ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БОРТИБ® (BORTIB)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 мл содержит бортезомиба (в виде маннит боронового эфира) 2,5 мг;

1 флакон (1,4 мл) содержит бортезомиба (в виде маннит боронового эфира) 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор, разлитый в прозрачный стеклянный флакон. Раствор должен быть практически свободен от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Данный путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Ингибирование 26S протеасомы приводит к подавлению протеолиза и запускает каскад реакций, ведущих к апоптозу.

Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого числа протестированных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее воздействует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с периодом полувыведения (t½) 20 минут, что свидетельствует о обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Подавляя протеасому, бортезомиб влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора ядра NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб обладает цитотоксическим действием в отношении многих типов раковых клеток, причем раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований in vitro, ex vivo и экспериментальных моделей на животных указывают на то, что бортезомиб повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдавших остеолитическим заболеванием на поздней стадии и получавших бортезомиб.

Клиническая эффективность при ранее не леченной множественной миеломе

Было проведено проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование III фазы (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов для оценки того, приводит ли применение бортезомиба (1,3 мг/м² внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м²) и преднизоном (60 мг/м²) к улучшению времени до прогрессирования (TTP) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м²) и преднизоном (60 мг/м²) у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Лечение проводилось в течение максимум 9 циклов (примерно 54 недели) и могло быть прекращено ранее из-за прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 71 год, 50 % были мужчинами, 88 % — представителями европеоидной расы, средний показатель по шкале Карновского — 80. У пациентов наблюдалась IgG/IgA/легкая цепь миелома в 63 %/25 %/8 % случаев, средний уровень гемоглобина — 105 г/л, среднее количество тромбоцитов — 221,5 × 10⁹/л. Примерно одинаковая доля пациентов имела клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (по 3 % в каждой группе).

На промежуточном анализе, заранее запланированном, была достигнута первичная конечная точка — время до прогрессирования, после чего пациентам из группы мелфалан+преднизон (М+П) было предложено лечение по схеме бортезомиб+мелфалан+преднизон. Средняя продолжительность наблюдения составила 16,3 месяца. Окончательное обновление данных по выживаемости проводилось при средней длительности наблюдения 60,1 месяца. Было отмечено статистически значимое увеличение выживаемости в пользу группы бортезомиб+мелфалан+преднизон (коэффициент риска = 0,695; p = 0,00043), несмотря на последующее лечение, включавшее схемы на основе бортезомиба. Средняя выживаемость в группе бортезомиб+мелфалан+преднизон составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 месяца в группе мелфалан+преднизон. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Результаты эффективности после окончательного обновления данных по выживаемости в исследовании VISTA

Таблица 1

а Оценка Каплана-Майера.

b Оценка коэффициента риска основана на модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной с учетом факторов стратификации: β2-микроглобулина, альбумина и региона. Коэффициент риска менее 1 указывает на преимущество ВМП.

c Номинальное значение p на основе стратифицированного логарифмического рангового теста с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион.

d p-значение для частоты ответа (CR+PR) по критерию хи-квадрат Кохрена-Мантеля-Хензеля, скорректированному для факторов стратификации.

e Популяция для оценки ответа включает пациентов, у которых было измерено заболевание на исходном уровне.

f CR = полный ответ; PR = частичный ответ.

g Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием.

* Обновление данных по выживаемости основано на средней продолжительности наблюдения 60,1 месяца.

мес: месяцы.

ДИ = доверительный интервал.

Пациенты, подходящие для трансплантации стволовых клеток

Были проведены два рандомизированных открытых многоцентровых исследования III фазы (IFM-2005-01, MMY-3010) с целью оценки безопасности и эффективности бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими цитостатическими препаратами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в комбинации с дексаметазоном [BzDx, n=240] сравнивался с винкристином-доксорубицином-дексаметазоном [VDDx, n=242]. Пациенты в группе BzDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых включал бортезомиб (1,3 мг/м² внутривенно дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11) и пероральный дексаметазон (40 мг/сут в дни 1–4 и с 9 по 12 в циклах 1 и 2, и в дни 1–4 в циклах 3 и 4).

Аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82 %) пациентов в группе VDDx и 208 (87 %) пациентов в группе BzDx соответственно; большинство пациентов прошли одну процедуру трансплантации. Демографические характеристики пациентов и базовые характеристики заболевания были сопоставимы между группами лечения. Средний возраст пациентов в исследовании составлял

57 лет, 55 % были мужчины, 48 % пациентов имели цитогенетику высокого риска. Средняя продолжительность лечения составляла 13 недель для группы VDDx и 11 недель для группы BzDx. Среднее количество циклов, полученных обеими группами, составило 4 цикла.

Основной конечной точкой эффективности исследования была частота ответа после индукции (CR+nCR). Статистически значимое различие в частоте CR+nCR наблюдалось в пользу группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали частоту ответа после трансплантации (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Результаты по основным показателям эффективности представлены в таблице 2.

Результаты исследования эффективности IFM-2005-01

Таблица 2

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = намерение лечить; RR = частота ответа.

