ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BORTIB® (BORTIB)

Composizione:

principio attivo: bortezomib;

1 ml contiene bortezomib (come etere borico di mannosio) 2,5 mg;

1 flaconcino (1,4 ml) contiene bortezomib (come etere borico di mannosio) 3,5 mg;

eccipiente: mannosio (E 421), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida e incolore, contenuta in un flaconcino di vetro trasparente. La soluzione deve essere praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Bortezomib. Codice ATC L01X G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine chiave. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'arresto della proteolisi e innesca una cascata di reazioni che conducono all'apoptosi.

Bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib si dissocia dal proteasoma con un'emivita (t½) di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici vie, inclusa la modulazione delle proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi la crescita e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'interazione "cellula-cellula" e le metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib influenza la capacità delle cellule del mieloma di interagire con il microambiente midollare.

Gli esperimenti hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib induce un rallentamento della crescita di molte neoplasie umane sperimentali, compreso il mieloma multiplo.

Dati provenienti da studi in vitro, ex vivo e da modelli animali indicano che bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che presentavano contemporaneamente malattia osteolitica allo stadio avanzato e che assumevano bortezomib.

Efficacia clinica nel mieloma multiplo precedentemente non trattato

Uno studio clinico prospettico, internazionale, randomizzato (1:1), in aperto, di Fase III (MMY-3002 VISTA), condotto su 682 pazienti, è stato effettuato per determinare se l'uso di bortezomib (1,3 mg/m² somministrato per via endovenosa) in combinazione con melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) portava a un miglioramento del tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento è stato somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) ed è stato interrotto precocemente in caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'età media dei pazienti nello studio era di 71 anni, il 50% erano uomini, l'88% erano di razza caucasica e il punteggio medio secondo lo stato di Karnofsky era 80. I pazienti presentavano mieloma IgG/IgA/mieloma a catene leggere nel 63%/25%/8% dei casi, un livello medio di emoglobina di 105 g/l e un conteggio medio delle piastrine di 221,5 x 10⁹/l. Proporzioni simili di pazienti avevano una clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (3% in ciascun gruppo).

Durante un'analisi intermedia predefinita, fu raggiunta la fine primaria dello studio, ovvero il tempo alla progressione, e ai pazienti del gruppo melfalan+prednisone (M+P) fu offerto il trattamento con bortezomib+melfalan+prednisone. Il tempo medio di osservazione fu di 16,3 mesi. L'aggiornamento finale della sopravvivenza è stato effettuato con una durata media di osservazione di 60,1 mesi. Fu osservato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza a favore del gruppo di trattamento bortezomib+melfalan+prednisone (hazard ratio = 0,695; p = 0,00043), nonostante i trattamenti successivi che includevano schemi a base di bortezomib. La sopravvivenza mediana nel gruppo bortezomib+melfalan+prednisone fu di 56,4 mesi rispetto ai 43,1 mesi nel gruppo melfalan+prednisone. I risultati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Risultati di efficacia dopo l'aggiornamento finale della sopravvivenza nello studio VISTA

Tabella 1

a Valutazione di Kaplan-Meier.

b La stima del rapporto di rischio si basa sul modello di rischio proporzionale di Cox, aggiustato per i fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e regione. Un rapporto di rischio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP.

c Valore p nominale basato sul test del log-rank stratificato, aggiustato per i fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e regione.

d Valore p per la frequenza di risposta (CR+PR) basato sul test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, aggiustato per i fattori di stratificazione.

e La popolazione di valutazione della risposta include pazienti con malattia misurabile al basale.

f CR = Risposta completa; PR = Risposta parziale.

g Tutti i pazienti randomizzati con malattia secretoria.

* Aggiornamento sulla sopravvivenza basato su una durata mediana di follow-up di 60,1 mesi.

mesi: mesi.

IC = Intervallo di confidenza.

Pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali

Sono stati condotti due studi randomizzati, aperti, multicentrici di Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) per dimostrare la sicurezza e l'efficacia del bortezomib in associazione doppia o tripla con altri agenti chemioterapici come terapia induttiva prima del trapianto di cellule staminali in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato.

Nello studio IFM-2005-01, il bortezomib in combinazione con desametasone [BzDx, n=240] è stato confrontato con vincristina-doxorubicina-desametasone [VDDx, n=242]. I pazienti nel gruppo BzDx hanno ricevuto quattro cicli di 21 giorni ciascuno, costituiti da bortezomib (1,3 mg/m² endovena due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11) e desametasone orale (40 mg/giorno nei giorni 1–4 e 9–12 nei cicli 1 e 2, e nei giorni 1–4 nei cicli 3 e 4).

Il trapianto autologo di cellule staminali è stato eseguito in 198 (82 %) pazienti nel gruppo VDDx e in 208 (87 %) pazienti nel gruppo BzDx; la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una singola procedura di trapianto. Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche basali della malattia erano simili tra i gruppi di trattamento. L'età media dei pazienti nello studio era di

57 anni, il 55 % erano di sesso maschile e il 48 % dei pazienti presentava citogenetica ad alto rischio. La durata mediana del trattamento è stata di 13 settimane nel gruppo VDDx e di 11 settimane nel gruppo BzDx. Il numero mediano di cicli ricevuti per entrambi i gruppi è stato di 4 cicli.

Il punto finale primario di efficacia dello studio era la frequenza di risposta dopo l'induzione (CR+nCR). È stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del gruppo bortezomib in combinazione con desametasone. I punti finali secondari di efficacia includevano la frequenza di risposta dopo il trapianto (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I risultati principali di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Risultati di efficacia dello studio IFM-2005-01

Tabella 2

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT = intenzione di trattare; RR = tasso di risposta.

Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, desametasone; VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; OR = rapporto tra le probabilità (odds ratio).

* Endpoint primario.

a OR per la frequenza di risposta basato sull'analisi di Mantel-Haenszel del rapporto globale tra le probabilità per tabelle stratificate; valore p calcolato con il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

b Si riferisce alla frequenza di risposta dopo il secondo trapianto nei soggetti che hanno ricevuto un secondo trapianto (42/240 [18 %] nel gruppo BzDx e 52/242 [21 %] nel gruppo VDDx).

Nota: un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia induttiva contenente Bz.

