INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BORTEV® (BORTIB)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 ml contiene bortezomib (como éter borónico de manitol) 2,5 mg;

1 frasco (1,4 ml) contiene bortezomib (como éter borónico de manitol) 3,5 mg;

Excipientes: manitol (E 421), agua para inyecciones.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora, envasada en frasco de vidrio transparente. La solución debe estar prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Bortezomib. Código ATC: L01XG01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El bortezomib es un inhibidor de las proteasomas que suprime la actividad quimiotripsina-like de la proteasoma 26S en las células de mamíferos. La proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del tránsito de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición de la proteasoma 26S induce la supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que conduce al apoptosis.

El bortezomib es altamente selectivo frente a la proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para la proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición de la proteasoma se determinó in vitro; el bortezomib se disoció de la proteasoma con un período de semivida (t½) de 20 minutos, demostrando así que la inhibición de la proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir la proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición de la proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción «célula-célula» y la metástasis. En el mieloma, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico para múltiples tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más susceptibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios in vitro, ex vivo y de modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple previamente no tratado

Se realizó un estudio clínico prospectivo, internacional, aleatorizado (1:1), abierto, de Fase III (MMY-3002 VISTA) con 682 pacientes para determinar si el tratamiento con bortezomib (1,3 mg/m² administrado por vía intravenosa) en combinación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) mejoraba el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado. El tratamiento se administró durante un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y se interrumpió antes si ocurría progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La edad media de los pacientes en el estudio fue de 71 años, el 50 % eran hombres, el 88 % eran de raza caucásica y el estado de rendimiento medio según la escala de Karnofsky fue de 80. Los pacientes presentaban mieloma IgG/IgA/mieloma de cadena ligera en el 63 %/25 %/8 % de los casos, un nivel medio de hemoglobina de 105 g/l y un recuento medio de plaquetas de 221,5 x 10⁹/l. Proporciones similares de pacientes tenían un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min (3 % en cada grupo).

Durante un análisis intermedio predefinido, se alcanzó el punto final primario, el tiempo hasta la progresión, y se ofreció a los pacientes del grupo melfalán + prednisona (M+P) la posibilidad de recibir tratamiento con bortezomib + melfalán + prednisona. El tiempo medio de seguimiento fue de 16,3 meses. La actualización final de supervivencia se realizó con una duración media de seguimiento de 60,1 meses. Se observó un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a favor del grupo de tratamiento con bortezomib + melfalán + prednisona (razón de riesgo = 0,695; p = 0,00043), a pesar del tratamiento posterior que incluyó regímenes basados en bortezomib. La supervivencia media en el grupo de tratamiento con bortezomib + melfalán + prednisona fue de 56,4 meses frente a 43,1 meses en el grupo de tratamiento con melfalán + prednisona. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.

Resultados de eficacia tras la actualización final de supervivencia en el estudio VISTA

Tabla 1

a Estimación de Kaplan-Meier.

b La estimación del cociente de riesgos se basa en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por factores de estratificación: β2-microglobulina, albúmina y región. Un cociente de riesgos inferior a 1 indica ventaja para VMP.

c Valor p nominal basado en la prueba logarítmica de rangos estratificada, ajustada por los factores de estratificación: β2-microglobulina, albúmina y región.

d Valor p para la tasa de respuesta (CR+PR) según la prueba chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustada por los factores de estratificación.

e La población de respuesta incluye pacientes con enfermedad medible al inicio.

f CR = Respuesta completa; PR = Respuesta parcial.

g Todos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora.

* Actualización sobre supervivencia basada en una duración media de seguimiento de 60,1 meses.

meses: meses.

IC = Intervalo de confianza.

Pacientes candidatos al trasplante de células madre

Se realizaron dos estudios aleatorizados, abiertos y multicéntricos de Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) para demostrar la seguridad y eficacia del bortezomib en combinaciones dobles y triples con otros agentes quimioterapéuticos como terapia de inducción previa al trasplante de células madre en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado.

