Bromitob

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRAMITOB (BRAMITOB®)

Composición:

Principio activo: tobramicina;

1 ampolla (4 ml) contiene 300 mg de tobramicina;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido sulfúrico, hidróxido de sodio (para ajustar el pH), agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para inhalación.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Antibacterianos aminoglucósidos.

Código ATC J01G B01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por los microorganismos Streptomyces tenebrarius. Su mecanismo principal de acción consiste en la alteración de la síntesis de proteínas, lo que conduce a cambios en la permeabilidad de la membrana celular, destrucción progresiva de la pared celular y, finalmente, a la muerte celular. El medicamento ejerce un efecto bactericida en concentraciones iguales o ligeramente superiores a las concentraciones inhibitorias.

Farmacocinética.

Absorción y distribución

La absorción sistémica tras la administración inhalada de tobramicina es muy baja, y la cantidad del fármaco que alcanza la circulación sistémica tras la inhalación es limitada. Aproximadamente el 10% de la dosis administrada mediante nebulizador llega a los pulmones, mientras que el 90% restante permanece bien en el nebulizador, bien en las paredes de la cavidad oral, desde donde el paciente lo traga o lo exhala al aire.

Eliminación

La eliminación de la tobramicina tras su administración por inhalación no ha sido estudiada. Es probable que la tobramicina no absorbida tras la administración del fármaco se elimine principalmente mediante la expectoración.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección pulmonar crónica causada por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

El uso de Bramitob está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al tobramicina, a otros aminoglucósidos o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Está contraindicado el tratamiento simultáneo con diuréticos potentes, como la furosemida o el ácido etacrínico, que tienen efecto ototóxico.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe evitarse la administración simultánea o sucesiva de Bramitob con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos u ototóxicos. Algunos diuréticos pueden aumentar la toxicidad de los aminoglucósidos debido a cambios en la concentración del antibiótico en el plasma sanguíneo y en los tejidos. No se debe administrar Bramitob simultáneamente con furosemida, ácido etacrínico, urea o manitol administrado por vía intravenosa u oral.

Otros medicamentos que aumentan la toxicidad potencial de los aminoglucósidos tras administración parenteral: anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixina (riesgo de aumento de la nefrototoxicidad), fármacos derivados del platino (riesgo de aumento de la nefrototoxicidad y ototoxicidad). Debe evitarse la combinación de tobramicina con anticolinesterásicos y toxina botulínica debido a su acción neuromuscular.

Otros: según datos de estudios clínicos, en pacientes que recibieron tobramicina inhalada simultáneamente con dornasa alfa, mucolíticos, agonistas del grupo B, corticosteroides inhalados y otros antibióticos antipseudomónicos orales o parenterales, se observaron reacciones adversas similares a las de los pacientes del grupo control.

Características de uso.

Advertencias generales

La tobramicina debe administrarse con precaución a pacientes con función renal alterada confirmada o sospechosa, alteraciones del aparato vestibular y auditivo, disfunción neuromuscular o hemoptisis aguda activa. Es necesario realizar un control continuo de la función renal y del nervio craneal VIII en pacientes con insuficiencia renal confirmada o sospechosa, así como en pacientes con valores basales normales de función renal, pero que presenten signos de disfunción renal durante el tratamiento. En caso de manifestaciones de nefrotoxicidad, toxicidad vestibular y/o auditiva, se debe interrumpir el tratamiento o ajustar la dosis. Para el control de la concentración sérica de tobramicina, la extracción de sangre debe realizarse mediante punción venosa y no mediante punción digital, ya que este último procedimiento no está validado. Se ha demostrado que la contaminación de la piel de los dedos durante la preparación y nebulización de tobramicina puede provocar valores falsamente elevados de la concentración del fármaco en suero. El lavado de manos inmediatamente antes del análisis no elimina por completo los residuos del fármaco.

Broncoespasmo

Al igual que con otros medicamentos, durante la administración inhalatoria de tobramicina puede desarrollarse broncoespasmo. La primera dosis de Bramitob debe administrarse bajo supervisión médica y debe administrarse un broncodilatador previo si forma parte del tratamiento habitual del paciente. Se debe medir el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF₁) antes y después de la inhalación. Si aparecen signos de broncoespasmo en un paciente que no recibe broncodilatador, se debe repetir la administración del fármaco junto con un broncodilatador. El desarrollo de broncoespasmo a pesar del tratamiento con broncodilatadores puede indicar una reacción alérgica. En caso de sospecha de reacción alérgica, se debe suspender el tratamiento con Bramitob. Para el manejo del broncoespasmo, se debe aplicar la terapia adecuada.