Nello studio MMY-3010, il trattamento induttivo con bortezomib in associazione a talidomide e desametasone [BzTDx, n=130] è stato confrontato con talidomide-desametasone [TDx, n=127]. I pazienti nel gruppo BzTDx hanno ricevuto sei cicli di 4 settimane ciascuno, costituiti da bortezomib (1,3 mg/m² due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguiti da un periodo di riposo di 17 giorni dal giorno 12 al giorno 28), desametasone (40 mg per via orale nei giorni 1-4 e nei giorni 8-11) e talidomide (50 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-14, aumentati a 100 mg dal giorno 15 al giorno 28 e poi a 200 mg al giorno).

Una singola autotrapianto di cellule staminali è stato effettuato in 105 (81 %) pazienti nel gruppo BzTDx e in 78 (61 %) pazienti nel gruppo TDx. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e le caratteristiche iniziali della malattia erano simili tra i gruppi di trattamento. I pazienti nei gruppi BzTDx e TDx avevano un'età media rispettivamente di 57 e 56 anni, il 99 % e il 98 % erano di razza caucasica e il 58 % e il 54 % erano di sesso maschile. Nel gruppo BzTDx, il 12 % dei pazienti era classificato come alto rischio dal punto di vista citogenetico, contro il 16 % nel gruppo TDx. La durata media del trattamento è stata di 24,0 settimane e il numero medio di cicli di trattamento somministrati è stato di 6,0, uguale per tutti i gruppi di trattamento.

Gli endpoint primari di efficacia dello studio erano i tassi di risposta dopo la fase induttiva e dopo il trapianto (CR+nCR). È stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del gruppo bortezomib in combinazione con desametasone e talidomide per quanto riguarda la CR+nCR. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Risultati di efficacia dello studio MMY-3010

Tabella 3

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT = intenzione di trattare; RR = tasso di risposta.

Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; TDx = talidomide, desametasone; PR = risposta parziale; OR = odds ratio.

* Endpoint primario.

a OR per frequenza di risposta basato sull'odds ratio globale stimato con il metodo Mantel-Haenszel per tabelle stratificate; valore p calcolato con il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

Nota: un OR > 1 indica un vantaggio per l'induzione con Bz.

Efficacia clinica nel mieloma multiplo recidivante o refrattario

La sicurezza e l'efficacia del bortezomib (somministrato per via endovenosa) sono state valutate in due studi con la dose raccomandata di 1,3 mg/m²: uno studio di Fase III randomizzato e controllato (APEX) contro desametasone (Dex) in 669 pazienti con mieloma multiplo recidivante o resistente che avevano ricevuto da 1 a 3 precedenti linee di terapia, e uno studio di Fase II a singolo braccio con 202 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che avevano ricevuto almeno 2 precedenti linee di trattamento e che avevano mostrato progressione durante l'ultima terapia.

Nello studio di Fase III, il trattamento con bortezomib ha determinato un tempo significativamente più lungo alla progressione, una sopravvivenza globalmente prolungata e un tasso di risposta significativamente più elevato rispetto al trattamento con desametasone (vedi Tabella 4), sia nell'intera popolazione di pazienti che nei pazienti che avevano ricevuto una sola precedente linea di terapia. A seguito di un'analisi intermedia pianificata in anticipo, il braccio con desametasone è stato interrotto su raccomandazione del comitato di monitoraggio dei dati, e tutti i pazienti randomizzati al desametasone hanno ricevuto bortezomib, indipendentemente dal loro stato di malattia. A causa di questo crossover precoce, la durata media del follow-up per i pazienti sopravvissuti è di 8,3 mesi. Nei pazienti refrattari all'ultima terapia precedente e in quelli non refrattari, la sopravvivenza globale è risultata significativamente più lunga e il tasso di risposta significativamente più elevato nel gruppo bortezomib.

Dei 669 pazienti, 245 (37 %) avevano 65 anni o più. I parametri di risposta, così come il TTP, sono rimasti significativamente migliori con bortezomib indipendentemente dall'età. Indipendentemente dai livelli iniziali di β2-microglobulina, tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel gruppo bortezomib.

Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un comitato indipendente di revisione, utilizzando i criteri dell'European Group for Bone Marrow Transplantation. La sopravvivenza mediana di tutti i pazienti è stata di 17 mesi (intervallo da < 1 a 36+ mesi). Questo valore di sopravvivenza è superiore alla sopravvivenza mediana attesa dai clinici consulenti, pari a sei-nove mesi, per un gruppo simile di pazienti. Secondo un'analisi multivariata, la frequenza di risposta non dipendeva dal tipo di mieloma, dallo stato di risposta precedente, dalla presenza di delezione del cromosoma 13 o dal numero o tipo di terapie precedenti. I pazienti che avevano ricevuto da 2 a 3 precedenti regimi terapeutici hanno mostrato una frequenza di risposta del 32 % (10/32), mentre i pazienti che avevano ricevuto più di 7 precedenti regimi terapeutici hanno mostrato una frequenza di risposta del 31 % (21/67).

Riassunto dei risultati della malattia negli studi di Fase III (APEX) e di Fase II

Tabella 4

a Numero pianificato di pazienti da trattare (ITT);

b valore p del test log-rank stratificato; l'analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per anamnesi terapeutica;

p < 0,0001

c La popolazione valutabile per la risposta comprende i pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

d valore p del test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, aggiustato per i fattori di stratificazione; l'analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per anamnesi terapeutica.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+).

TTP = tempo al progresso della malattia.

IC = intervallo di confidenza.

Bz = bortezomib; Dex = desametasone.

CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa.

PR = risposta parziale; MR = risposta minima.

In uno studio di Fase II, ai pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale con la terapia a base di solo bortezomib era permesso ricevere desametasone ad alte dosi in combinazione con bortezomib. Il protocollo permetteva ai pazienti di ricevere desametasone se avevano ottenuto una risposta inferiore all'ottimale con bortezomib da solo. Complessivamente, 74 pazienti valutabili hanno ricevuto desametasone in combinazione con bortezomib. Il 18% dei pazienti ha raggiunto o migliorato la risposta [MR (11%) o PR (7%)] con il trattamento combinato.

Efficacia clinica dell'amministrazione sottocutanea di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario

In uno studio randomizzato in aperto di Fase III è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza dell'amministrazione sottocutanea e intravenosa di bortezomib. Questo studio ha incluso 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere bortezomib 1,3 mg/m² per via sottocutanea o intravenosa per 8 cicli. Ai pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale (inferiore alla risposta completa [CR]) dopo 4 cicli di terapia con solo bortezomib, era permesso aggiungere desametasone 20 mg al giorno nel giorno e dopo la somministrazione di bortezomib. Sono stati esclusi pazienti con neuropatia periferica primaria ≥ grado 2 o piastrine < 50.000/µL. Complessivamente, 218 pazienti erano valutabili per la risposta.