Bz = бортезомиб; BzDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = очень хорошая частичная ремиссия; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

а OR для частоты ответов на основе оценки Мантеля-Генцеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по критерию Кохрена-Мантеля-Гензеля.

b Относится к частоте ответов после второй трансплантации у субъектов, получивших вторую трансплантацию (42/240 [18 %] в группе BzDx и 52/242 [21 %] в группе VDDx).

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей Bz.

В исследовании MMY-3010 сравнивали индукционное лечение бортезомибом в комбинации с талидомидом и дексаметазоном [BzTDx, n=130] и талидомид-дексаметазон [TDx, n=127]. Пациенты в группе BzTDx получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых включал бортезомиб (1,3 мг/м² дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11, после чего 17-дневный период отдыха с 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг перорально в дни 1–4 и 8–11) и талидомид (перорально 50 мг в сутки в дни 1–14, увеличивали до 100 мг с 15 по 28 день, а затем до 200 мг в сутки).

Одну аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 105 (81 %) пациентов в группе BzTDx и 78 (61 %) пациентов в группе TDx соответственно. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимы между группами лечения. Пациенты в группах BzTDx и TDx имели средний возраст 57 и 56 лет соответственно, 99 % и 98 % пациентов были европеоидной расы, 58 % и 54 % были мужского пола. В группе BzTDx 12 % пациентов имели цитогенетическую характеристику высокого риска по сравнению с 16 % в группе TDx. Средняя продолжительность лечения составила 24,0 недели, среднее количество полученных циклов лечения — 6,0 и было одинаковым во всех группах лечения.

Основными конечными точками эффективности исследования были показатели ответа после индукции и после трансплантации (CR+nCR). Статистически значимое различие в пользу группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном и талидомидом было выявлено по показателю CR+nCR. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3.

Результаты эффективности исследования MMY-3010

Таблица 3

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = намерение лечить; RR = частота ответа.

Bz = бортезомиб; BzTDx = бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

а OR для частоты ответов на основе оценки Мантеля-Гензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; р-значение по критерию Кохрена-Мантеля-Гензеля.

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей Bz.

Клиническая эффективность при рецидиве или рефрактерной множественной миеломе

Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого внутривенно) оценивали в двух исследованиях при рекомендованной дозе 1,3 мг/м²: в рандомизированном сравнительном исследовании III фазы (APEX) против дексаметазона (Dex) у 669 пациентов с рецидивной или резистентной множественной миеломой, получавших 1–3 предыдущие линии терапии, а также в исследовании II фазы с одной группой из 202 пациентов с рецидивной и рефрактерной множественной миеломой, получавших не менее 2 предыдущих линий лечения и у которых заболевание прогрессировало во время последней терапии.

В исследовании III фазы лечение бортезомибом привело к значительно более длительному времени до прогрессирования, значительно более длительному выживанию и значительно более высокому уровню ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4) как у всех пациентов, так и у пациентов, получавших 1 предыдущую линию терапии. В результате промежуточного анализа, запланированного заранее, группа дексаметазона была прекращена по рекомендации комитета по мониторингу данных, и всем пациентам, рандомизированным на дексаметазон, было предложено лечение бортезомибом независимо от статуса заболевания. Благодаря раннему переходу на лечение бортезомибом средняя продолжительность наблюдения за выжившими пациентами составила 8,3 месяца. Как у пациентов, рефрактерных к последней предыдущей терапии, так и у пациентов, не являвшихся рефрактерными, общая выживаемость была значительно более длительной, а уровень ответа — значительно более высоким в группе бортезомиба.

Из 669 пациентов 245 (37 %) были в возрасте 65 лет и старше. Показатели ответа, а также ВБП (время до прогрессирования) оставались значительно лучшими для бортезомиба независимо от возраста. Независимо от начальных уровней β2-микроглобулина, все показатели эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также уровень ответа) были значительно улучшены в группе бортезомиба.

В рефрактерной популяции исследования II фазы оценку ответов проводил независимый комитет по проверке, а критерии ответа соответствовали критериям Европейской группы трансплантации костного мозга. Средняя выживаемость всех пациентов составила 17 месяцев (диапазон от < 1 до 36+ месяцев). Это выживание было выше, чем средняя выживаемость от шести до девяти месяцев, которую ожидали клинические консультанты-исследователи для аналогичной группы пациентов. Согласно многофакторному анализу, частота ответа не зависела от типа миеломы, статуса чувствительности, статуса делеции хромосомы 13 или количества и типа предыдущих терапий. Пациенты, получавшие от 2 до 3 предыдущих терапевтических схем, имели частоту ответа 32 % (10/32), а пациенты, получавшие более 7 предыдущих терапевтических схем, — 31 % (21/67).

Резюме результатов заболевания в исследованиях III (APEX) и II фазы

Таблица 4

а Запланированное количество пациентов для лечения (ITT);

b p-значение по стратифицированному логарифмическому ранговому критерию; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу;

p < 0,0001

c Популяция, подвергшаяся оценке ответа, включает пациентов с измеримым заболеванием на исходном уровне, получивших по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

d p-значение по критерию хи-квадрат Кочрена-Мантеля-Хензеля с коррекцией на факторы стратификации; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+).