Enfermedades neuromusculares

La tobramicina debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades neuromusculares, como la enfermedad de Parkinson u otros trastornos caracterizados por miastenia, incluida la miastenia gravis, ya que los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular debido a su posible efecto curariforme sobre la función neuromuscular.

Nefrotoxicidad

Aunque la nefrotoxicidad se asocia principalmente con la administración parenteral de aminoglucósidos, durante los estudios clínicos con tobramicina no se observó desarrollo de nefrotoxicidad. El fármaco debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción renal confirmada o sospechosa, y se debe realizar el control de la concentración sérica de tobramicina. Por ejemplo, se debe determinar el contenido cuantitativo del fármaco en suero después de la administración de dos o tres dosis, con intervalos de tres a cuatro días durante el tratamiento, lo que permitirá ajustar la dosis si es necesario. En caso de detectarse alteraciones en la función renal, se debe aumentar la frecuencia de las determinaciones de tobramicina en suero y ajustar la dosis o los intervalos entre dosis. Los pacientes con insuficiencia renal aguda, es decir, con niveles séricos de creatinina >2 mg/dl (176,8 µmol/l), no fueron incluidos en los estudios clínicos.

La práctica clínica actual recomienda realizar una evaluación inicial de la función renal. Además, es necesario realizar evaluaciones periódicas de la función renal mediante monitoreo regular de los niveles de urea y creatinina, al menos cada 6 ciclos completos de tratamiento con tobramicina (180 días de tratamiento inhalatorio con tobramicina).

Si aparecen signos de nefrotoxicidad, el tratamiento con tobramicina debe suspenderse hasta que las concentraciones mínimas del fármaco en suero sean inferiores a 2 µg/ml. Posteriormente, según la indicación médica, puede reiniciarse el tratamiento con tobramicina. Los pacientes que reciben terapia parenteral concomitante con otros aminoglucósidos deben estar bajo estricta vigilancia médica debido al riesgo de toxicidad acumulativa. Es especialmente importante realizar un monitoreo de la función renal en pacientes de edad avanzada, quienes pueden presentar disminución de la función renal no detectada mediante pruebas de cribado rutinarias, como los niveles séricos de urea o creatinina. Es preferible determinar la depuración de creatinina. Se debe analizar la orina en busca de proteinuria, células y cilindros. Es necesario realizar determinaciones cuantitativas periódicas de creatinina sérica o depuración de creatinina (más adecuado que la determinación de urea en sangre).

Ototoxicidad

Con la administración parenteral de aminoglucósidos se ha observado el desarrollo de ototoxicidad, que puede afectar tanto al aparato auditivo como al vestibular. Las manifestaciones de toxicidad vestibular pueden incluir vértigo, ataxia o mareo.

Según los datos de estudios clínicos controlados con tobramicina, se han notificado casos de hipoacusia leve y vértigo, mientras que en estudios clínicos controlados con otros medicamentos inhalatorios que contienen tobramicina no se observaron signos de toxicidad auditiva, según las evaluaciones de quejas de pérdida auditiva o pruebas audiométricas.

De acuerdo con datos de estudios abiertos y del uso poscomercialización, algunos pacientes con antecedentes de tratamiento prolongado previo o terapia concomitante con aminoglucósidos intravenosos han presentado pérdida auditiva.

El médico debe considerar la posibilidad de que los aminoglucósidos puedan causar toxicidad vestibular y auditiva, por lo que es necesario evaluar la función auditiva durante el tratamiento con Bramitob. A los pacientes con factores de riesgo derivados del uso previo prolongado de aminoglucósidos sistémicos, se recomienda realizar estudios audiométricos antes de iniciar el tratamiento con tobramicina. Debe considerarse la aparición de acúfenos, ya que puede ser un signo de ototoxicidad. Si el paciente refiere acúfenos o pérdida auditiva durante el tratamiento con aminoglucósidos, el médico debe considerar la posibilidad de realizar una evaluación audiológica. Siempre que sea posible, se recomienda realizar audiogramas periódicos en pacientes sometidos a tratamiento prolongado, ya que esto aumenta el riesgo de ototoxicidad. Los pacientes que reciben tratamiento parenteral concomitante con aminoglucósidos deben estar bajo control clínico adecuado debido al riesgo de toxicidad acumulativa.

Hemoptisis

La inhalación de soluciones inhalatorias puede provocar reflejo de tos. La administración de Bramitob por inhalación en pacientes con hemoptisis aguda activa solo debe realizarse si el beneficio esperado supera el riesgo de sangrado adicional.