In questo studio è stato raggiunto l'obiettivo primario di non inferiorità rispetto alla frequenza di risposta (CR+PR) dopo 4 cicli di monoterapia con bortezomib, sia per via sottocutanea che intravenosa, con una risposta del 42% in entrambi i gruppi; inoltre, gli endpoint secondari di efficacia relativi alla risposta ulteriore e al tempo agli eventi hanno mostrato risultati coerenti tra le vie di somministrazione sottocutanea e intravenosa (tabella 5).

Riepilogo degli analisi di efficacia che confrontano la somministrazione sottocutanea e intravenosa di bortezomib

Tabella 5

a p-value for the hypothesis of non-inferior efficacy, according to which subcutaneous administration maintains at least 60% of the response rate of intravenous administration.

b 222 subjects were enrolled in the study; 221 subjects received bortezomib treatment.

c Hazard ratio estimation is based on a Cox model adjusted for stratification factors: ISS stage and number of prior lines.

d Log-rank test adjusted for stratification factors: ISS stage and number of prior lines.

e Median follow-up duration is 11.8 months.

Combination therapy with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin (study DOXIL-MMY-3001)

A randomized, open-label, multicenter, parallel-group, phase III study was conducted in 646 patients, comparing the safety and efficacy of bortezomib in combination with pegylated liposomal doxorubicin versus bortezomib monotherapy in patients with multiple myeloma who had received at least one prior therapy and who had not progressed during anthracycline-based therapy. The primary efficacy endpoint was improvement in progression-free survival, while secondary efficacy endpoints included OS and ORR (CR+PR), using criteria from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

An interim analysis, as defined by the protocol (based on 249 progression-free survival improvement events), triggered early study termination for efficacy. This interim analysis showed a 45% reduction in the risk of progression-free survival improvement (95% CI; 29-57%, p < 0.0001) for patients receiving combination therapy with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin. Median progression-free survival improvement was 6.5 months for patients receiving bortezomib monotherapy compared to 9.3 months for patients receiving combination therapy with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin. These results, although not final, met the protocol-defined criteria for final analysis.

The final OS analysis, conducted after a median follow-up period of 8.6 years, showed no significant difference in OS between the two treatment groups. Median OS was 30.8 months (95% CI; 25.2-36.5 months) for patients receiving bortezomib monotherapy and 33.0 months (95% CI; 28.9-37.1 months) for patients receiving combination therapy with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin.

Combination therapy with bortezomib and dexamethasone

In the absence of any direct comparison between bortezomib and bortezomib in combination with dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma, a statistical matching-adjusted indirect comparison was performed to compare outcomes from the non-randomized bortezomib plus dexamethasone group (open phase II study MMY-2045) with results from the bortezomib monotherapy groups in various phase III randomized studies (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001) for the same indication.

Matched-pair analysis is a statistical method whereby patients in the treatment group (e.g., bortezomib plus dexamethasone) and patients in the comparator group (e.g., bortezomib) are matched on confounding factors through individual pair assessment. This minimizes the impact of observed factors when evaluating treatment effects using non-randomized data.

A total of 127 matched patient pairs were identified. The analysis demonstrated improved ORR (CR+PR) (odds ratio 3.769; 95% CI 2.045-6.947; p < 0.001), PFS (hazard ratio 0.511; 95% CI 0.309-0.845; p=0.008), and progression-free survival improvement (hazard ratio 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p = 0.001) for bortezomib in combination with dexamethasone compared to bortezomib monotherapy.

Limited information is available on re-treatment with bortezomib in relapsed multiple myeloma.

Phase II study MMY-2036 (RETRIEVE), an open single-group study, was conducted to determine the efficacy and safety of re-treatment with bortezomib.

130 patients (aged ≥ 18 years) with multiple myeloma who previously achieved at least a partial response to a bortezomib-containing regimen were re-treated after disease progression. At least 6 months after prior bortezomib therapy, bortezomib was restarted at the last tolerated dose of 1.3 mg/m² (n=93) or ≤ 1.0 mg/m² (n=37), administered on days 1, 4, 8, and 11 every 3 weeks for up to 8 cycles, either as monotherapy or in combination with dexamethasone according to standard treatment. Dexamethasone was administered in combination with bortezomib to 83 patients in cycle 1, and an additional 11 patients received dexamethasone during subsequent re-treatment cycles with bortezomib.

The primary endpoint was best confirmed response to re-treatment according to EBMT criteria. The overall best response (CR+PR) to re-treatment in the 130 patients was 38.5% (95% CI: 30.1, 47.4).

Clinical efficacy in previously untreated mantle cell lymphoma (MCL)

Study LYM-3002 was a randomized, open-label, phase III study comparing the efficacy and safety of bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (BzR-CAP; n = 243) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP; n=244) in adult patients with previously untreated mantle cell lymphoma (stages II, III, or IV). Patients in the BzR-CAP treatment group received bortezomib (1.3 mg/m²; on days 1, 4, 8, 11, rest period days 12-21), rituximab 375 mg/m² intravenously on day 1; cyclophosphamide 750 mg/m² intravenously on day 1; doxorubicin 50 mg/m² intravenously on day 1; and prednisone 100 mg/m² orally from day 1 to day 5 of the 21-day bortezomib treatment cycle. Patients who responded, with response first documented at cycle 6, received two additional cycles of treatment.

The primary efficacy endpoint was progression-free survival based on assessment by an independent review committee (IRC). Secondary endpoints included time to progression (TTP), time to next anti-lymphoma therapy (TNT), duration of treatment-free interval (TFI), overall response rate (ORR) and complete response (CR/CRu), overall survival (OS), and duration of response.

Demographic and baseline disease characteristics were well balanced between the two treatment groups: median patient age was 66 years, 74% were male, 66% were Caucasian, and 32% were Asian; 69% of patients had positive bone marrow aspirate and/or positive bone marrow biopsy for mantle cell lymphoma; 54% of patients had an International Prognostic Index (IPI) ≥ 3, and 76% had stage IV disease. Treatment duration (median = 17 weeks) and duration of follow-up (median = 40 months) were comparable in both treatment groups. Patients received a median of 6 cycles in both treatment arms; 14% of patients in the BzR-CAP group and 17% in the R-CHOP group received 2 additional cycles. Most patients in both groups completed treatment: 80% in the BzR-CAP group and 82% in the R-CHOP group. Efficacy results are presented in Table 6.