En el estudio IFM-2005-01, se comparó bortezomib en combinación con dexametasona [BzDx, n=240] frente a vincristina-doxorubicina-dexametasona [VDDx, n=242]. Los pacientes del grupo BzDx recibieron cuatro ciclos de 21 días cada uno, compuestos por bortezomib (1,3 mg/m² intravenoso dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11) y dexametasona oral (40 mg/día en los días 1–4 y 9–12 en los ciclos 1 y 2, y en los días 1–4 en los ciclos 3 y 4).

Un total de 198 (82 %) pacientes en el grupo VDDx y 208 (87 %) pacientes en el grupo BzDx recibieron trasplantes autólogos de células madre; la mayoría de los pacientes se sometieron a un único procedimiento de trasplante. Las características demográficas y las características basales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento. La edad media de los pacientes en el estudio fue de

57 años, el 55 % eran hombres y el 48 % de los pacientes presentaban citogenética de alto riesgo. La duración media del tratamiento fue de 13 semanas en el grupo VDDx y de 11 semanas en el grupo BzDx. El número medio de ciclos recibidos por ambos grupos fue de 4 ciclos.

El criterio principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta tras la inducción (CR+nCR). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa CR+nCR a favor del grupo de bortezomib en combinación con dexametasona. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron la tasa de respuesta tras el trasplante (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 2.

Resultados del estudio de eficacia IFM-2005-01

Tabla 2

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = intención de tratar; RR = tasa de respuesta.

Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial; OR = odds ratio.

* Punto final primario.

a OR para la frecuencia de respuestas basado en la estimación de Mantel-Haenszel del odds ratio global para tablas estratificadas; valor p según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

b Se refiere a la frecuencia de respuestas tras el segundo trasplante en sujetos que recibieron un segundo trasplante (42/240 [18 %] en el grupo BzDx y 52/242 [21 %] en el grupo VDDx).

Nota: OR > 1 indica ventaja para la terapia de inducción que contiene Bz.

En el estudio MMY-3010, la terapia de inducción con bortezomib en combinación con talidomida y dexametasona [BzTDx, n=130] se comparó con talidomida-dexametasona [TDx, n=127]. Los pacientes en el grupo BzTDx recibieron seis ciclos de 4 semanas, cada uno compuesto por bortezomib (1,3 mg/m² dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un período de descanso de 17 días del día 12 al 28), dexametasona (40 mg por vía oral en los días 1-4 y 8-11) y talidomida (50 mg por vía oral diariamente en los días 1-14, aumentando a 100 mg desde el día 15 al 28 y luego a 200 mg diarios).

Una trasplante autólogo de células madre lo recibieron 105 (81 %) pacientes y 78 (61 %) pacientes en los grupos BzTDx y TDx, respectivamente. Las características demográficas y las características iniciales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los pacientes en los grupos BzTDx y TDx tenían una edad media de 57 frente a 56 años, el 99 % frente al 98 % eran de raza caucásica, y el 58 % frente al 54 % eran del sexo masculino. En el grupo BzTDx, el 12 % de los pacientes fueron clasificados citogenéticamente como alto riesgo frente al 16 % en el grupo TDx. La duración media del tratamiento fue de 24,0 semanas, y el número medio de ciclos de tratamiento administrados fue de 6,0, siendo igual para todos los grupos de tratamiento.

Los puntos finales principales de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta tras la inducción y tras el trasplante (CR+nCR). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida. Los puntos finales secundarios de eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 3.

Resultados de eficacia del estudio MMY-3010

Tabla 3

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; nRC = respuesta casi completa; ITT = intención de tratar; RR = tasa de respuesta.

Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; RP = respuesta parcial; OR = odds ratio.

* Punto final primario.

a OR para la frecuencia de respuestas basado en la estimación de Mantel-Haenszel del odds ratio global para tablas estratificadas; valor p según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Nota: OR > 1 indica ventaja a favor del tratamiento de inducción que incluye Bz.

Eficacia clínica en mieloma múltiple recidivante o refractario

La seguridad y eficacia del bortezomib (administrado por vía intravenosa) se evaluaron en dos estudios con la dosis recomendada de 1,3 mg/m²: un estudio aleatorizado comparativo de Fase III (APEX) frente a dexametasona (Dex), en 669 pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente que habían recibido de 1 a 3 líneas previas de tratamiento, y un estudio de Fase II con un solo grupo de 202 pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario que habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y que habían progresado durante el último tratamiento.

