Брамитоб

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БРАМИТОБ (BRAMITOB®)

Состав:

действующее вещество: тобрамицин;

1 ампула (4 мл) содержит 300 мг тобрамицина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота серная, натрия гидроксид (для регулирования pH), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные аминогликозиды.

Код АТХ J01G B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тобрамицин — это аминогликозидный антибиотик, производимый микроорганизмами Streptomyces tenebrarius. Основной механизм действия заключается в нарушении синтеза белка, что приводит к изменению проницаемости клеточной мембраны, прогрессирующему разрушению клеточной стенки и, в конечном итоге, к гибели клетки. Препарат оказывает бактерицидное действие в концентрациях, равных или несколько превышающих ингибирующие концентрации.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение

Системное всасывание после ингаляционного применения тобрамицина очень низкое, а количество препарата, поступающего в системный кровоток после ингаляции, ограничено. По оценкам, примерно 10 % количества препарата, введенного через небулайзер, попадает в лёгкие, а оставшиеся 90 % остаются либо в небулайзере, либо на стенках ротовой полости, после чего пациент проглатывает препарат или выдыхает его в воздух.

Выведение

Выведение тобрамицина при ингаляционном применении не изучалось. Неабсорбированный после приёма препарат тобрамицин, вероятно, в основном выводится с мокротой.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с муковисцидозом.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Применение Брамитоба противопоказано пациентам с повышенной чувствительностью к тобрамицину, другим аминогликозидам или к любому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное лечение сильнодействующими диуретиками, такими как фуросемид или этакриновая кислота, которые оказывают ототоксическое действие.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения Брамитоба с другими потенциально нефротоксичными или ототоксичными лекарственными средствами. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов вследствие изменения концентрации антибиотика в сыворотке крови и тканях. Не следует назначать Брамитоб одновременно с фуросемидом, этакриновой кислотой, мочевиной или внутривенным или пероральным маннитолом.

Другие препараты, усиливающие потенциальную токсичность аминогликозидов при парентеральном введении: амфотерицин B, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксин (риск усиления нефротоксичности), препараты платины (риск усиления нефротоксичности и ототоксичности). Следует избегать применения в комбинации с тобрамицином антихолинэстераз и ботулотоксина из-за их нейромышечного действия.

Другие: по данным клинических исследований, у пациентов, принимавших ингаляционный тобрамицин одновременно с дорназой альфа, муколитиками, агонистами группы В, ингаляционными кортикостероидами и другими пероральными или парентеральными антипсевдомонадными антибиотиками, выявлены аналогичные побочные реакции, как и у пациентов контрольной группы.

Особенности применения.

Общие предостережения

Тобрамицин следует с осторожностью применять у пациентов с установленными или подозреваемыми нарушениями функции почек, функции вестибулярного и слухового аппарата, а также при нейромышечной дисфункции и при остром активном кровохарканье. Необходимо проводить постоянный контроль функции почек и восьмой пары черепных нервов у пациентов с установленной или подозреваемой почечной недостаточностью, а также у пациентов с исходными показателями функции почек в пределах нормы, но с признаками почечной дисфункции во время проведения лечения. При признаках поражения функции почек, вестибулярного и/или слухового аппарата следует отменить прием препарата или скорректировать дозу. С целью контроля концентрации тобрамицина в сыворотке крови забор крови следует проводить путем венопункции, а не проколом пальца, поскольку такая процедура не является валидированной. Установлено, что загрязнение кожи пальцев при приготовлении и распылении тобрамицина может привести к завышенным ложным показателям уровня препарата в сыворотке крови. Мытье рук непосредственно перед проведением анализа не позволяет полностью устранить остатки препарата.

Бронхоспазм

При ингаляционном применении тобрамицина, как и других лекарственных средств, может развиться бронхоспазм. Первую дозу Брамитоба следует вводить под медицинским наблюдением с назначением перед ингаляцией бронходилататора, если он уже входит в схему лечения пациента. До и после ингаляции следует измерять ОФВ1 (объем форсированного выдоха). При возникновении признаков бронхоспазма у пациента, не получающего бронходилататор, следует повторно принять препарат с назначением бронходилататора. Развитие бронхоспазма при терапии бронходилататором может свидетельствовать об аллергической реакции. При подозрении на аллергическую реакцию прием препарата Брамитоб необходимо отменить. Для купирования бронхоспазма следует провести соответствующую терапию.

Нейромышечные заболевания

Тобрамицин следует с осторожностью применять у пациентов с нейромышечными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона или другие состояния, характеризующиеся миастенией, включая миастению гравис, поскольку аминогликозиды могут усиливать мышечную слабость за счет потенциального курареподобного действия на нейромышечную функцию.

