
Alterazioni cardiache	Aritmie cardiache, compresa fibrillazione atriale e tachicardia parossistica Tachicardia Allungamento dell'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma Palpitazioni Angina pectoris	Non comune
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Tosse	Comune
	Disfonia Irritazione della gola	Non comune
	Broncospasmo, incluso paradosso	Poco comune
Alterazioni gastrointestinali	Diaria Nausea Secchezza della bocca	Comune
	Stomatiti	Non comune
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Prurito	Non comune
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Crampi muscolari	Comune
Alterazioni renali e delle vie urinarie	Ritenzione urinaria	Non comune
Alterazioni nei risultati di esami clinici e strumentali	Aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi	Comune
	Aumento della pressione arteriosa	Non comune

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni. Da utilizzare entro 60 giorni dall'apertura per la prima volta.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare l'inalatore nella confezione originale fino all'inizio dell'uso. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

60 dosi di polvere in un inalatore, 1 o 3 inalatori in un sacchetto laminato di alluminio ciascuno, con un sacchetto contenente un disidratante, in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

Industrias Farmacéuticas Almirall S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ctra. de Martorell 41-61, 08740 Sant Andreu de la Barca (Barcellona), Spagna.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Berlin-Chemie AG.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Glinkiker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.