En el estudio de Fase III, el tratamiento con bortezomib condujo a un tiempo significativamente más prolongado hasta la progresión, una supervivencia global significativamente más larga y una mayor tasa de respuesta en comparación con el tratamiento con dexametasona (véase la tabla 4), tanto en todos los pacientes como en aquellos que habían recibido una línea previa de terapia. Como resultado de un análisis intermedio previamente planificado, el comité de supervisión de datos recomendó la interrupción del brazo de dexametasona, y se ofreció bortezomib a todos los pacientes aleatorizados al grupo de dexametasona, independientemente del estado de su enfermedad. Debido a este cruce temprano, la duración media de seguimiento de los pacientes que sobrevivieron fue de 8,3 meses. Tanto en pacientes refractarios al último tratamiento previo como en aquellos que no lo eran, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta fue significativamente mayor en el grupo de bortezomib.

De los 669 pacientes, 245 (37 %) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta, así como el TTR, siguieron siendo significativamente mejores con bortezomib independientemente de la edad. Independientemente de los niveles iniciales de β2-microglobulina, todos los parámetros de eficacia (tiempo hasta la progresión, supervivencia global y tasa de respuesta) se mejoraron significativamente en el grupo de bortezomib.

En la población refractaria del estudio de Fase II, las respuestas fueron evaluadas por un comité independiente de revisión, y los criterios de respuesta utilizados fueron los de la European Group for Bone Marrow Transplantation. La supervivencia media de todos los pacientes fue de 17 meses (rango desde < 1 hasta 36+ meses). Esta supervivencia fue mayor que la supervivencia media esperada de entre seis y nueve meses que los investigadores clínicos consultores anticipaban para un grupo similar de pacientes. Según el análisis multivariante, la frecuencia de respuesta no dependió del tipo de mieloma, del estado de eficacia, del estado de deleción del cromosoma 13 ni del número o tipo de tratamientos previos. Los pacientes que habían recibido entre 2 y 3 regímenes terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32 % (10/32), y los pacientes que habían recibido más de 7 regímenes terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 31 % (21/67).

Resumen de los resultados de la enfermedad en los estudios de Fase III (APEX) y Fase II

Tabla 4

a Número planificado de pacientes para el tratamiento (ITT);

b valor p del test de rangos logarítmicos estratificado; el análisis por líneas de terapia excluye la estratificación por antecedentes terapéuticos;

p < 0,0001

c La población de respuesta incluye pacientes que tenían enfermedad medible en el momento basal y que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio.

d valor p del test de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustado por factores de estratificación; el análisis por líneas de terapia excluye la estratificación por antecedentes terapéuticos.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+).

TTP: tiempo hasta la progresión.

IC = intervalo de confianza.

Bz = bortezomib; Dex = dexametasona.

CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa.

PR = respuesta parcial; MR = respuesta mínima.

En un estudio de fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima con bortezomib en monoterapia pudieron recibir dexametasona en dosis alta junto con bortezomib. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta inferior a la óptima con bortezomib únicamente. En total, 74 pacientes evaluables recibieron dexametasona en combinación con bortezomib. El 18 % de los pacientes alcanzó o mejoró su respuesta [respuesta mínima (MR) (11 %) o respuesta parcial (PR) (7 %)] con el tratamiento combinado.

Eficacia clínica de la administración subcutánea de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída

En un estudio aleatorizado, abierto, de fase III, se comparó la eficacia y seguridad del bortezomib administrado por vía subcutánea frente a la vía intravenosa. Este estudio incluyó a 222 pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² por vía subcutánea o intravenosa durante 8 ciclos. A los pacientes que no hubieran obtenido una respuesta óptima (menos que respuesta completa [CR]) tras 4 ciclos de tratamiento con bortezomib en monoterapia, se les permitió añadir dexametasona a una dosis de 20 mg diarios el día de administración y el día posterior a la dosis de bortezomib. Se excluyeron los pacientes con neuropatía periférica primaria ≥ grado 2 o recuentos de plaquetas < 50.000/µL. En total, 218 pacientes fueron evaluables para la respuesta.