TTP — время до прогрессирования.

ДИ — доверительный интервал.

Bz — бортезомиб; Dex — дексаметазон.

CR — полный ответ; nCR — почти полный ответ.

PR — частичный ответ; MR — минимальный ответ.

В исследовании II фазы пациенты, не достигшие оптимального ответа на терапию только бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона в комбинации с бортезомибом. Протокол допускал добавление дексаметазона пациентам, у которых ответ на терапию только бортезомибом был ниже оптимального. В общей сложности 74 оцениваемых пациента получали дексаметазон в комбинации с бортезомибом. У 18 % пациентов наблюдалось достижение или улучшение ответа [MR (11 %) или PR (7 %)] при комбинированной терапии.

Клиническая эффективность подкожного введения бортезомиба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

В открытом рандомизированном исследовании III фазы сравнивались эффективность и безопасность подкожного и внутривенного введения бортезомиба. В это исследование было включено 222 пациента с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения бортезомиба в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно в течение 8 циклов. Пациентам, у которых после 4 циклов терапии только бортезомибом не был достигнут оптимальный ответ (менее полного ответа [CR]), разрешалось добавить дексаметазон в дозе 20 мг ежедневно в день введения и после введения бортезомиба. Пациенты с первичной периферической нейропатией ≥ 2 степени или количеством тромбоцитов < 50 000/мкл были исключены. В общей сложности 218 пациентов подлежали оценке ответа.

В данном исследовании была достигнута основная конечная точка — не меньшая эффективность по частоте ответа (CR+PR) после 4 циклов монотерапии бортезомибом как для подкожного, так и для внутривенного способа введения: 42 % в обеих группах. Кроме того, вторичные показатели эффективности, связанные с ответом и временем до события, продемонстрировали сопоставимые результаты для подкожного и внутривенного введения (таблица 5).

Сводка анализа эффективности, сравнивающего подкожное и внутривенное введение бортезомиба

Таблица 5

а p-значение для гипотезы не меньшей эффективности, согласно которой подкожное введение сохраняет по меньшей мере 60 % уровня ответа на внутривенное введение.

b В исследование было включено 222 субъекта; 221 субъект получал лечение бортезомибом.

c Оценка отношения рисков основана на модели Кокса, скорректированной с учетом факторов стратификации: стадия ISS и количество предыдущих линий терапии.

d Проверка логарифмического ранга, скорректированная с учетом факторов стратификации: стадия ISS и количество предыдущих линий терапии.

e Средняя продолжительность наблюдения составляет 11,8 месяца.

Комбинированное лечение бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Было проведено рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы с параллельными группами с участием 646 пациентов, в котором сравнивали безопасность и эффективность бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином и монотерапию бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну предыдущую терапию и не прогрессировавших во время лечения на основе антрациклинов. Первичной конечной точкой эффективности было улучшение времени до прогрессирования заболевания, тогда как вторичными конечными точками эффективности были ОВ и ООС (CR+PR), оцениваемые по критериям Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

Запланированный промежуточный анализ (на основе 249 событий улучшения времени до прогрессирования) привел к досрочному прекращению исследования по эффективности. Данный промежуточный анализ показал снижение риска ухудшения времени до прогрессирования на 45 % (95 % ДИ; 29–57 %, p < 0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Среднее улучшение времени до прогрессирования составило 6,5 месяца у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, хотя и не окончательные, соответствовали протоколу, определённому как окончательный анализ.

Окончательный анализ ОВ, проведённый после среднего периода наблюдения продолжительностью 8,6 года, не выявил существенной разницы в ОВ между двумя группами лечения. Медиана ОВ составила 30,8 месяца (95 % ДИ; 25,2–36,5 месяца) у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяца (95 % ДИ; 28,9–37,1 месяца) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином.

Комбинированное лечение бортезомибом и дексаметазоном

При отсутствии прямого сравнения между бортезомибом и комбинацией бортезомиба с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведен статистический парный анализ для сравнения результатов нерандомизированной группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (открытое исследование фазы II MMY-2045) с результатами, полученными в группах монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях III фазы (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) при том же показании.

Анализ подобранных пар — это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в группе сравнения (например, бортезомиб) сопоставляются по смешивающим факторам путем индивидуального сопоставления пар. Это минимизирует влияние наблюдаемых факторов при оценке эффектов лечения с использованием нерандомизированных данных.

Было идентифицировано 127 соответствующих пар пациентов. Анализ показал улучшение ООС (CR+PR) (отношение шансов 3,769; 95 % ДИ 2,045–6,947; p < 0,001), БВР (коэффициент риска 0,511; 95 % ДИ 0,309–0,845; p = 0,008), улучшение времени до прогрессирования (коэффициент риска 0,385; 95 % ДИ 0,212–0,698; p = 0,001) для комбинации бортезомиба с дексаметазоном по сравнению с монотерапией бортезомибом.