Resistencia microbiana

Según datos de estudios clínicos, en algunos pacientes tratados con inhalaciones de tobramicina se observó un aumento de la concentración inhibitoria mínima del aminoglucósido frente a cepas aisladas de P. aeruginosa. Existe un riesgo teórico de que en pacientes que reciben tobramicina inhalatoria pueda desarrollarse resistencia de cepas de P. aeruginosa a la tobramicina administrada por vía intravenosa (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»). No existen datos de ensayos clínicos en pacientes con fibrosis quística.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de Bramitob durante el embarazo o la lactancia solo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre supera los riesgos para el feto o el lactante.

Embarazo. No se dispone de datos adecuados sobre el uso de tobramicina por vía inhalatoria en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos teratogénicos de la tobramicina. Sin embargo, si se alcanzan concentraciones sistémicas elevadas en mujeres embarazadas, los aminoglucósidos pueden representar un riesgo para el feto (por ejemplo, sordera congénita). Si se utiliza Bramitob durante el embarazo o si el embarazo se produce durante el tratamiento con Bramitob, se debe informar a la paciente sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia. La tobramicina se excreta en la leche materna tras la administración sistémica. No se ha establecido si la administración inhalatoria de tobramicina alcanza concentraciones séricas suficientemente altas para que el fármaco sea detectable en la leche materna. Debido al riesgo potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad en el recién nacido asociado con la tobramicina, se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la suspensión del tratamiento con Bramitob.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Según los informes sobre reacciones adversas, la tobramicina probablemente no afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que tengan precaución si planean conducir o manejar maquinaria, debido a la posibilidad de mareo y/o vértigo.

Vía de administración y dosis.

Bramitob está indicado únicamente para inhalación y no para uso parenteral.

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con fibrosis quística.

Dosis recomendada para adultos y niños a partir de 6 años: una ampolla con dosis única (300 mg) dos veces al día (mañana y noche) durante 28 días. Se debe mantener un intervalo entre dosis de aproximadamente 12 horas. Tras 28 días de tratamiento con Bramitob, se debe realizar una pausa de 28 días sin el medicamento. Debe seguirse un ciclo alternativo de 28 días de tratamiento activo seguido de 28 días sin tratamiento (ciclo de 28 días de administración del medicamento y ciclo de 28 días con interrupción del medicamento).

Niños menores de 6 años

La eficacia y seguridad del uso de Bramitob en pacientes menores de 6 años no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada

La tobramicina debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada, quienes pueden presentar función renal disminuida (ver sección «Precauciones de seguridad especiales»).

Pacientes con insuficiencia renal

La tobramicina debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal confirmada o sospechada. En caso de manifestaciones de nefrotoxicidad, el tratamiento con Bramitob debe suspenderse hasta que las concentraciones séricas de tobramicina disminuyan por debajo de 2 µg/ml (ver sección «Precauciones de seguridad especiales»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Bramitob en pacientes con insuficiencia hepática.

El régimen de dosificación no varía según el peso corporal. Todos los pacientes deben recibir una ampolla con dosis única de Bramitob (300 mg de tobramicina) dos veces al día.

El tratamiento con tobramicina debe continuar de forma cíclica, siendo la duración del tratamiento determinada por el médico según la mejoría clínica alcanzada tras la inclusión de Bramitob en el esquema terapéutico. En caso de empeoramiento clínico evidente del estado pulmonar, debe considerarse la posibilidad de añadir terapia antibacteriana adicional.

Vía de administración

La ampolla con dosis única debe abrirse inmediatamente antes de su uso. Cualquier solución no utilizada durante la administración debe desecharse y no debe conservarse para uso posterior.

La administración de Bramitob debe realizarse siguiendo las normas generales de higiene. El dispositivo utilizado debe estar limpio y en buen estado de funcionamiento; el nebulizador, que debe usarse exclusivamente de forma personal, debe mantenerse limpio y desinfectarse regularmente (ver las instrucciones del nebulizador para su limpieza y desinfección).

Dosis diaria máxima permitida

No se ha establecido la dosis diaria máxima permitida de Bramitob.

Instrucciones para abrir la ampolla:

• Doblar la ampolla con dosis única en ambas direcciones;
• Separar la ampolla de la tira, primero la parte superior y luego la parte central;
• Abrir la ampolla girando su parte superior en la dirección indicada por la flecha;
• Vaciar el medicamento en el vaso de nebulización mediante presión moderada sobre las paredes de la ampolla.

El contenido de la ampolla con dosis única (300 mg), vertido en el nebulizador, se inhala durante 15 minutos mediante un nebulizador reutilizable PARI LC PLUS con el compresor PARI TURBO BOY (velocidad de suministro del fármaco 6,2 mg/min, volumen total suministrado 92,8 mg, diámetro aerodinámico medio de las partículas: D10 0,65 µm, D50 3,15 µm, D90 8,99 µm) o PARI LC SPRINT con el compresor PARI BOY Sx (velocidad de suministro del fármaco 6,7 mg/min, volumen total suministrado 99,8 mg, diámetro aerodinámico medio de las partículas: D10 0,70 µm, D50 3,36 µm, D90 9,41 µm).