En este estudio se alcanzó el objetivo principal de no inferioridad respecto a la tasa de respuesta (CR+PR) tras 4 ciclos de bortezomib en monoterapia, tanto para la vía subcutánea como para la intravenosa, con un 42 % en ambos grupos. Además, los parámetros de eficacia relacionados con la respuesta secundaria y el tiempo hasta el evento mostraron resultados concordantes entre las vías subcutánea e intravenosa (tabla 5).

Resumen de los análisis de eficacia que comparan la administración subcutánea e intravenosa de bortezomib

Tabla 5

a p-valor para la hipótesis de no inferioridad, según la cual la administración subcutánea conserva al menos el 60 % del nivel de respuesta de la administración intravenosa.

b Se reclutaron 222 sujetos en el estudio; 221 sujetos recibieron tratamiento con bortezomib.

c La evaluación del cociente de riesgos se basa en un modelo de Cox ajustado por los factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de tratamiento.

d Prueba de log-rank ajustada por los factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de tratamiento.

e Duración media de seguimiento de 11,8 meses.

Combinación de bortezomib con doxorrubicina liposomal pegilada (estudio DOXIL-MMY-3001)

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, paralelo de fase III con 646 pacientes, en el que se comparó la seguridad y eficacia de bortezomib en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada frente al tratamiento con bortezomib en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no habían progresado durante un tratamiento basado en antraciclinas. El punto final primario de eficacia fue la mejora del tiempo hasta la progresión, mientras que los puntos finales secundarios de eficacia fueron la supervivencia global (OS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR [CR+PR]), utilizando los criterios del Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT).

Un análisis intermedio predefinido (basado en 249 eventos de mejora del tiempo hasta la progresión) provocó la interrupción anticipada del estudio por eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del 45 % en el riesgo de mejora del tiempo hasta la progresión (IC del 95 %; 29-57 %, p < 0,0001) en los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada. La mediana de mejora del tiempo hasta la progresión fue de 6,5 meses en los pacientes que recibieron monoterapia con bortezomib, en comparación con 9,3 meses en los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada. Aunque estos resultados no eran definitivos, cumplían con el criterio predefinido en el protocolo para el análisis final.

El análisis final de OS, realizado tras un periodo medio de seguimiento de 8,6 años, no mostró diferencias significativas en la supervivencia global entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de OS fue de 30,8 meses (IC del 95 %; 25,2-36,5 meses) en los pacientes que recibieron monoterapia con bortezomib y de 33,0 meses (IC del 95 %; 28,9-37,1 meses) en los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada.

Combinación de bortezomib con dexametasona

En ausencia de comparaciones directas entre bortezomib y bortezomib en combinación con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple progresivo, se realizó un análisis estadístico por pares emparejados para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de bortezomib en combinación con dexametasona (fase abierta del estudio MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos de monoterapia con bortezomib en varios estudios aleatorizados de fase III (M34101-039 [APEX] y DOXIL MMY-3001) con la misma indicación.

El análisis por pares emparejados es un método estadístico en el que los pacientes del grupo de tratamiento (por ejemplo, bortezomib con dexametasona) y los pacientes del grupo de comparación (por ejemplo, bortezomib) se emparejan según factores de confusión mediante el análisis individual de pares. Esto minimiza el impacto de los factores observados al evaluar los efectos del tratamiento utilizando datos no aleatorizados.

Se identificaron 127 pares de pacientes emparejados. El análisis mostró una mejora en la ORR (CR+PR) (razón de odds 3,769; IC del 95 % 2,045-6,947; p < 0,001), en la supervivencia libre de progresión (PFS) (cociente de riesgos 0,511; IC del 95 % 0,309-0,845; p = 0,008) y en el tiempo hasta la progresión (cociente de riesgos 0,385; IC del 95 % 0,212-0,698; p = 0,001) con la combinación de bortezomib y dexametasona en comparación con la monoterapia con bortezomib.