Имеется ограниченная информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы.

Исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE), открытое исследование с одной группой, было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом.

130 пациентам (возраст ≥ 18 лет) с множественной миеломой, ранее имевшим по меньшей мере частичный ответ на схему, содержащую бортезомиб, после прогрессирования было возобновлено лечение. Через не менее чем 6 месяцев после предыдущей терапии бортезомиб был возобновлен с последней переносимой дозы 1,3 мг/м² (n=93) или ≤ 1,0 мг/м² (n=37) и вводился в 1, 4, 8 и 11 день каждые 3 недели в течение максимум 8 циклов как монопрепарат или в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон в комбинации с бортезомибом получали 83 пациента в цикле 1, еще 11 пациентов получали дексаметазон в течение циклов повторного лечения бортезомибом.

Первичной конечной точкой была лучшая подтвержденная ответная реакция на повторное лечение по критериям EBMT. Общая лучшая ответная реакция (CR+PR) на повторное лечение у 130 пациентов составила 38,5 % (95 % ДИ: 30,1; 47,4).

Клиническая эффективность ранее не леченой лимфомы мантийной зоны (MCL)

Исследование LYM-3002 было рандомизированным открытым исследованием III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднисона (BzR-CAP; n = 243) с комбинацией ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднисона (R-CHOP; n=244) у взрослых пациентов с ранее не леченой лимфомой мантийной зоны (стадии II, III или IV). Пациенты в группе лечения BzR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м²; в дни 1, 4, 8, 11, период отдыха — дни 12–21), ритуксимаб 375 мг/м² внутривенно в день 1; циклофосфамид 750 мг/м² внутривенно в день 1; доксорубицин 50 мг/м² внутривенно в день 1; и преднисон 100 мг/м² перорально с 1 по 5 день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Пациентам с ответом, впервые задокументированным на 6-м цикле, проводили два дополнительных цикла лечения.

Первичной конечной точкой эффективности было выживание без прогрессирования, оцененное независимым комитетом по оценке (IRC). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (TTP), время до следующего противолимфомного лечения (TNT), продолжительность интервала без лечения (TFI), общую частоту ответа (ООС) и полный ответ (CR/CRu), общую выживаемость (ОВ) и продолжительность ответа.

Демографические и исходные характеристики заболевания были в целом сбалансированы между двумя группами лечения: средний возраст пациентов составлял 66 лет, 74 % были мужчинами, 66 % — европеоидной расы и 32 % — азиатской расы, 69 % пациентов имели положительный результат аспирации костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на лимфому мантийной зоны, 54 % пациентов имели Международный прогностический индекс (IPI) ≥ 3, а 76 % имели стадию IV заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах лечения. Пациенты получили в среднем 6 циклов в обоих режимах лечения, 14 % пациентов в группе BzR-CAP и 17 % пациентов в группе R-CHOP получили 2 дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах завершили лечение: 80 % в группе BzR-CAP и 82 % в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в таблице 6.

Результаты эффективности исследования LYM-3002

Таблица 6

a На основании оценки Независимого обзорного комитета (IRC) (только радиологические данные).

b Оценка коэффициента риска основана на модели Кокса, стратифицированной по риску IPI и стадии заболевания. Коэффициент риска < 1 указывает на преимущество BzR-CAP.

c На основании оценок ограничения продукта Каплана-Мейера.

d На основании логарифмического рангового теста, стратифицированного по риску IPI и стадии заболевания.

e Используется оценка общего отношения шансов Мантеля-Гензеля для стратифицированных таблиц с риском IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BzR-CAP.

f Включить все CR+CRu по IRC, костный мозг и ЛДГ.

g P-значение по критерию хи-квадрат Кохрена-Мантеля-Гензеля с IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации.

h Включая все радиологические CR+CRu+PR по IRC независимо от верификации костного мозга и ЛДГ.

CR = Полная ремиссия; CRu = Полная ремиссия не подтверждена; PR = Частичная ремиссия; ДИ = Доверительный интервал,
HR = Коэффициент риска; OR = Отношение шансов; ITT = Планируемая к лечению популяция.

Средняя ВБП по оценке исследователя составила 30,7 месяца в группе BzR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (коэффициент риска [HR] = 0,51; p < 0,001). Статистически значимое преимущество (p < 0,001) в пользу группы лечения BzR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдалось для времени без прогрессирования (медиана 30,5 против 16,1 месяца), TNT (медиана 44,5 против 24,8 месяца) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 месяца). Средняя продолжительность полной ремиссии составила
42,1 месяца в группе BzR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общей ремиссии была на 21,4 месяца дольше в группе BzR-CAP (медиана 36,5 месяца против 15,1 месяца в группе R-CHOP). Окончательный анализ общей выживаемости проводили после среднего периода наблюдения 82 месяца. Средняя ОВ составила 90,7 месяца для группы BzR-CAP по сравнению с 55,7 месяца для группы R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Наблюдаемая конечная медианная разница в ОВ между 2 группами лечения составила 35 месяцев.