Las inhalaciones con Bramitob deben realizarse con el paciente sentado o de pie, respirando normalmente a través de la boquilla del nebulizador. Las pinzas nasales pueden ayudar al paciente a respirar por la boca. El paciente debe continuar con su régimen habitual de fisioterapia torácica. El uso de broncodilatadores adecuados debe continuar si es clínicamente necesario. Cuando se empleen varios tratamientos para trastornos respiratorios, se recomienda el siguiente orden de uso: broncodilatador, fisioterapia respiratoria, otros medicamentos inhalados y, finalmente, Bramitob.

Bramitob no debe mezclarse con otros medicamentos inhalados.

Niños

El medicamento está indicado para su uso en niños a partir de 6 años.

Sobredosis

Síntomas

La administración de tobramicina por inhalación produce una biodisponibilidad sistémica baja. Como síntoma de sobredosis puede presentarse disfonía grave.

En caso de ingestión accidental de Bramitob, el desarrollo de efectos tóxicos es poco probable, ya que la tobramicina es mal absorbida por el tracto gastrointestinal sano. Tras la administración accidental intravenosa de Bramitob, pueden aparecer signos y síntomas de sobredosis parenteral de tobramicina, tales como mareo, acúfenos, vértigo, pérdida auditiva, distress respiratorio y/o bloqueo neuromuscular y alteración de la función renal.

Tratamiento

En caso de toxicidad aguda, se debe suspender inmediatamente el uso de Bramitob y realizar una evaluación básica de los parámetros de función renal. La determinación de los niveles séricos de tobramicina puede ser útil para el control de la sobredosis. En cualquier caso de sobredosis, debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos, excluyendo secuencialmente Bramitob u otros fármacos.

Reacciones adversas.

Según los resultados de estudios clínicos controlados (4) y estudios clínicos no controlados (1) sobre la evaluación del medicamento Bramitob (565 pacientes que recibieron tratamiento), las reacciones más frecuentes se observaron a nivel de las vías respiratorias (tos y disfonía). Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos (ver más abajo) se indican según la siguiente clasificación por frecuencia de aparición: frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (hasta <1/10000).

Tabla 1

Según datos de estudios clínicos controlados con otros medicamentos inhalados que contienen tobramicina, la disfonía y el tinnitus fueron los únicos efectos adversos notificados con significativamente mayor frecuencia en pacientes tratados con tobramicina (13 % en el grupo de tobramicina frente al 7 % en el grupo control) y (3 % en el grupo de tobramicina frente al 0 % en el grupo control), respectivamente. Los episodios de tinnitus fueron transitorios, no requirieron la interrupción del tratamiento con tobramicina y no se asociaron con pérdida auditiva permanente según los resultados de las pruebas audiométricas. El riesgo de presentar tinnitus no aumentó con ciclos repetidos de tratamiento con tobramicina.

Otros efectos adversos adicionales, algunos de los cuales son consecuencias frecuentes de la enfermedad subyacente, pero para los cuales no puede descartarse una relación causal con la administración de tobramicina, incluyen: esputo decolorado, infecciones de las vías respiratorias, mialgia, pólipos nasales y otitis media.

Reacciones adversas (indicadas según la clasificación mencionada anteriormente), conocidas a partir de datos acumulativos del uso poscomercialización de medicamentos que contienen tobramicina inhalada.

Tabla 2

En estudios abiertos y datos de experiencia poscomercialización, algunos pacientes con un uso previo prolongado o concomitante de aminoglucósidos intravenosos en su historial han sufrido pérdida de la audición (ver sección «Precauciones especiales»).

Los aminoglucósidos parenterales se han asociado con hipersensibilidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el control de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Después de la primera apertura del vial, la solución debe usarse inmediatamente.

Período de validez durante el uso: las tiras con viales (cerrados o abiertos) pueden conservarse durante 3 meses a una temperatura no superior a 25 °C.

Condiciones de conservación.

Conservar en el refrigerador (2-8 °C) en el embalaje original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

La solución en el vial es generalmente de color amarillento; pueden observarse algunos cambios de color, lo cual no indica en ningún caso pérdida de eficacia del medicamento si se ha conservado según las instrucciones.

Presentación.

4 ml en vial, 4 viales en tira herméticamente sellada; 16, 28 o 56 viales en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Via San Leonardo 96, 43122, Parma, Italia / Via San Leonardo 96 – 43122, Parma, Italy.

Solicitante.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante.

Gonzagagasse 16/16, 1010 Viena, Austria / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.