Нефротоксичность

Несмотря на то, что нефротоксичность связывают с парентеральным приемом аминогликозидов, при проведении клинических исследований тобрамицина развитие нефротоксичности не наблюдалось. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с установленной или подозреваемой почечной дисфункцией, а также следует проводить контроль концентрации тобрамицина в сыворотке крови, например, определение количественного содержания в сыворотке крови следует проводить после приема двух или трех доз с интервалами в три-четыре дня во время лечения, что в случае необходимости позволит провести коррекцию дозы. В случае выявления изменений функции почек определение содержания тобрамицина в сыворотке крови следует проводить чаще и скорректировать уровень дозирования или интервалы между приемом препарата. Пациенты с острой почечной недостаточностью, то есть при уровне креатинина сыворотки крови >2 мг/дл (176,8 мкмоль/л), не были включены в клиническое исследование.

Современная клиническая практика рекомендует проводить исходную оценку функции почек. Кроме того, необходимо периодически проводить повторную оценку функции почек путем регулярного мониторинга уровней мочевины и креатинина, по крайней мере каждые 6 полных циклов лечения тобрамицином (180 дней лечения ингаляционным тобрамицином).

При появлении признаков нефротоксичности лечение тобрамицином следует приостановить до достижения минимальных концентраций препарата в сыворотке крови менее 2 мкг/мл. После этого, в соответствии с медицинскими показаниями, лечение тобрамицином можно возобновить. Пациенты, получающие сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидами, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с вероятностью развития кумулятивной токсичности. Особенно важно проводить мониторинг функции почек у пожилых пациентов, у которых может быть снижена функция почек, что может не выявляться по результатам рутинных скрининговых тестов, таких как уровень мочевины или креатинина в сыворотке крови. Целесообразнее проводить определение клиренса креатинина. Следует проводить анализ мочи на повышенную экскрецию белка, клеток и цилиндров. Необходимо периодически проводить количественное определение креатинина сыворотки или клиренса креатинина (более целесообразно, чем определение мочевины крови).

Ототоксичность

При парентеральном применении аминогликозидов отмечалось развитие ототоксичности, которая проявлялась токсичностью как слухового, так и вестибулярного аппарата. Проявления вестибулярной токсичности могут включать вертиго, атаксию или головокружение.

По данным контролируемых клинических исследований тобрамицина сообщалось о развитии умеренной гипоакузии и вертиго, тогда как во время контролируемых клинических исследований других ингаляционных препаратов, содержащих тобрамицин, не отмечалось проявлений слуховой токсичности согласно оценкам жалоб на потерю слуха или по аудиометрическим оценкам.

По данным открытых исследований и постмаркетингового применения некоторые пациенты с историей длительного предшествующего приема или сопутствующей терапии внутривенными аминогликозидами перенесли потерю слуха.

Врач должен учитывать возможность того, что аминогликозиды могут приводить к вестибулярной и слуховой токсичности, и поэтому необходимо оценивать функцию слуха при применении лекарственного средства Брамитоб. Пациентам с фактором риска в результате предшествующего длительного системного приема аминогликозидов рекомендуется провести аудиометрические исследования до начала лечения тобрамицином. Следует учитывать возникновение шума в ушах, поскольку это может быть проявлением ототоксичности. Если пациент сообщает о возникновении шума в ушах или потере слуха во время терапии аминогликозидами, врач должен рассмотреть возможность проведения аудиологического обследования. По возможности рекомендуется проведение периодических аудиограм у пациентов при длительном лечении, поскольку это обусловливает повышенный риск развития ототоксичности. Пациенты, получающие сопутствующее парентеральное лечение аминогликозидами, должны находиться под надлежащим клиническим контролем с учетом риска возникновения кумулятивной токсичности.

Кровохарканье

При вдыхании ингаляционных растворов возможен прояв кашлевого рефлекса. Применение ингаляционного Брамитоба пациентам с острым активным кровохарканьем следует проводить только в случае, если польза от лечения превышает риск возникновения дальнейшего кровотечения.

Резистентность микроорганизмов

По данным клинических исследований у некоторых пациентов, получавших ингаляции тобрамицином, наблюдалось повышение минимальной подавляющей концентрации аминогликозида в отношении изученных выделенных штаммов P. aeruginosa. Существует теоретический риск, что у пациентов, получающих ингаляционный тобрамицин, может развиться резистентность штаммов P. aeruginosa к тобрамицину при внутривенном введении (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). В клинических испытаниях нет данных по пациентам, больным муковисцидозом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение Брамитоба во время беременности или кормления грудью возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает риски для плода или ребенка.