Пациенты с ранее леченным амилоидозом легких цепей иммуноглобулинов (AL)

Было проведено открытое нерандомизированное исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL). В ходе исследования не было выявлено новых проблем с безопасностью, и, в частности, бортезомиб не усугублял поражение органов-мишеней (сердце, почки и печень). В исследовательском анализе эффективности была сообщена частота ответа 67,3 % (включая частоту CR 28,6 %), измеренная по гематологическому ответу (М-протеин) у 49 пациентов, подвергшихся оценке, которые получали максимально допустимые дозы 1,6 мг/м² еженедельно и 1,3 мг/м² дважды в неделю. Для них общая одногодичная выживаемость составила 88,1 %.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах педиатрической популяции при множественной миеломе и мантийно-клеточной лимфоме (см. раздел «Способ применения и дозы», информацию о применении у детей).

Исследование активности, безопасности и фармакокинетики фазы II, проведенное Детской онкологической группой, оценивало эффективность добавления бортезомиба к повторной индукционной химиотерапии у детей и молодых пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз [ALL], Т-клеточный лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома [LL]). Эффективную реиндукционную мультиагентную схему химиотерапии проводили в 3 блока. БОРТИБ® вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциальной токсичности, накладывающейся вместе с препаратами, вводимыми одновременно в блоке 3.

Полную ремиссию (CR) оценивали в конце блока 1. У пациентов B-ALL с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n = 27) частота CR составила 67 % (95 % ДИ: 46, 84); 4-месячная выживаемость без событий составила 44 % (95 % ДИ: 26, 62). У пациентов с B-ALL с рецидивом через 18–36 месяцев после постановки диагноза (n = 33) частота полного рецидива составила 79 % (95 % ДИ: 61, 91), а 4-месячная выживаемость без событий — 73 % (95 % ДИ: 54, 85). Частота CR у пациентов с первым рецидивом Т-клеточного ALL (n = 22) составила 68 % (95 % ДИ: 45, 86), а 4-месячная выживаемость без событий — 67 % (95 % ДИ: 42, 83). Сообщенные данные об эффективности считаются недостаточно убедительными (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Было зарегистрировано 140 пациентов с ALL или LL, которые были оценены на предмет безопасности; средний возраст составил 10 лет (диапазон от 1 до 26). Новых проблем с безопасностью не наблюдалось, когда БОРТИБ® был добавлен к стандартной педиатрической пре-В-клеточной химиотерапии ALL. Следующие побочные реакции (степень ≥ 3) наблюдались с более высокой частотой при лечении режимом, включающим лекарственное средство БОРТИБ®, по сравнению с историческим контролем, в котором основную схему применяли отдельно: в блоке 1 — периферическая сенсорная нейропатия (3 % против 0 %); непроходимость кишечника (2,1 % против 0 %); гипоксия (8 % против 2 %). В этом исследовании не было информации о возможных последствиях или скорости исчезновения периферической нейропатии. Также впервые были отмечены инфекции с нейтропенией ≥ 3 степени (24 % против 19 % в блоке 1 и 22 % против 11 % в блоке 2), повышенный уровень АЛТ (17 % против 8 % в блоке 2), гипокалиемия (18 % против 11 % в блоке 2, 6 % в блоке 1 и 21 % против 12 % в блоке 2) и гипонатриемия (12 % против 5 % в блоке 1 и 4 % против 0 % в блоке 2).

Фармакокинетика.

Всасывание

После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой общий системный эффект после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентен при подкожном и внутривенном введении. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, а 90 % доверительный интервал (ДИ) — 80,18–122,80 %.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба был в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл in vitro связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм

In vitro бортезомиб метаболизировался в основном ферментами цитохрома Р450: 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путем метаболизма является деборонирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение

Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в ходе фазы I исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), нарушения функции средней степени тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжелые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объем распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², t½ — 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Доклинические данные безопасности

Бортезомиб проявил кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток яичников китайского хомяка (CHO) при низких концентрациях 3,125 мкг/мл, что было наименьшей оцененной концентрацией. Бортезомиб не проявлял генотоксичности при тестировании in vitro на мутагенность (тест Эймса) и in vivo микроядерном анализе на мышах.

Исследования токсичности развития на крысах и кроликах продемонстрировали эмбрио-фетальную летальность при дозах, токсичных для матери, но не показали прямой эмбрио-фетальной токсичности при дозах, ниже токсичных для матери. Исследования фертильности не проводились, однако оценка репродуктивных тканей была проведена в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах наблюдались дегенеративные эффекты как в яичках, так и в яичниках. Таким образом, вероятно, что бортезомиб может оказывать потенциальное влияние на мужскую или женскую фертильность. Исследования пери- и постнатального развития не проводились.

В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт, что приводило к рвоте и/или диарее; кроветворные и лимфатические ткани, что приводило к цитопении периферической крови, атрофии лимфоидной ткани и гипоцеллюлярности гемопоэтического костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдаемая у обезьян, мышей и собак), затрагивающая аксоны чувствительных нервов; и легкие изменения в почках. Все эти органы-мишени продемонстрировали частичное или полное восстановление после прекращения лечения.