Efficacy results from study LYM-3002

Table 6

a Valutato dal Comitato indipendente di revisione (IRC) (solo dati radiologici).

b La valutazione del rapporto di rischio si basa su un modello di Cox stratificato per il rischio IPI e lo stadio della malattia. Un rapporto di rischio < 1 indica un vantaggio per BzR-CAP.

c Basato sulle stime Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione.

d Basato sul test log-rank, stratificato per il rischio IPI e lo stadio della malattia.

e Viene utilizzato il rapporto di odds (OR) globale stimato con il metodo Mantel-Haenszel per tabelle stratificate con IPI e stadio della malattia come fattori di stratificazione. Un OR > 1 indica un vantaggio per BzR-CAP.

f Include tutti i CR+CRu valutati dall'IRC, midollo osseo e LDH.

g Valore p calcolato con il test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per rischio IPI e stadio della malattia.

h Include tutti i CR+CRu+PR radiologici valutati dall'IRC, indipendentemente dalla verifica del midollo osseo e LDH.

CR=Risposta completa; CRu=Risposta completa non confermata; PR=Risposta parziale; IC=Intervallo di confidenza; HR=Rapporto di rischio; OR=Rapporto di odds; ITT=Popolazione analizzata per intento a trattare.

La PFS mediana valutata dall’investigatore è stata di 30,7 mesi nel gruppo BzR-CAP e di 16,1 mesi nel gruppo R-CHOP (rapporto di rischio [HR]=0,51; p < 0,001). È stato osservato un beneficio statisticamente significativo (p < 0,001) a favore del trattamento BzR-CAP rispetto a R-CHOP per il tempo libero da progressione (mediana 30,5 vs 16,1 mesi), TNT (mediana 44,5 vs 24,8 mesi) e TFI (mediana 40,6 vs 20,5 mesi). La durata mediana della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel gruppo BzR-CAP rispetto a 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta globale è stata di 21,4 mesi più lunga nel gruppo BzR-CAP (mediana 36,5 mesi vs 15,1 mesi nel gruppo R-CHOP). L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata effettuata dopo un periodo medio di follow-up di 82 mesi. La OS mediana è stata di 90,7 mesi per il gruppo BzR-CAP rispetto a 55,7 mesi per il gruppo R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). La differenza mediana finale osservata nella OS tra i due gruppi di trattamento è stata di 35 mesi.

Pazienti con amiloidosi AL (a catena leggera di immunoglobuline) precedentemente trattata

È stato condotto uno studio aperto, non randomizzato, di Fase I/II per valutare la sicurezza ed efficacia del bortezomib in pazienti con amiloidosi AL precedentemente trattata. Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza durante lo studio e, in particolare, il bortezomib non ha aggravato il coinvolgimento degli organi bersaglio (cuore, reni e fegato). Nell’analisi di efficacia, è stata riportata una frequenza di risposta del 67,3% (inclusa una frequenza di CR del 28,6%), misurata in base alla risposta ematologica (proteina M), in 49 pazienti valutabili che avevano ricevuto le dosi massime tollerate di 1,6 mg/m² settimanalmente e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. La sopravvivenza globale a un anno in questo gruppo è stata del 88,1%.

Pediatria

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con bortezomib in tutte le sottopopolazioni pediatriche per mieloma multiplo e linfoma a cellule del mantello (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull’uso in età pediatrica).

Uno studio di Fase II, aperto, di attività, sicurezza e farmacocinetica, condotto dal gruppo di oncologia pediatrica, ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di bortezomib alla chemioterapia di reinduzione in bambini e giovani adulti con neoplasie linfoidi (leucemia linfoblastica acuta pre-B [ALL], leucemia linfoblastica T e linfoma linfoblastico T [LL]). È stata utilizzata una strategia chemioterapica multiedruga di reinduzione in 3 blocchi. BORTIB® è stato somministrato solo nei blocchi 1 e 2, per evitare una potenziale tossicità cumulativa con i farmaci somministrati contemporaneamente nel blocco 3.

La risposta completa (CR) è stata valutata al termine del blocco 1. Nei pazienti con B-ALL e recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27), la frequenza di CR è stata del 67% (IC 95%: 46, 84); la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (IC 95%: 26, 62). Nei pazienti con B-ALL e recidiva tra 18 e 36 mesi dalla diagnosi (n = 33), la frequenza di CR è stata del 79% (IC 95%: 61, 91) e la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 73% (IC 95%: 54, 85). La frequenza di CR nei pazienti con prima recidiva di ALL-T (n = 22) è stata del 68% (IC 95%: 45, 86), con una sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi del 67% (IC 95%: 42, 83). I dati di efficacia riportati sono considerati non conclusivi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati arruolati 140 pazienti con ALL o LL, valutati per la sicurezza; l’età media era di 10 anni (range da 1 a 26). Non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza aggiungendo BORTIB® alla chemioterapia standard per ALL pre-B pediatrica. Le seguenti reazioni avverse (grado ≥ 3) si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio di trattamento contenente BORTIB® rispetto a uno studio storico di controllo in cui la terapia di base era stata utilizzata da sola: nel blocco 1, neuropatia sensoriale periferica (3% vs 0%); ostruzione intestinale (2,1% vs 0%); ipossia (8% vs 2%). Sono stati anche osservati aumenti nella frequenza di infezioni con neutropenia ≥ grado 3 (24% vs 19% nel blocco 1 e 22% vs 11% nel blocco 2), aumento dei livelli di ALT (17% vs 8% nel blocco 2), ipokaliemia (18% vs 11% nel blocco 2, 6% nel blocco 1 e 21% vs 12% nel blocco 2) e iponatriemia (12% vs 5% nel blocco 1 e 4% vs 0% nel blocco 2). In questo studio non sono disponibili informazioni sulla risoluzione o sul decorso della neuropatia periferica.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) dopo la prima dose di bortezomib è stata di 57 e 112 ng/ml, rispettivamente. Con le dosi successive, la Cmax media plasmatica di bortezomib è variata tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo, l’esposizione sistemica totale dopo dosi ripetute (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea e endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell’AUClast è stato 0,99, con un intervallo di confidenza al 90% (IC) compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vd) del bortezomib è variato tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Questo indica una marcata distribuzione del bortezomib nei tessuti periferici. In vitro, alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è stato del 83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non è risultata dipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

In vitro, il bortezomib è metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. Il principale percorso metabolico è la deboronazione, che porta a due metaboliti, i quali successivamente subiscono idrossilazione a ulteriori metaboliti. I metaboliti derivati dalla deboronazione del bortezomib risultano inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione

L’emivita media (t½) del bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia tra 40 e 193 ore. Il bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m², rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m², rispettivamente.