Existe información limitada sobre el re-tratamiento con bortezomib en el caso de recidiva de mieloma múltiple.

El estudio de fase II MMY-2036 (RETRIEVE), un estudio abierto de grupo único, se realizó para evaluar la eficacia y seguridad del re-tratamiento con bortezomib.

A 130 pacientes (≥ 18 años) con mieloma múltiple que previamente habían tenido al menos una respuesta parcial a un régimen que incluía bortezomib, se les re-inició el tratamiento tras la progresión. Al menos seis meses después del tratamiento previo con bortezomib, se reinició con la última dosis tolerada de 1,3 mg/m² (n = 93) o ≤ 1,0 mg/m² (n = 37), administrado los días 1, 4, 8 y 11 de cada 3 semanas durante un máximo de 8 ciclos, como monoterapia o en combinación con dexametasona según la práctica clínica habitual. Dexametasona se administró en combinación con bortezomib a 83 pacientes en el ciclo 1, y otros 11 pacientes recibieron dexametasona durante los ciclos de re-tratamiento con bortezomib.

El punto final primario fue la mejor respuesta confirmada al re-tratamiento según los criterios del EBMT. La tasa de respuesta global (CR+PR) al re-tratamiento en los 130 pacientes fue del 38,5 % (IC del 95 %: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en linfoma de células del manto (MCL) previamente no tratado

El estudio LYM-3002 fue un ensayo aleatorizado, abierto, de fase III, que comparó la eficacia y seguridad de la combinación de bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP; n = 243) frente a rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP; n = 244) en adultos con linfoma de células del manto previamente no tratado (estadios II, III o IV). Los pacientes del grupo BzR-CAP recibieron bortezomib (1,3 mg/m²; días 1, 4, 8, 11, periodo de descanso de 12-21 días), rituximab 375 mg/m² por vía intravenosa el día 1; ciclofosfamida 750 mg/m² por vía intravenosa el día 1; doxorrubicina 50 mg/m² por vía intravenosa el día 1; y prednisolona 100 mg/m² por vía oral del día 1 al 5, en ciclos de tratamiento de 21 días con bortezomib. A los pacientes con respuesta, documentada por primera vez en el ciclo 6, se les administraron dos ciclos adicionales de tratamiento.

El punto final primario de eficacia fue la supervivencia sin progresión evaluada por un comité independiente de evaluación (IRC). Los puntos finales secundarios incluyeron el tiempo hasta la progresión (TTP), el tiempo hasta el siguiente tratamiento antilinfoma (TNT), la duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la respuesta completa (CR/CRu), la supervivencia global (OS) y la duración de la respuesta.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento: la edad media de los pacientes fue de 66 años, el 74 % eran hombres, el 66 % eran de raza caucásica y el 32 % de raza asiática, el 69 % de los pacientes tenían aspiración de médula ósea positiva y/o biopsia de médula ósea positiva para linfoma de células del manto, el 54 % tenían un Índice Pronóstico Internacional (IPI) ≥ 3, y el 76 % tenían estadio IV de la enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes recibieron un promedio de 6 ciclos en ambos regímenes, el 14 % de los pacientes en el grupo BzR-CAP y el 17 % en el grupo R-CHOP recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes completaron el tratamiento en ambos grupos, el 80 % en el grupo BzR-CAP y el 82 % en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6.

Resultados de eficacia del estudio LYM-3002

Tabla 6

a Según la evaluación del Comité Independiente de Revisión (IRC) (solo datos radiológicos).

b La estimación del riesgo se basa en el modelo de Cox, estratificado por riesgo IPI y estadio de la enfermedad. Una razón de riesgo < 1 indica ventaja para BzR-CAP.

c Según estimaciones del producto limitado de Kaplan-Meier.

d Según la prueba logarítmica de rangos, estratificada por riesgo IPI y estadio de la enfermedad.

e Se utilizó la estimación del odds ratio global de Mantel-Haenszel para tablas estratificadas con riesgo IPI y estadio de la enfermedad como factores de estratificación. Una razón de odds (OR) > 1 indica ventaja para BzR-CAP.

f Incluir todas las RC+RCu según IRC, médula ósea y LDH.

g Valor p según la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI y estadio de la enfermedad como factores de estratificación.

h Incluyendo todas las RC+RCu+RP radiológicas según IRC, independientemente de la verificación de médula ósea y LDH.

