Bramitob

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale BRAMITOB (BRAMITOB®)

Composizione:

principio attivo: tobramicina;

1 fiala (4 ml) contiene 300 mg di tobramicina;

eccipienti: sodio cloruro, acido solforico, sodio idrossido (per regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per inalazione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antibatterici aminoglicosidi.

Codice ATC J01G B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto dai microrganismi Streptomyces tenebrarius. Il meccanismo d'azione principale consiste nell'interferenza con la sintesi proteica, che porta a modifiche della permeabilità della membrana cellulare, al progressivo deterioramento della parete cellulare e, infine, alla morte cellulare. Il farmaco esercita un'azione battericida alle concentrazioni uguali o leggermente superiori alle concentrazioni inibitorie.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

L'assorbimento sistemico della tobramicina dopo somministrazione inalatoria è molto basso e la quantità di farmaco che entra nella circolazione sistemica dopo l'inalazione è limitata. Si stima che circa il 10% della dose somministrata tramite nebulizzatore raggiunga i polmoni, mentre il restante 90% rimanga nel nebulizzatore o si depositi sulle pareti della faringe orale, da dove il paziente successivamente deglutisce il farmaco o lo espira nell'aria.

Eliminazione

L'eliminazione della tobramicina dopo somministrazione inalatoria non è stata studiata. La tobramicina non assorbita dopo l'assunzione è presumibilmente eliminata principalmente con l'espettorato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione polmonare cronica causata da Pseudomonas aeruginosa in pazienti affetti da fibrosi cistica.

Si devono seguire le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

L'uso di Bramitob è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla tobramicina, ad altri aminoglicosidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

È controindicato il trattamento concomitante con diuretici potenti, come furosemide o acido etacrinico, che hanno effetti ototossici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Si deve evitare l'uso concomitante e/o sequenziale di Bramitob con altri farmaci potenzialmente nefrotossici o ototossici. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi a causa di modifiche della concentrazione dell'antibiotico nel plasma e nei tessuti. Non si deve somministrare Bramitob contemporaneamente a furosemide, acido etacrinico, urea o manitolo somministrato per via endovenosa o orale.

Altri farmaci che aumentano la potenziale tossicità degli aminoglicosidi per via parenterale: anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixina (rischio di aumento della nefrotossicità), preparazioni a base di platino (rischio di aumento della nefrotossicità e ototossicità). Si deve evitare l'uso concomitante di tobramicina con anticolinesterasici e tossina botulinica a causa del loro effetto neuromuscolare.

Altri: secondo i dati degli studi clinici, nei pazienti che assumevano tobramicina inalatoria contemporaneamente a dornasi alfa, mucolitici, agonisti beta, corticosteroidi inalatori e altri antibiotici antipseudomonali orali o parenterali, si sono verificate reazioni avverse simili a quelle osservate nei pazienti del gruppo di controllo.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze generali

La tobramicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con funzionalità renale compromessa o sospetta, con alterazioni dell'apparato vestibolare e uditivo, con disfunzione neuromuscolare o con emottisi acuta attiva. È necessario effettuare un monitoraggio costante della funzionalità renale e del nervo cranico ottavo nei pazienti con insufficienza renale nota o sospetta, così come nei pazienti con valori basali di funzionalità renale nella norma ma che sviluppano segni di disfunzione renale durante il trattamento. In caso di segni di nefrotossicità o di danni all'apparato vestibolare e/o uditivo, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta o la dose deve essere aggiustata. Per il monitoraggio della concentrazione sierica della tobramicina, il campione ematico deve essere prelevato mediante venipuntura e non tramite puncione del dito, poiché questa procedura non è validata. È stato dimostrato che la contaminazione cutanea delle dita dovuta alla preparazione e all'inalazione della tobramicina può causare valori falsamente elevati della concentrazione del farmaco nel siero. Il lavaggio delle mani immediatamente prima del prelievo non elimina completamente i residui del farmaco.

Broncospasmo

L'inalazione della tobramicina, come di altri medicinali, può provocare broncospasmo. La prima dose di Bramitob deve essere somministrata sotto supervisione medica e deve essere preceduta dall'assunzione di un broncodilatatore, se già incluso nel regime terapeutico del paziente. Prima e dopo l'inalazione deve essere misurato il VEMS (volume espiratorio forzato nel primo secondo). In caso di comparsa di broncospasmo in un paziente che non assume un broncodilatatore, la somministrazione del farmaco deve essere ripetuta in concomitanza con un broncodilatatore. L'insorgenza di broncospasmo nonostante l'uso di un broncodilatatore può indicare una reazione allergica. In caso di sospetta reazione allergica, il trattamento con Bramitob deve essere interrotto. Il broncospasmo deve essere trattato in modo appropriato.