Popolazioni particolari di pazienti

Disfunzione epatica. L’impatto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica del bortezomib è stato valutato nella Fase I di uno studio durante il primo ciclo di trattamento in 60 pazienti, principalmente con tumori solidi e vari gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib sono state comprese tra 0,5 e 1,3 mg/m².

Un lieve grado di compromissione epatica non ha modificato l’AUC del bortezomib rispetto ai valori osservati con funzione epatica normale. I valori medi di AUC del bortezomib sono aumentati di circa il 60% in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un monitoraggio attento durante il trattamento (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversi livelli di funzionalità renale, classificati in base alla clearance della creatinina (CrCL): normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), lieve compromissione (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), compromissione moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Sono stati inclusi anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n = 8). È stata somministrata una dose di bortezomib endovenoso compresa tra 0,7 e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L’esposizione al bortezomib (AUC e Cmax standardizzate per dose) è risultata comparabile in tutti i gruppi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Età. I parametri farmacocinetici del bortezomib sono stati determinati dopo somministrazione di bortezomib due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance del bortezomib aumenta con l’aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (%CV) della clearance è stato 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione a stato stazionario è stato 834 (39%) l/m², t½ = 100 (44%) ore. Dopo aggiustamento per superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla clearance del bortezomib. I valori di clearance del bortezomib nei bambini, corretti per superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza

Il bortezomib ha mostrato attività clastogenica (aberrazioni cromosomiche strutturali) nell’analisi in vitro delle aberrazioni cromosomiche utilizzando cellule ovariche del criceto cinese (CHO) a basse concentrazioni di 3,125 µg/ml, che è stata la concentrazione più bassa testata. Il bortezomib non ha mostrato genotossicità nei test in vitro di mutagenicità (test di Ames) né nel test in vivo del micronucleo nei topi.

Gli studi sulla tossicità dello sviluppo in ratti e conigli hanno dimostrato letalità embrionofetale a dosi tossiche per la madre, ma non hanno mostrato tossicità embrionofetale diretta a dosi inferiori a quelle tossiche per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, ma è stata effettuata una valutazione dei tessuti riproduttivi negli studi di tossicità generale. In uno studio di 6 mesi su ratti, sono stati osservati effetti degenerativi sia nei testicoli che nelle ovaie. Pertanto, è probabile che il bortezomib possa avere un potenziale impatto sulla fertilità maschile o femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo peri- e postnatale.

Negli studi di tossicità generale a cicli ripetuti su ratti e scimmie, gli organi bersaglio principali sono stati: apparato gastrointestinale, con vomito e/o diarrea; tessuti emopoietici e linfatici, con citopenia periferica, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità del midollo osseo emopoietico; neuropatia periferica (osservata in scimmie, topi e cani), che coinvolge gli assoni dei nervi sensitivi; e lievi alterazioni renali. Tutti questi organi bersaglio hanno mostrato un recupero parziale o completo dopo l’interruzione del trattamento.

Sulla base degli studi sugli animali, la penetrazione del bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica è limitata, se presente, e il suo significato nell’uomo non è noto.

Gli studi di sicurezza farmacologica cardiovascolare in scimmie e cani hanno mostrato che dosi endovenose approssimativamente da due a tre volte superiori alla dose clinica raccomandata (basata su mg/m²) sono associate ad accelerazione della frequenza cardiaca, riduzione della contrattilità, ipotensione ed esito letale. In cani, la riduzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione hanno risposto a interventi acuti con agenti inotropi positivi o pressori.

Inoltre, negli studi su cani è stato osservato un lieve aumento dell’intervallo QT corretto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo progressivo, come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale peghilata o desametasone, in adulti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che non sono candidati al trapianto.

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con melfalan e prednisone, in adulti non precedentemente trattati e per i quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con desametasone o desametasone e talidomide, in adulti non precedentemente trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in adulti non precedentemente trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari interstiziali diffuse acute o malattie pericardiche acute diffuse.

Nel caso di utilizzo del medicinale BortiB® in combinazione con altri medicinali, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Precauzioni generali

BortiB® è un agente citotossico. È pertanto necessario adottare precauzioni durante la ricostituzione e la somministrazione di BortiB®. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la cute.

È necessario rispettare scrupolosamente le appropriate tecniche asettiche durante le manipolazioni del medicinale BortiB®, poiché non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi fatali dovuti a somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. BortiB® è indicato per somministrazione sottocutanea e, dopo ricostituzione, anche per somministrazione endovenosa. Il bortezomib non deve essere somministrato per via intratecale.

Istruzioni per la preparazione e l’uso

La preparazione della soluzione di BortiB® deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Somministrazione endovenosa

Ogni flaconcino di BortiB® deve essere ricostituito con attenzione con 0,9% soluzione di cloruro di sodio per iniezione utilizzando una siringa di dimensioni adeguate senza rimuovere il tappo dal flaconcino. Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib per iniezione endovenosa.

Ogni flaconcino contiene un eccesso aggiuntivo di 0,1 ml. Pertanto, ogni flaconcino da 1,4 ml contiene 3,75 mg di bortezomib.

Il flaconcino da 1,4 ml deve essere ricostituito con 2,2 ml di soluzione 0,9% di cloruro di sodio per iniezione.

La soluzione ricostituita è trasparente e incolore. Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Se si osservano variazioni di colore o presenza di particelle, la soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Iniezione sottocutanea

Ogni flaconcino del medicinale BortiB® è pronto all’uso per iniezione sottocutanea. Ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione è trasparente e incolore e deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle solide o variazioni di colore. Se si osservano variazioni di colore o particelle solide, la soluzione deve essere eliminata.

Smaltimento

BortiB® è destinato esclusivamente all’uso monouso. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 contribuisce in misura minima (7%) al metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull’interazione tra farmaci che ha valutato l’effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35% (IC 90%: 1,032–1,772), basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).