RC = Respuesta completa; RCu = Respuesta completa no confirmada; RP = Respuesta parcial; IC = Intervalo de confianza;
HR = Hazard ratio (razón de riesgo); OR = Odds ratio (razón de odds); ITT = Intención de tratar.

La PFS media según evaluación del investigador fue de 30,7 meses en el grupo BzR-CAP y 16,1 meses en el grupo R-CHOP (hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0,001) a favor del grupo de tratamiento BzR-CAP en comparación con el grupo R-CHOP para el tiempo libre de progresión (mediana 30,5 frente a 16,1 meses), TNT (mediana 44,5 frente a 24,8 meses) y TFI (mediana 40,6 frente a 20,5 meses). La duración media de respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo BzR-CAP frente a 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses más larga en el grupo BzR-CAP (mediana 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). El análisis final de supervivencia global se realizó tras un periodo medio de seguimiento de 82 meses. La OS media fue de 90,7 meses para el grupo BzR-CAP frente a 55,7 meses para el grupo R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). La diferencia mediana final observada en OS entre los dos grupos de tratamiento fue de 35 meses.

Pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras inmunoglobulínicas (AL) previamente tratada

Se realizó un estudio abierto, no aleatorizado, de Fase I/II para evaluar la seguridad y eficacia del bortezomib en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) previamente tratada. Durante el estudio no se identificaron nuevos problemas de seguridad, y en particular, el bortezomib no exacerbó el daño en órganos diana (corazón, riñones e hígado). En el análisis de eficacia, se informó de una tasa de respuesta del 67,3 % (incluyendo una tasa de RC del 28,6 %), medida según la respuesta hematológica (proteína M), en 49 pacientes evaluables que recibieron las dosis máximas permitidas de 1,6 mg/m² semanalmente y 1,3 mg/m² dos veces por semana. Para estos pacientes, la supervivencia global a un año fue del 88,1 %.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos eximió del requisito de presentar resultados de estudios con bortezomib en todos los subgrupos de la población pediátrica con mieloma múltiple y linfoma de células del manto (véase la sección «Posología y forma de administración», información sobre uso en niños).

Un estudio de Fase II sobre actividad, seguridad y farmacocinética, realizado por el Grupo de Oncología Pediátrica, evaluó la eficacia de añadir bortezomib a la quimioterapia de reinducción en niños y pacientes jóvenes con tumores malignos linfoides (leucemia linfoblástica aguda pre-B [ALL], leucemia linfoblástica T y linfoma linfoblástico T [LL]). Se administró un régimen de quimioterapia multirrégimen eficaz de reinducción en 3 bloques. BORTIB® se administró únicamente en los bloques 1 y 2, para evitar la toxicidad potencial acumulada con los fármacos administrados simultáneamente en el bloque 3.

La respuesta completa (RC) se evaluó al final del bloque 1. En pacientes con B-ALL con recidiva dentro de los 18 meses tras el diagnóstico (n = 27), la tasa de RC fue del 67 % (IC del 95 %: 46, 84); la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 44 % (IC del 95 %: 26, 62). En pacientes con B-ALL con recidiva entre 18 y 36 meses tras el diagnóstico (n = 33), la tasa de RC fue del 79 % (IC del 95 %: 61, 91), y la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 73 % (IC del 95 %: 54, 85). La tasa de RC en pacientes con primera recidiva de ALL-T (n = 22) fue del 68 % (IC del 95 %: 45, 86), y la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 67 % (IC del 95 %: 42, 83). Los datos de eficacia informados se consideran no concluyentes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se incluyeron 140 pacientes con ALL o LL evaluados para seguridad; la edad media fue de 10 años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad cuando BORTIB® se añadió a la quimioterapia estándar pediátrica para pre-B-ALL. Las siguientes reacciones adversas (grado ≥ 3) se observaron con mayor frecuencia con el régimen que incluía BORTIB® en comparación con el estudio control histórico en el que el régimen base se administró por separado: en el bloque 1, neuropatía sensorial periférica (3 % frente a 0 %); obstrucción intestinal (2,1 % frente a 0 %); hipoxia (8 % frente a 2 %). En este estudio también se observaron aumentos en infecciones con neutropenia ≥ grado 3 (24 % frente a 19 % en el bloque 1 y 22 % frente a 11 % en el bloque 2), aumento de ALT (17 % frente a 8 % en el bloque 2), hipocaliemia (18 % frente a 11 % en el bloque 2, 6 % en el bloque 1 y 21 % frente a 12 % en el bloque 2) e hiponatremia (12 % frente a 5 % en el bloque 1 y 4 % frente a 0 % en el bloque 2).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y depuración de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple, la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea y la intravenosa. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La razón geométrica media de AUClast fue de 0,99, y el intervalo de confianza del 90 % fue (IC) 80,18–122,80 %.