Беременность. Не получено достаточных данных по применению тобрамицина путем ингаляции у беременных женщин. Результаты исследований на животных не выявили тератогенного действия тобрамицина. Однако при достижении высоких системных концентраций у беременных женщин аминогликозиды могут представлять риск для плода (например, врожденная глухота). В случае применения Брамитоба во время беременности или если беременность наступила во время лечения Брамитобом, пациентку следует предупредить о потенциальных рисках для плода.

Период кормления грудью. При системном применении тобрамицин выделяется в грудное молоко. Не установлено, достигаются ли при ингаляционном применении тобрамицина достаточные высокие концентрации в сыворотке крови для его обнаружения в грудном молоке. Из-за возможного риска развития ототоксичности и нефротоксичности у новорожденных, связанных с тобрамицином, следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене лечения Брамитобом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Не проводилось исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Исходя из сообщений о развитии побочных реакций лекарственного средства тобрамицин, вероятно, не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Однако пациентам, которые планируют управлять автомобилем или работать с другими механизмами, следует быть осторожными из-за возможного возникновения головокружения и/или вертиго.

Способ применения и дозы

Брамитоб предназначен только для ингаляций и не предназначен для парентерального применения.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с муковисцидозом.

Рекомендуемая доза для взрослых и детей в возрасте от 6 лет: по одной ампуле с однократной дозой (300 мг) 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 28 дней. Необходимо соблюдать интервал между приёмами доз в пределах 12 часов. После 28 дней лечения Брамитобом следует сделать перерыв в приёме препарата на следующие 28 дней. Необходимо соблюдать чередующиеся 28-дневные циклы активного лечения с последующим отменой приёма препарата (28-дневный цикл приёма препарата и 28-дневный цикл с перерывом в приёме препарата).

Дети в возрасте до 6 лет

Эффективность и безопасность применения Брамитоба у пациентов в возрасте до 6 лет не подтверждены.

Пациенты пожилого возраста

Тобрамицин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, у которых может быть снижена функция почек (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции почек

Тобрамицин следует применять с осторожностью у пациентов с установленной или подозреваемой дисфункцией почек. При проявлении признаков нефротоксичности лечение Брамитобом следует приостановить до снижения концентрации тобрамицина в сыворотке крови ниже 2 мкг/мл (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции печени

Нет необходимости изменять режим дозирования Брамитоба у пациентов с нарушением функции печени.

Режим дозирования не зависит от массы тела. Всем пациентам назначают по одной ампуле с однократной дозой Брамитоба (300 мг тобрамицина) 2 раза в сутки.

Лечение тобрамицином следует продолжать по циклической схеме; продолжительность лечения определяет врач с учётом улучшения клинической картины у пациента после включения Брамитоба в схему лечения. В случае явного клинического ухудшения состояния лёгких следует рассмотреть возможность применения дополнительной антибактериальной терапии.

Способ применения

Ампулу с однократной дозой следует открывать непосредственно перед применением. Любой неиспользованный во время приёма дозы раствор следует утилизировать и не сохранять для повторного применения.

Приём Брамитоба следует проводить с соблюдением общих стандартов гигиены. Используемое устройство должно быть чистым и находиться в надлежащем рабочем состоянии; небулайзер, предназначенный только для личного пользования, должен содержаться в чистоте и регулярно подвергаться дезинфекции (см. инструкцию по эксплуатации небулайзера для очистки и дезинфекции).

Максимально допустимая суточная доза

Максимально допустимая суточная доза Брамитоба не установлена.

Инструкции по открытию ампулы:

• согнуть ампулу с однократной дозой в обоих направлениях;
• отделить ампулу от полоски, сначала верхнюю часть, затем среднюю;
• открыть ампулу, повернув её верхнюю часть в направлении, указанном стрелкой;
• аккуратным надавливанием на стенки ампулы вылить лекарственное средство в стеклянную трубку небулайзера.

Содержимое ампулы с однократной дозой (300 мг), перелитое в небулайзер, вводят путём ингаляции в течение 15 минут с помощью многоразового небулайзера PARI LC PLUS с компрессором PARI TURBO BOY (скорость подачи препарата — 6,2 мг/мин, общий объём доставки — 92,8 мг, средний аэродинамический диаметр частиц: D10 — 0,65 мкм, D50 — 3,15 мкм, D90 — 8,99 мкм) или PARI LC SPRINT с компрессором PARI BOY Sx (скорость подачи препарата — 6,7 мг/мин, общий объём доставки — 99,8 мг, средний аэродинамический диаметр частиц: D10 — 0,70 мкм, D50 — 3,36 мкм, D90 — 9,41 мкм).