Uno studio sull’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

Uno studio sull’effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 6 pazienti ha evidenziato una riduzione media dell’AUC del bortezomib del 45%. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio sull’interazione tra farmaci, che ha valutato l’effetto del desametasone, un debole induttore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (somministrato endovena), non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del bortezomib in base ai dati di 7 pazienti.

Uno studio sull’interazione tra farmaci e l’effetto del melfalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17%, considerato clinicamente non rilevante.

Durante studi clinici, in pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati episodi di ipo- e iperglicemia. Se il paziente assume farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con BortiB® è necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue e aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Se il medicinale BortiB® viene utilizzato in associazione con altri medicinali, prima dell’inizio del trattamento con BortiB® è necessario consultare il foglio illustrativo di tali medicinali. Nel caso di associazione con talidomide, è particolarmente importante prestare attenzione alla diagnosi di gravidanza e alle misure contraccettive (vedere la sezione «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»).

Applicazione intratecale

Sono stati segnalati casi letali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. BortiB® deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. L’uso intratecale di BortiB® è controindicato.

Tossicità gastrointestinale

Il trattamento con bortezomib può molto frequentemente causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stitichezza e vomito. Sono stati segnalati casi di occlusione intestinale (frequenza definita come non comune, vedere la sezione «Effetti indesiderati»); pertanto, i pazienti con stitichezza devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

Tossicità ematologica

Durante la terapia con bortezomib si osserva molto frequentemente tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nel suo utilizzo in terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato, una delle reazioni ematologiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli iniziali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo di piastrine osservato era pari al 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e al 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio delle piastrine pre-trattamento: con un valore iniziale di piastrine < 75.000/µL, il 90% dei 21 pazienti ha avuto un conteggio ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui il 14% < 10.000/µL, mentre con un valore iniziale > 75.000/µL solo il 14% dei 309 pazienti ha avuto un conteggio ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello (studio LYM-3002), una frequenza più elevata (56,7% contro 5,8%) di trombocitopenia di grado ≥ III è stata osservata nel gruppo che riceveva bortezomib (BzR-CAP) rispetto al gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). I due gruppi di trattamento erano simili per quanto riguarda la frequenza complessiva di emorragie di ogni grado (6,3% nel gruppo BzR-CAP e 5,0% nel gruppo R-CHOP), così come per gli eventi emorragici di grado III o superiore (BzR-CAP: 4 pazienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo BzR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha ricevuto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati segnalati casi di emorragia gastrointestinale e intracerebrale associati all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni somministrazione di BortiB®.

La terapia con BortiB® deve essere sospesa se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o ≤ 30.000/µL quando usato in combinazione con melfalan e prednisone (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»). È necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con BortiB®, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con BortiB® è necessario effettuare regolarmente emogrammi completi con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di concentrato piastrinico se clinicamente indicato (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati episodi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento, senza neutropenia cumulativa. Il numero di neutrofili era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli iniziali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio LYM-3002, il 78% dei pazienti nel gruppo BzR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto un fattore stimolante le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie granulocitaria in conformità ai protocolli locali standard. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie granulocitaria (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Reattivazione del virus Herpes zoster

Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Negli studi di fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di reattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più elevata nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello (studio LYM-3002), l’incidenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo BzR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reattivazione e infezione da virus dell’epatite B (VHB)

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per il VHB nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di VHB e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale. Per informazioni più dettagliate sull’uso di rituximab, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Molto raramente sono stati segnalati casi di infezione da virus di John Cunningham che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi esistenti, che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della PML e devono essere effettuate le opportune indagini diagnostiche. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con bortezomib è molto frequentemente associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati segnalati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, l’incidenza di neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

In uno studio di fase III che confrontava la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, l’incidenza di neuropatia periferica di grado II era del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% in quello endovenoso (p = 0,0124). La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% in quello endovenoso (p = 0,0264). L’incidenza di neuropatia periferica di ogni grado con somministrazione endovenosa di bortezomib era inferiore negli studi storici rispetto allo studio MMY-3021.

In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono sottoporsi a un esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, della modalità di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). La neuropatia viene trattata con misure di supporto e altre terapie.

È necessario un monitoraggio precoce e regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e un esame neurologico in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonomica potrebbe influenzare alcuni effetti indesiderati, come ipotensione ortostatica e stitichezza acuta con occlusione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su tali effetti indesiderati sono limitate.

Convulsioni

Sono stati segnalati casi rari di convulsioni in pazienti senza anamnesi di convulsioni o epilessia. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori predisponenti alle convulsioni.

Ipotensione

La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi ortostatici prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica, mentre un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è chiaramente correlata all’infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica, che può essere indotta da bortezomib o aggravare una condizione preesistente, come neuropatia diabetica o amiloidotica. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione da diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, potrebbe essere necessaria una modifica della dose di medicinali antipertensivi, si raccomanda la reidratazione, l’uso di mineralcorticosteroidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di farmaci ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati segnalati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è una rara alterazione neurologica, spesso reversibile, che può svilupparsi rapidamente. I sintomi possono includere convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità, alterazioni visive e altri disturbi neurologici. Per confermare la diagnosi è necessario effettuare un’imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Insufficienza cardiaca

Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o peggioramento di ICC preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro durante il trattamento con bortezomib. L’accumulo di liquidi può favorire lo sviluppo di segni e sintomi di insufficienza cardiaca. È necessario monitorare attentamente i pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o malattie cardiache preesistenti.

Esami ECG

Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; non è stato stabilito un rapporto causale.

Disturbi polmonari

Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come pneumonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per stabilire lo stato iniziale dei polmoni e permettere confronti in caso di possibili alterazioni indotte dal trattamento.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le opportune misure terapeutiche. Si devono valutare i benefici/rischi del proseguimento del trattamento con bortezomib.

In uno studio clinico, due pazienti su due trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento, e lo studio è stato interrotto. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante ad alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con mieloma multiplo spesso presentano alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti (vedere le sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e sottoposti a stretto monitoraggio per segni di tossicità (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Reazioni epatiche

Sono stati raramente segnalati casi di insufficienza epatica in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati inoltre segnalati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che possono essere reversibili dopo l’interruzione di bortezomib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale

Poiché il bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali e le cellule del linfoma a cellule del mantello, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti a maggior rischio sono quelli con elevato carico tumorale prima dell’inizio del trattamento. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali

I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nell’associazione di bortezomib con substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Prima dell’inizio del trattamento, si deve correggere la funzionalità epatica in caso di alterazioni e si deve usare cautela nei pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni potenzialmente mediata da complessi immunitari

Reazioni mediata da complessi immunitari, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Impiego durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in uomini e donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, bortezomib alle dosi massime tollerate non ha influenzato lo sviluppo embrionale in ratti e conigli durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi sugli effetti pre- e post-natali negli animali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto dannoso sul feto.