Malattie neuromuscolari

La tobramicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti affetti da patologie neuromuscolari, come il morbo di Parkinson o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono accentuare la debolezza muscolare a causa dell'effetto curariforme potenziale sugli apparati neuromuscolari.

Nefrotossicità

Sebbene la nefrotossicità sia generalmente associata all'assunzione parenterale di aminoglicosidi, durante gli studi clinici con tobramicina non è stata osservata nefrotossicità. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disfunzione renale nota o sospetta e deve essere effettuato il monitoraggio della concentrazione sierica della tobramicina. Ad esempio, la determinazione quantitativa nel siero deve essere effettuata dopo due o tre dosi, con intervalli di tre-quattro giorni durante il trattamento, in modo da permettere, se necessario, un aggiustamento della dose. In caso di alterazioni della funzionalità renale, la determinazione della concentrazione sierica della tobramicina deve essere effettuata più frequentemente e la dose o gli intervalli tra le somministrazioni devono essere aggiustati. I pazienti con insufficienza renale acuta, ovvero con livelli di creatinina sierica >2 mg/dl (176,8 µmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici.

La pratica clinica attuale raccomanda una valutazione iniziale della funzionalità renale. Inoltre, è necessario effettuare una valutazione periodica della funzionalità renale mediante monitoraggio regolare dei livelli di urea e creatinina, almeno ogni 6 cicli completi di trattamento con tobramicina (180 giorni di trattamento con tobramicina inalatoria).

In caso di comparsa di segni di nefrotossicità, il trattamento con tobramicina deve essere interrotto fino al raggiungimento di concentrazioni sieriche minime inferiori a 2 µg/ml. Successivamente, se clinicamente indicato, il trattamento con tobramicina può essere ripreso. I pazienti che ricevono una terapia parenterale concomitante con altri aminoglicosidi devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico a causa del rischio di tossicità cumulativa. È particolarmente importante monitorare la funzionalità renale nei pazienti anziani, che possono presentare una ridotta funzionalità renale non rilevata dai test di screening di routine, come i livelli di urea o creatinina nel siero. È preferibile effettuare la determinazione della clearance della creatinina. È necessario eseguire l'analisi delle urine per rilevare un aumento dell'escrezione di proteine, cellule e cilindri. È necessario effettuare periodicamente la determinazione quantitativa della creatinina nel siero o della clearance della creatinina (preferibile rispetto alla determinazione dell'azotemia).

Otossicità

Con l'uso parenterale degli aminoglicosidi è stata osservata otossicità, che si manifesta con tossicità sia dell'apparato uditivo che vestibolare. I segni di tossicità vestibolare possono includere vertigini, atassia o capogiri.

Negli studi clinici controllati con tobramicina sono stati riportati casi di ipoacusia moderata e vertigini, mentre negli studi clinici controllati con altri farmaci inalatori contenenti tobramicina non sono stati osservati segni di tossicità uditiva, né in base alle segnalazioni di perdita dell'udito né in base alle valutazioni audiometriche.

Dati da studi aperti e dall'esperienza post-marketing indicano che alcuni pazienti con storia di pregresso trattamento prolungato o terapia concomitante con aminoglicosidi endovenosi hanno sviluppato perdita dell'udito.

Il medico deve considerare la possibilità che gli aminoglicosidi possano causare tossicità vestibolare e uditiva e pertanto deve valutare la funzionalità uditiva durante il trattamento con Bramitob. Ai pazienti con fattori di rischio dovuti a pregresso trattamento sistemico prolungato con aminoglicosidi, si raccomanda di effettuare un esame audiometrico prima dell'inizio della terapia con tobramicina. Si deve prestare attenzione all'insorgenza di acufeni, poiché possono essere un segno di otossicità. Se il paziente riferisce acufeni o perdita dell'udito durante la terapia con aminoglicosidi, il medico deve considerare la possibilità di effettuare un esame audiologico. Ove possibile, si raccomanda di effettuare audiogrammi periodici nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato, poiché ciò aumenta il rischio di otossicità. I pazienti che ricevono un trattamento parenterale concomitante con aminoglicosidi devono essere sottoposti a un adeguato controllo clinico a causa del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi

L'inalazione di soluzioni inalatorie può provocare il riflesso della tosse. L'uso di Bramitob inalatorio in pazienti con emottisi acuta attiva deve essere effettuato solo se il beneficio terapeutico supera il rischio di emorragia ulteriore.