На основании исследований на животных проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер является ограниченным, если таковое имеется, и его применение у человека неизвестно.

Исследования фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы на обезьянах и собаках показывают, что внутривенные дозы, которые примерно в два-три раза превышают рекомендованную клиническую дозу на основе дозировки мг/м², ассоциируются с ускорением сердечного ритма, снижением сократимости, гипотензией и летальным исходом. У собак снижение сердечной сократимости и гипотензия реагировали на острое вмешательство положительными инотропными или прессорными агентами.

Кроме того, в исследованиях на собаках наблюдалось незначительное увеличение скорректированного интервала QT.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо у пациентов, которым трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не показана.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым не может быть проведена высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных субстанций препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении препарата БОРТИБ® в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры предосторожности.

Общие меры предосторожности

БОРТИБ® — цитотоксический препарат. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при растворении и применении БОРТИБ®. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с препаратом БОРТИБ®, поскольку он не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. БОРТИБ® предназначен для подкожного, а после разведения — также для внутривенного введения. Бортезомиб не следует вводить интратекально.

Инструкция по приготовлению и применению

Приготовление раствора БОРТИБ® должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Внутривенное введение

Каждый флакон БОРТИБ® необходимо осторожно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку с флакона. После разведения каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба для внутривенной инъекции.

Каждый флакон содержит дополнительный избыток 0,1 мл. Таким образом, каждый флакон объемом 1,4 мл содержит 3,75 мг бортезомиба.

Флакон объемом 1,4 мл необходимо развести 2,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.

Разведенный раствор прозрачный, бесцветный. Разведенный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц в растворе и изменение цвета перед введением. Если наблюдается изменение цвета или наличие частиц, разведенный раствор необходимо утилизировать.

Подкожная инъекция

Каждый флакон препарата БОРТИБ® готов к использованию для подкожной инъекции. Каждый мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Раствор прозрачный, бесцветный, и перед введением его следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Если наблюдается изменение цвета или присутствуют твердые частицы, раствор необходимо утилизировать.

Утилизация

БОРТИБ® предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 в незначительной степени (7 %) участвует в метаболизме бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ: 1,032–1,772) на основе данных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым одновременно с бортезомибом применяются мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В ходе исследования влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 6 пациентов было обнаружено снижение AUC бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В том же исследовании взаимодействия между лекарственными средствами, оценивавшем влияние дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (внутривенно введенного), на основе данных 7 пациентов не было выявлено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировало увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.

В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Если пациент принимает пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом БОРТИБ® необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если препарат БОРТИБ® применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения препаратом БОРТИБ® следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Интратекальное применение

Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. БОРТИБ® следует применять только внутривенно или подкожно. Применение БОРТИБ® интратекально недопустимо.

Желудочно-кишечная токсичность

Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечастая, см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологическая токсичность

Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и его применения в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим лечения VcR-CAP) у пациентов с ранее не леченной лимфомой мантийной зоны одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в виде монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с лимфомой мантийной зоны. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25 000/мкл.

У пациентов с лимфомой мантийной зоны (исследование LYM-3002) более высокая частота (56,7 % против 5,8 %) тромбоцитопении ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (BzR-CAP), по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Обе группы лечения были сопоставимы по общей частоте кровотечений всех степеней (6,3 % в группе BzR-CAP и 5,0 % в группе R-CHOP), а также случаев кровотечений III и выше степени (BzR-CAP: 4 пациента [1,7 %]; R-CHOP: 3 пациента [1,2 %]). В группе BzR-CAP 22,5 % пациентов получили переливание тромбоцитов по сравнению с 2,9 % пациентов в группе R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед применением каждой дозы препарата БОРТИБ®.

Следует приостановить терапию препаратом БОРТИБ®, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном (см. раздел «Особенности применения»). Следует оценить соотношение польза/риск от лечения препаратом БОРТИБ®, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом БОРТИБ® необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с лимфомой мантийной зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество нейтрофилов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла лечения. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой мантийной зоны (LYM-3002) колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме BzR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией повышен риск развития инфекций, следует контролировать их на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в соответствии со стандартными местными протоколами лечения. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики для пациентов, получающих лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований пациентов с ранее не леченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисолон (4 %).

Среди пациентов с лимфомой мантийной зоны (исследование LYM-3002) частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме BzR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики. Для получения более подробной информации по применению ритуксимаба см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на наличие новых или ухудшения уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения ПМЛ и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует прекратить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивали внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения (p = 0,0124). Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения (p = 0,0264). Частота периферической нейропатии всех степеней при внутривенном введении бортезомиба была ниже в исторических исследованиях внутривенного введения бортезомиба, чем в исследовании MMY-3021.

При появлении новых симптомов или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями и другими методами лечения.