La talidomide è un medicinale noto per il suo effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite a rischio di vita. La talidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della talidomide.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti indesiderati gravi nel neonato, alle donne non è raccomandato l’allattamento durante il trattamento con BortiB®.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Bortezomib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’uso di bortezomib è molto frequentemente associato a stanchezza, frequentemente a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o alterazioni visive e raramente a svenimenti. I pazienti devono quindi prestare attenzione quando guidano o lavorano con macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con bortezomib deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nella gestione di pazienti affetti da patologie oncologiche, anche se il medicinale BortiB® può essere somministrato da un operatore sanitario esperto nell’uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso»).

Mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata del medicinale BortiB® negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) all’interno di un ciclo terapeutico della durata di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare altri due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con BortiB®, per un massimo di 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive del medicinale devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per la modifica della dose e la ripresa del trattamento con bortezomib in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie descritte di seguito (vedere anche la sezione «Istruzioni per l’uso»), il trattamento con BortiB® deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi tossici, il trattamento con BortiB® può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi tossici non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si deve prendere in considerazione l’interruzione definitiva di BortiB®, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere modificata in base alla tabella 7 (vedere anche la sezione «Istruzioni per l’uso»). Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, BortiB® deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Modifica della dose raccomandata* in caso di neuropatia indotta da bortezomib

Tabella 7

* Basato sulle modifiche della dose negli studi di Fase II e III e nel periodo post-marketing. Classificazione basata sui criteri comuni di tossicità NCI CTCAE v 4.0.

** L'attività produttiva quotidiana include preparare da mangiare, fare acquisti, usare il telefono, ecc.

*** L'assistenza personale quotidiana include il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare in piedi fuori dal letto, ecc.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata

BortiB® deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11, all'interno di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane è considerato un ciclo di trattamento. Devono trascorrere almeno 72 ore tra le somministrazioni consecutive di BortiB®.

La doxorubicina liposomiale pegilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con BortiB®, mediante infusione endovenosa di un'ora dopo l'iniezione di BortiB®.

Questa terapia combinata può essere effettuata fino a 8 cicli, se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una risposta clinica completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche se ciò richiede più di 8 cicli di trattamento. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva risposta al trattamento. Per l'uso della doxorubicina liposomiale pegilata, vedere anche il foglio illustrativo di questo medicinale.

Terapia combinata con desametasone

BortiB® deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11, all'interno di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane è considerato un ciclo di trattamento. Devono trascorrere almeno 72 ore tra le somministrazioni consecutive di BortiB®.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con BortiB®.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri 4 cicli. Vedere anche il foglio illustrativo del desametasone.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in evoluzione

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di BortiB® in monoterapia riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone

BortiB® deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan per via orale e prednisone per via orale, come indicato nella Tabella 8. Il periodo di 6 settimane è considerato un ciclo di trattamento.

Nei cicli 1-4, BortiB® deve essere somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32).

Nei cicli 5-9, BortiB® deve essere somministrato 1 volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Devono trascorrere almeno 72 ore tra le somministrazioni consecutive di BortiB®.

Il melfalan e il prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo. Sono previsti nove cicli di trattamento con questa terapia combinata.

Regime di dosaggio raccomandato per il medicinale BortiB® in combinazione con melfalan e prednisone

Tabella 8

M – melphalan, P – prednisone.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e il ripristino della terapia combinata con melphalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Aggiustamento della dose durante i successivi cicli di trattamento con il medicinale BortiB®

in combinazione con melphalan e prednisone

Tabella 9

Per informazioni su melfalan e prednisone, vedere anche il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali emopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

BortiB® viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11, all’interno di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di BortiB® devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere assunto per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1°, 2°, 3°, 4°, 8°, 9°, 10° e 11° del ciclo di trattamento con BortiB®.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

BortiB® viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11, all’interno di un ciclo di trattamento di 28 giorni. Questo periodo di quattro settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di BortiB® devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere assunto per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1°, 2°, 3°, 4°, 8°, 9°, 10° e 11° del ciclo di trattamento con BortiB®.

Talidomide deve essere assunto per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1–14 del ciclo; in caso di buona tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15–28 del ciclo; successivamente, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno a partire dal secondo ciclo (vedere tabella 10).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomanda di ricevere ulteriori 2 cicli di terapia.

Regime posologico raccomandato per il medicinale BortiB® in combinazione con desametasone e talidomide in pazienti con mieloma multiplo non trattato candidabili al trapianto di cellule staminali emopoietiche

Tabella 10

Dx — desametasone; T — talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Vedere le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nell’uso del medicinale BortiB® come monoterapia.

Nel caso in cui il medicinale BortiB® debba essere utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici, per informazioni riguardo l’aggiustamento della dose di tali medicinali in caso di tossicità, consultare i fogli illustrativi di tali medicinali.

Linfoma a cellule della mantella non trattato in precedenza

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP)

La dose raccomandata di BortiB® è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Si raccomandano 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia. Tra somministrazioni consecutive del medicinale BortiB® devono intercorrere almeno 72 ore.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con BortiB® sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m².

Prednisone da assumere per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con BortiB®.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule della mantella non trattato in precedenza

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cell/mm³ e il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cell/mm³;
• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico;
• livello di emoglobina ≥ 8 g/dL;
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica di grado ≥ III (esclusa la neuropatia) o tossicità ematologica di grado ≥ III correlata all’uso di bortezomib (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose sono riportate nella Tabella 11.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti delle colonie granulocitarie secondo i protocolli standard locali. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si dovrà prendere in considerazione l’uso profilattico di un fattore stimolante delle colonie granulocitarie. Si dovrà valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Aggiustamento della dose durante il trattamento nei pazienti con linfoma a cellule della mantella non trattato in precedenza

Tabella 11

Se bortezomib viene somministrato insieme ad altri agenti chemioterapici, vedere anche il foglio illustrativo di questi medicinali per le raccomandazioni sulla modifica della dose in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Attualmente non ci sono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono disponibili studi sull'uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni sull'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

Nello studio sull'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni, mentre il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con il medicinale BortiB® deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, seguito da un aumento graduale della dose fino a 1,0 mg/m² o da una riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale del medicinale BortiB®

nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Tabella 12

AST – aspartato aminotransferasi; LSN – limite superiore della norma.