Resistenza microbica

Dagli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con inalazioni di tobramicina è stata osservata un'aumentata concentrazione minima inibitoria (MIC) dell'aminoglicoside nei confronti dei ceppi isolati di P. aeruginosa. Esiste un rischio teorico che nei pazienti in trattamento con tobramicina inalatoria possa svilupparsi resistenza dei ceppi di P. aeruginosa alla tobramicina somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Negli studi clinici non sono disponibili dati sui pazienti affetti da fibrosi cistica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di Bramitob durante la gravidanza o l'allattamento al seno è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera i rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di tobramicina per via inalatoria in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni della tobramicina. Tuttavia, in caso di raggiungimento di alte concentrazioni sistemiche in donne in gravidanza, gli aminoglicosidi possono rappresentare un rischio per il feto (ad esempio, sordità congenita). Se Bramitob viene usato durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento con Bramitob, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento al seno. Con l'uso sistemico, la tobramicina è escreta nel latte materno. Non è noto se con l'uso inalatorio della tobramicina si raggiungano concentrazioni sieriche sufficientemente elevate da determinarne la rilevazione nel latte materno. A causa del possibile rischio di otossicità e nefrotossicità nei neonati associato alla tobramicina, deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento al seno o all'interruzione del trattamento con Bramitob.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In base alle segnalazioni di reazioni avverse del farmaco, la tobramicina probabilmente non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che intendono guidare veicoli o usare macchinari devono essere cauti a causa della possibile insorgenza di capogiri e/o vertigini.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Bramitob è destinato esclusivamente all'inalazione e non deve essere somministrato per via parenterale.

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da fibrosi cistica.

Dose raccomandata per adulti e bambini di età pari o superiore a 6 anni: una fiala monodose (300 mg) due volte al giorno (mattina e sera) per 28 giorni. È necessario rispettare un intervallo tra le dosi di circa 12 ore. Dopo 28 giorni di trattamento con Bramitob, si deve osservare una pausa di 28 giorni senza somministrazione del farmaco. Il trattamento deve seguire cicli alternati di 28 giorni di terapia attiva seguiti da 28 giorni di interruzione (ciclo di 28 giorni di assunzione del farmaco e ciclo di 28 giorni di sospensione).

Bambini di età inferiore a 6 anni

L'efficacia e la sicurezza di Bramitob nei pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

La tobramicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti anziani, che potrebbero presentare una ridotta funzionalità renale (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Pazienti con insufficienza renale

La tobramicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con disfunzione renale nota o sospetta. In caso di manifestazioni di nefrotossicità, il trattamento con Bramitob deve essere sospeso fino a quando la concentrazione sierica di tobramicina scende al di sotto di 2 µg/ml (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Pazienti con insufficienza epatica

Non è necessario modificare il regime posologico di Bramitob nei pazienti con insufficienza epatica.

Il regime posologico non varia in base al peso corporeo. Tutti i pazienti devono ricevere una fiala monodose di Bramitob (300 mg di tobramicina) due volte al giorno.

Il trattamento con tobramicina deve proseguire su base ciclica; la durata del trattamento è stabilita dal medico in base al miglioramento clinico ottenuto con l'inserimento di Bramitob nel regime terapeutico. In caso di evidente peggioramento clinico dello stato polmonare, si dovrà considerare la possibilità di aggiungere un’ulteriore terapia antibatterica.

Modalità di somministrazione

La fiala monodose deve essere aperta immediatamente prima dell'uso. Eventuale soluzione non utilizzata dopo la somministrazione deve essere smaltita e non conservata per un uso successivo.

La somministrazione di Bramitob deve avvenire nel rispetto delle norme generali di igiene. Il dispositivo utilizzato deve essere pulito e in buone condizioni operative; il nebulizzatore, destinato esclusivamente all'uso personale, deve essere mantenuto pulito e disinfettato regolarmente (vedere le istruzioni del nebulizzatore per le procedure di pulizia e disinfezione).

Dosaggio giornaliero massimo consentito

Non è stato stabilito un dosaggio giornaliero massimo consentito per Bramitob.

Istruzioni per l'apertura della fiala:

• piegare la fiala monodose in entrambe le direzioni;
• staccare la fiala dalla striscia, prima la parte superiore, poi la parte centrale;
• aprire la fiala ruotando la parte superiore nel senso indicato dalla freccia;
• versare il medicinale nel contenitore di vetro del nebulizzatore esercitando una leggera pressione sulle pareti della fiala.

Il contenuto di una fiala monodose (300 mg), versato nel nebulizzatore, viene inalato per 15 minuti mediante un nebulizzatore riutilizzabile PARI LC PLUS con compressore PARI TURBO BOY (velocità di somministrazione del farmaco 6,2 mg/min, volume totale erogato 92,8 mg, diametro aerodinamico medio delle particelle: D10 0,65 µm, D50 3,15 µm, D90 8,99 µm) oppure PARI LC SPRINT con compressore PARI BOY Sx (velocità di somministrazione del farmaco 6,7 mg/min, volume totale erogato 99,8 mg, diametro aerodinamico medio delle particelle: D10 0,70 µm, D50 3,36 µm, D90 9,41 µm).