Необходим ранний и регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с непроходимостью кишечника. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги

Сообщалось о редких случаях возникновения судорог у пациентов, в анамнезе которых не было судорог или эпилепсии. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она имеет слабую или умеренную степень тяжести и наблюдается в течение всего лечения. У пациентов, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), до лечения бортезомибом не было симптомов ортостатической гипотензии. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, она связана с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и принимающих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии может потребоваться коррекция доз антигипертензивных лекарственных средств, рекомендуется регидратация, введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)

Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, применяющих бортезомиб. PRES — это редкое, часто обратимое неврологическое нарушение, которое может быстро развиваться. Симптомами могут быть судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота, нарушения со стороны органов зрения и другие неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза необходимо провести сканирование головного мозга, предпочтительно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом следует прекратить.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения уже имеющейся застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или уже имеющимися заболеваниями.

Исследования ЭКГ

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в ходе клинических исследований; причинно-следственная связь не установлена.

Нарушения функции легких

У пациентов, применяющих бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и последующего сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении уже имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.

В клиническом исследовании два пациента (из двух), которым применяли высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миеломоноклеточной лейкемии, умерли от ОРДС в начале курса лечения, и исследование было закрыто. Поэтому данный конкретный режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение с пониженными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны печени

Редко сообщалось о случаях печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые могут быть обратимыми после отмены бортезомиба (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли

Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки и клетки лимфомы мантийной зоны, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой степенью распространенности опухоли (опухолевой нагрузкой) до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед началом лечения лекарственным средством следует скорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции

Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследования пренатального и постнатального развития у животных не проводились (см. раздел «Фармакологические свойства»). Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения этим лекарственным средством, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению талидомида.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако, чтобы предотвратить развитие тяжелых нежелательных эффектов у ребенка, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом БОРТИБ®.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с потерей сознания. Поэтому пациентам следует быть внимательными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение бортезомибом следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя лекарственное средство БОРТИБ® может применять специалист в области здравоохранения, имеющий опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особенности применения»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза лекарственного средства БОРТИБ® для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) в цикле лечения продолжительностью 21 день. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии лекарственным средством БОРТИБ®, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз лекарственного средства должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения бортезомиба в качестве монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, как описано ниже (см. также раздел «Особенности применения»), лечение лекарственным средством БОРТИБ® необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение лекарственным средством БОРТИБ® можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь появляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства БОРТИБ®, если только польза от его применения не превышает риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 7 (см. также раздел «Особенности применения»). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе БОРТИБ® следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуемая* смена дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии

Таблица 7

* На основании изменений дозировок в исследованиях фазы II и III множественной миеломы и в постмаркетинговый период. Классификация на основе общих критериев токсичности NCI CTCAE v 4.0.

** Повседневная продуктивная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, режим вне постели и т.д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

БОРТИБ® вводить путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БОРТИБ® должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения препаратом БОРТИБ® путем одногодичной внутривенной инфузии после инъекции препарата БОРТИБ®.

Проведение такой комбинированной терапии возможно до 8 циклов при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полного клинического ответа на лечение, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока оно переносится и наблюдается ответ на лечение. По вопросам применения пегилированного липосомального доксорубицина см. также инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

БОРТИБ® вводить путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БОРТИБ® должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом БОРТИБ®.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. См. также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации по коррекции дозы препарата БОРТИБ® при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для трансплантации гематопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном

БОРТИБ® следует вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном, как показано в таблице 8. Шестинедельный период считается циклом лечения.

В циклах 1–4 БОРТИБ® вводить 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни).

В циклах 5–9 БОРТИБ® вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата БОРТИБ® должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла. Проводится девять лечебных циклов этой комбинированной терапии.

Рекомендуемый режим дозирования препарата БОРТИБ® при комбинированном

применении с мелфаланом и преднизоном

Таблица 8

М — мелфалан, П — преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л,
• негематологическая токсичность должна вернуться до степени I или исходного уровня.

Коррекция дозы при последующих циклах терапии лекарственным средством БОРТИБ®

в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Таблица 9

См. также инструкции по медицинскому применению препаратов мелфалан и преднізон.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

БОРТИБ® вводят внутривенно или подкожно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БОРТИБ® должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон принимают перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом БОРТИБ®.

Применяют 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

БОРТИБ® вводят внутривенно или подкожно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 28-дневного цикла лечения. Этот четырехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БОРТИБ® должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон принимают перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом БОРТИБ®.

Талидомид принимают перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 10).

Применяют 4 цикла лечения. Пациентам с частичной или полной реакцией на лечение рекомендуется провести дополнительно 2 цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования препарата БОРТИБ® при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 10

Dx — дексаметазон; Т — талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до
6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию

См. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства БОРТИБ® в качестве монотерапии.

В случае необходимости применения лекарственного средства БОРТИБ® в комбинации с другими лекарственными средствами химиотерапии информацию по коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийно-клеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза БОРТИБ® составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот трёхнедельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проводить 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано пройти 2 дополнительных цикла терапии. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТИБ® должно проходить не менее 72 часов.