* Sulla base della classificazione dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave) del National Cancer Institute (Stati Uniti).

Pazienti con compromissione renale

L’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bortezomib nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Modalità di somministrazione

BortiB®, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml è disponibile per somministrazione sottocutanea e, dopo ricostituzione, anche per somministrazione endovenosa.

BortiB® non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha provocato esiti letali.

Endovenoso

BortiB®, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml deve inizialmente essere diluito a 1 mg/ml (vedere le sezioni «Precauzioni particolari di sicurezza», «Istruzioni particolari»), e dopo diluizione deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida (bolus) della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere endovenoso periferico o centrale. Successivamente, il catetere deve essere sciacquato con soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9%. Tra dosi consecutive di BortiB® devono intercorrere almeno 72 ore.

Sottocutaneo

BortiB®, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml deve essere somministrato per via sottocutanea nella coscia (destra o sinistra) o nell’addome (a destra o a sinistra). La soluzione deve essere iniettata sottocute con un angolo compreso tra 45° e 90°. Per iniezioni successive, il sito di iniezione deve essere variato.

In caso di reazioni avverse locali dopo iniezioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione del medicinale BortiB® con una concentrazione inferita per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure somministrare il farmaco per via endovenosa.

Se BortiB® viene utilizzato in associazione con altri medicinali, consultare il foglietto illustrativo di tali medicinali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bortezomib nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche per i bambini.

Sovradosaggio

Nei pazienti, un superamento della dose raccomandata di oltre due volte è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale. Per informazioni sugli studi preclinici di farmacologia della sicurezza cardiovascolare, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Non esiste un antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Istruzioni particolari»).

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati gravi durante il trattamento con bortezomib, sono stati osservati raramente insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti, neuropatia autonomica raramente. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Mieloma multiplo

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 13 sono stati considerati dai ricercatori come legati al bortezomib da un punto di vista causale, almeno possibile o probabile. I dati sugli effetti indesiderati provengono da 5476 pazienti, di cui 3996 trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² e inclusi nella tabella 13. In totale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto frequente (>1/10), frequente (≥ 1/100 a <1/10), non frequente (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche gli effetti indesiderati non osservati durante gli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing. La tabella 13 è stata creata utilizzando la versione 14.1 di MedDRA.

Effetti indesiderati nei pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib durante studi clinici e effetti indesiderati da fonti post-marketing indipendentemente dall'indicazione

Tabella 13

* Aggregazione di diversi termini MedDRA.

Dati da fonti post-marketing indipendentemente dall'indicazione.

Linforoma a cellule del mantello

Il profilo di sicurezza dell'uso di bortezomib in 240 pazienti con linforoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BzR-CAP) e in 242 pazienti trattati con vincristina, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP) è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le reazioni avverse aggiuntive osservate con l'uso di bortezomib come parte della terapia combinata (BzR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi in entrambi i gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano attribuibili esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linforoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore (≥ 5%) incidenza di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza uguale o superiore nel gruppo trattato con BzR-CAP, ritenute possibili o probabili correlate ai farmaci inclusi nella terapia combinata BzR-CAP, sono riportate nella Tabella 14. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con BzR-CAP e ritenute possibili o probabili correlate a bortezomib, in base all'esperienza d'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto rara (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

La Tabella 14 è stata elaborata utilizzando la versione 16 di MedDRA.

Reazioni avverse verificatesi nei pazienti con linforoma a cellule del mantello trattati con VcR-CAP negli studi clinici

Tabella 14

* Aggregazione di diversi termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reattivazione del virus Herpes zoster

Mioma multiplo

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3% dei pazienti che li assumevano.

Linoma a cellule del mantello

La profilassi antivirale è stata effettuata in 137 su 240 pazienti (57%) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema BzR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nel 10,7% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che li assumevano.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linoma a cellule del mantello

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema BzR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di casi di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo BzR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mioma multiplo

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone-talidomide (studio MMY-3010), si è osservata neuropatia periferica (vedere Tabella 15).

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo

per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Tabella 15

VDDx — vincristina, doxorubicina, desametasone; BzDx — bortezomib, desametasone; TDx — talidomide, desametasone; VcTDx — bortezomib, talidomide, desametasone.

Nota. La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfora a cellule del mantello

Nello studio LYM-3002, in cui il bortezomib è stato utilizzato in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), l'incidenza di neuropatia periferica con il regime combinato è riportata nella tabella seguente.

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della NP

Tabella 16

BzR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia periferica sensorimotoria.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo trattato con BzR-CAP, l'età del 42,9% dei pazienti era compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggiormente entrambi i regimi terapeutici, l'incidenza di reazioni avverse gravi era del 68% nel gruppo BzR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib utilizzato come monoterapia per via endovenosa e sottocutanea

Nello studio di fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, l'incidenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati per via endovenosa, e l'interruzione del trattamento con bortezomib si è verificata con un'incidenza inferiore del 5%. L'incidenza complessiva di diarrea, dolore gastrointestinale e addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche era inferiore del 12-15% nel gruppo di somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo di somministrazione endovenosa. Inoltre, l'incidenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore era inferiore del 10% e l'interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi sono scomparsi entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: un caso di prurito e un caso di arrossamento.

L'incidenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo di somministrazione endovenosa. L'incidenza di mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo di somministrazione endovenosa.

Trattamento di ripetizione in pazienti con mieloma multiplo recidivante

Nello studio di trattamento con bortezomib come terapia di ripetizione in 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante, che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti comprendevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e stitichezza (28%). Neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

Flaconcino non aperto

2 anni.

Dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita alla concentrazione di 1 mg/ml è stata osservata per 24 ore a una temperatura di 20–25 °C e conservata nella confezione originale e/o nella siringa.

Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il medicinale BortiB® non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Confezione.

1,4 ml (3,5 mg) in un flaconcino, 1 flaconcino per confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Accord Healthcare S.L.U./Accord Healthcare S.L.U.

Le richieste relative a problemi di qualità non adeguata del medicinale, domande riguardanti la sicurezza d'uso, uso improprio del medicinale o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero telefonico: +380993100335 oppure via posta elettronica all'indirizzo: [email protected].

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.