Le inalazioni con Bramitob devono essere effettuate con il paziente in posizione seduta o in piedi, respirando normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. L’uso di mollette per il naso può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare il consueto regime di fisioterapia toracica. L’uso di appropriati broncodilatatori deve proseguire in caso di necessità clinica. Quando si utilizzano diversi trattamenti per disturbi respiratori, si raccomanda il seguente ordine: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri farmaci inalatori e, infine, Bramitob.

Bramitob non deve essere miscelato con altri farmaci inalatori.

Bambini

Il farmaco è indicato per bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Sovradosaggio

Sintomi

L’inalazione di tobramicina determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi di sovradosaggio possono includere una grave raucedine.

L’ingestione accidentale di Bramitob rende improbabile lo sviluppo di effetti tossici, poiché la tobramicina è scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale sano. In caso di somministrazione accidentale endovenosa di Bramitob, possono manifestarsi segni e sintomi di sovradosaggio parenterale da tobramicina, come vertigini, acufene, vertigini, perdita dell'udito, distress respiratorio e/o blocco neuromuscolare e alterazioni della funzionalità renale.

Trattamento

In caso di tossicità acuta, la somministrazione di Bramitob deve essere immediatamente interrotta e devono essere effettuate valutazioni di base della funzionalità renale. La determinazione del livello sierico di tobramicina può essere utile per il monitoraggio del sovradosaggio. In caso di qualsiasi sovradosaggio, si dovrà considerare la possibilità di interazioni con altri farmaci, escludendo in modo sequenziale Bramitob o altri farmaci.

Reazioni avverse

Sulla base dei risultati degli studi clinici controllati (4) e degli studi clinici non controllati (1) sulla valutazione del medicinale Bramitob (565 pazienti trattati), le reazioni più comuni riguardavano le vie respiratorie (tosse e disfonia). Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici (vedi sotto) sono riportate secondo la seguente classificazione per frequenza di insorgenza: frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100); rare (da ≥1/10000 a <1/1000); molto rare (fino a <1/10000).

Tabella 1

In base ai dati di studi clinici controllati con altri farmaci inalatori contenenti tobramicina, la disfonia e l'acufene sono stati gli unici effetti indesiderati riportati in modo significativamente più frequente nei pazienti trattati con tobramicina (13% nel gruppo tobramicina contro il 7% nel gruppo di controllo) e (3% nel gruppo tobramicina contro lo 0% nel gruppo di controllo), rispettivamente. Gli episodi di acufene osservati sono stati temporanei, non hanno richiesto l'interruzione del trattamento con tobramicina e non sono stati associati a perdita udittiva permanente secondo i risultati degli esami audiometrici. Il rischio di insorgenza di acufene non è aumentato con cicli ripetuti di trattamento con tobramicina.

Altri effetti indesiderati, alcuni dei quali possono essere comuni nel corso della malattia di base, ma per i quali non può essere escluso un nesso causale con l'assunzione di tobramicina, comprendono: espettorato decolorato, infezioni delle vie respiratorie, mialgia, polipi della cavità nasale e otite media.

Reazioni avverse (riportate secondo la frequenza definita secondo la classificazione sopra indicata), note in base ai dati cumulativi sull'uso post-marketing di farmaci contenenti tobramicina inalatoria.

Tabella 2

In studi aperti e in base ai dati post-marketing, alcuni pazienti con un uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa hanno riportato perdita dell'udito (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Gli aminoglicosidi parenterali sono stati associati a fenomeni di ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo la prima apertura dell’ampolla, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Periodo di validità durante l’uso: le strisce con le ampolle (chiuse o aperte) possono essere conservate per un massimo di 3 mesi a una temperatura non superiore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2-8 °C) nell’imballaggio originale per proteggerlo dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione nell’ampolla è generalmente di colore giallastro; possono verificarsi lievi variazioni di colore, che non indicano in alcun modo una perdita di efficacia del prodotto, purché conservato secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo.

Confezionamento.

4 ml in un’ampolla, 4 ampolle in una striscia termosigillata; 16, 28 o 56 ampolle in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Via San Leonardo 96, 43122, Parma, Italia / Via San Leonardo 96 – 43122, Parma, Italy.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Sede del titolare dell’autorizzazione e/o del rappresentante del titolare.

Gonzagagasse 16/16, 1010 Vienna, Austria / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.