Лекарственные средства, применяемые внутривенно в 1-й день каждого трёхнедельного цикла лечения препаратом БОРТИБ®: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид — 750 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2.

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения препаратом БОРТИБ®.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантийно-клеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
• количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки,
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
• негематологическая токсичность должна вернуться до степени I или исходного уровня.

Необходимо приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (исключая нейропатию), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести (см. также раздел «Особенности применения»). Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 11.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов в соответствии с местными стандартными протоколами. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоконцентратов для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийно-клеточной лимфомой

Таблица 11

Если бортезомиб применяется в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении коррекции дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендации относительно коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение препаратом БОРТИБ® с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Рекомендации по изменению начальных доз лекарственного средства БОРТИБ®

пациентам с нарушениями функции печени

Таблица 12

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая) Национального института рака (США).

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика бортезомиба не изменяется при лёгкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клирен游戏副本 креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность бортезомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозированию предоставить невозможно.

Способ применения

БОРТИБ®, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл доступен для подкожного введения, а после разведения — также для внутривенного введения.

БОРТИБ® нельзя вводить другими путями. Интратекальное введение привело к летальному исходу.

Внутривенно

БОРТИБ®, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл, сначала необходимо развести до концентрации 1 мг/мл (см. разделы «Особые меры предосторожности», «Особенности применения»), после чего вводить в виде 3–5-секундной болюсной внутривенной инъекции через периферический или центральный внутривенный катетер. После этого катетер следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между последовательными дозами БОРТИБ® должно пройти не менее 72 часов.

Подкожно

БОРТИБ®, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл, вводить подкожно в бедро (правое или левое) или живот (справа или слева). Раствор вводить подкожно под углом 45°–90°. При последовательных инъекциях следует чередовать места введения.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор лекарственного средства БОРТИБ® с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить внутривенно.

При применении лекарственного средства БОРТИБ® одновременно с другими препаратами следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся данных недостаточно для определения рекомендаций по дозировке для детей.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в 2 раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Доклинические исследования фармакологической безопасности по сердечно-сосудистой системе см. в разделе «Фармакологические свойства».

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или изотропные препараты) и температуру тела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко наблюдались сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочная гипертензия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства, очень редко — вегетативная нейропатия. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Табличный перечень побочных реакций

Множественная миелома

Исследователи сочли побочные реакции, приведенные в таблице 13, по крайней мере возможной или вероятной причинной связью с бортезомибом. Данные о побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м², и включены в таблицу 13. В целом бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговый период. Таблица 13 составлена с использованием версии 14.1 MedDRA.

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в ходе клинических исследований, и побочные реакции из постмаркетинговых источников независимо от показаний

Таблица 13

* Обобщение нескольких терминов MedDRA.

Данные из пострегистрационных источников независимо от показаний.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Профиль безопасности применения бортезомиба у 240 пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (BzR-CAP), и у 242 пациентов, получавших винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисолон (R-CHOP), в целом был схожим с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (BzR-CAP), были инфекция вирусом гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения указывает на то, что связь этих побочных реакций не ограничивается только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны сопровождалось более высокой (≥ 5 %) частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме BzR-CAP, которые, возможно, или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме BzR-CAP, приведены в таблице 14. Также указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме BzR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения в исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 14 составлена с использованием версии 16 MedDRA.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших лечение по схеме BzR-CAP в клинических исследованиях

Таблица 14

* Обобщение нескольких терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий герпес наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Противовирусную профилактику проводили у 137 из 240 пациентов (57 %), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме BzR-CAP. Опоясывающий герпес наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Лимфома из клеток мантийной зоны

Сообщали о случаях инфицирования вирусом гепатита В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BzR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе BzR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционную терапию в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-таллидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 15).

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционной терапии

по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 15

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BzDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; VcTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Примечание. Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-3002, в котором бортезомиб применяли в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CAP), частота периферической нейропатии в комбинированной схеме представлена в таблице ниже.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 16

BzR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с лимфомой из клеток мантийной зоны

В группе лечения по схеме BzR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68 % в группе BzR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба в виде монотерапии при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечных и абдоминальных болей, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — ниже на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, изменение дозы требовалось у 2 пациентов. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смертности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В ходе исследования применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Нераскрытый флакон

2 года.

После разведения

Химическая и физическая стабильность при использовании разведенного раствора в концентрации 1 мг/мл наблюдалась в течение 24 часов при температуре 20–25 °C и хранении в оригинальной упаковке и/или шприце.

С микробиологической точки зрения, если только метод вскрытия/разведения не исключает риск микробной контаминации, разведенный раствор следует применять немедленно. Если он не используется немедленно, время и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C.

Хранить флакон во внешней упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не следует смешивать лекарственное средство БОРТИБ® с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1,4 мл (3,5 мг) в флаконе, по 1 флакону в упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя.

Ворлд Трейд Центр, Молл де Барселона, без номера, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.