Ингаляции Брамитобом проводят в положении пациента сидя или стоя при нормальном дыхании через мундштук небулайзера. Зажимы для носа могут помочь пациенту дышать через рот. Пациент должен продолжать стандартный режим физиотерапии грудной клетки. Применение соответствующих бронходилататоров следует продолжать при клинической необходимости. При применении нескольких методов лечения нарушений дыхания рекомендуется следующий порядок их использования: бронходилататор, дыхательная физиотерапия, другие ингаляционные лекарственные средства, и в конце — Брамитоб.

Брамитоб не следует смешивать с другими ингаляционными лекарственными средствами.

Дети

Препарат применяют детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка

Симптомы

Ингаляционное введение тобрамицина приводит к низкой системной биодоступности. Симптомами передозировки может быть сильная хриплость голоса.

При случайном попадании Брамитоба внутрь развитие токсического действия маловероятно, поскольку тобрамицин плохо всасывается из здорового желудочно-кишечного тракта. При случайном внутривенном введении Брамитоба могут развиться признаки и симптомы парентеральной передозировки тобрамицином, такие как головокружение, шум в ушах, вертиго, потеря слуха, респираторный дистресс и/или нейромышечная блокада, а также поражение функции почек.

Лечение

При острой токсичности приём Брамитоба следует немедленно прекратить и провести базовую оценку показателей функции почек. Для контроля передозировки может быть полезно определение уровня тобрамицина в сыворотке крови. В случае любой передозировки следует рассмотреть возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами и последовательно исключить Брамитоб или другие лекарственные средства.

Побочные реакции.

По результатам контролируемых клинических исследований (4) и неконтролируемых клинических исследований (1) по оценке лекарственного средства Брамитоб (565 пациентов, получавших лечение), наиболее часто отмечались реакции со стороны дыхательных путей (кашель и дисфония). Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (см. ниже), указаны в соответствии со следующей классификацией частоты их возникновения: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (до <1/10000).

Таблица 1

По данным контролируемых клинических исследований с другими ингаляционными препаратами, содержащими тобрамицин, дисфония и шум в ушах были единственными побочными эффектами, о которых сообщалось у значительно большего числа пациентов, чем в группе, получавшей лечение тобрамицином (13 % в группе тобрамицина против 7 % в контрольной группе) и (3 % в группе тобрамицина против 0 % в контрольной группе) соответственно. Такие эпизоды шума в ушах были временными, не требовали отмены лечения тобрамицином и не были связаны с постоянной потерей слуха по результатам аудиометрических исследований. Риск возникновения шума в ушах не увеличивался при повторных циклах применения тобрамицина.

Дополнительными побочными эффектами, некоторые из которых являются частым следствием основного заболевания, но для которых причинно-следственная связь с приемом тобрамицина не может быть исключена, были: окрашенная мокрота, инфекции дыхательных путей, миалгия, полипы в носовой полости и отит среднего уха.

Побочные реакции (указанные с частотой согласно вышеуказанной классификации), о которых известно из кумулятивных данных постмаркетингового применения препаратов, содержащих ингаляционный тобрамицин.

Таблица 2

В открытых исследованиях и данных постмаркетингового опыта у некоторых пациентов с длительным предшествующим или сопутствующим применением внутривенных аминогликозидов в анамнезе наблюдалась потеря слуха (см. раздел «Меры предосторожности»).

Парентеральные аминогликозиды были связаны с повышенной чувствительностью, ототоксичностью и нефротоксичностью (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После первого вскрытия ампулы раствор следует использовать немедленно.

Срок годности при применении: стрипы с ампулами (закрытые или открытые) можно хранить в течение 3 месяцев при температуре не выше 25 °C.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С) в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор в ампуле, как правило, желтоватого цвета; могут наблюдаться некоторые изменения цвета, что никоим образом не указывает на потерю эффективности препарата при условии его хранения в соответствии с инструкцией.

Упаковка.

По 4 мл в ампуле, по 4 ампулы в герметично запаянном стрипе; по 16, 28 или 56 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

К’ези Фармацеутичі С.п.А./Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Сан Леонардо, 96, 43122, Парма, Италия/Via San Leonardo 96 – 43122, Parma, Italy.

Заявитель.

К’ези Фармас’ютікелз ГмбХ/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Гонзагагассе, 16/16, 1010, Вена, Австрия/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.