Distribución

El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib osciló entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml in vitro, la unión del fármaco a proteínas plasmáticas fue del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no dependió de la concentración.

Metabolismo

In vitro, el bortezomib se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal de metabolismo es la deboración, que produce dos metabolitos, que posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deborados derivados del bortezomib carecen de actividad como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación

La semivida media (T1/2) del bortezomib tras administración múltiple oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis que tras dosis posteriores. El aclaramiento sistémico total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos de pacientes especiales

Alteraciones hepáticas. El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento en 60 pacientes con tumores sólidos predominantemente y con distintos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

Un grado leve de alteración hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios de AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteración hepática moderada o grave. Para estos pacientes se recomienda ajuste de dosis y un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones renales. Los estudios farmacocinéticos incluyeron pacientes con distintas funciones renales, agrupados según el aclaramiento de creatinina (CrCL): normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n = 8). Se administró bortezomib por vía intravenosa a dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax estandarizados por dosis) fue comparable en todos los grupos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se determinaron tras administrar bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el aumento de la superficie corporal. El aclaramiento medio geométrico (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m², y la t½ fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por superficie corporal, otros factores demográficos como edad, peso corporal y sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores de aclaramiento del bortezomib ajustados por superficie corporal en niños fueron comparables a los de adultos.

Datos preclínicos de seguridad

El bortezomib mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en el análisis in vitro de aberraciones cromosómicas utilizando células de ovario de hámster chino (CHO) a concentraciones bajas de 3,125 µg/ml, que fue la concentración más baja evaluada. El bortezomib no mostró genotoxicidad en pruebas in vitro de mutagenicidad (prueba de Ames) ni en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.

Los estudios de toxicidad en desarrollo en ratas y conejos demostraron letalidad embrio-fetal a dosis tóxicas para la madre, pero no mostraron toxicidad embrio-fetal directa a dosis inferiores a las tóxicas para la madre. No se realizaron estudios de fertilidad, pero se evaluaron tejidos reproductivos en estudios de toxicidad general. En un estudio de 6 meses en ratas se observaron efectos degenerativos tanto en testículos como en ovarios. Por lo tanto, es probable que el bortezomib tenga un efecto potencial sobre la fertilidad masculina o femenina. No se realizaron estudios de desarrollo peri y postnatal.

En estudios de toxicidad general de múltiples ciclos en ratas y monos, los principales órganos diana fueron el tracto gastrointestinal, que provocó vómitos y/o diarrea; los tejidos hematopoyéticos y linfoides, que causaron citopenia periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad de la médula ósea hematógena; la neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros), que afecta a los axones nerviosos sensoriales; y cambios leves en los riñones. Todos estos órganos diana mostraron recuperación parcial o completa tras la interrupción del tratamiento.

Según estudios en animales, la penetración del bortezomib a través de la barrera hematoencefálica es limitada, si es que existe, y su uso en humanos no es conocido.

Los estudios de seguridad farmacológica cardiovascular en monos y perros muestran que dosis intravenosas que exceden aproximadamente de dos a tres veces la dosis clínica recomendada basada en mg/m² se asocian con taquicardia, disminución de la contractilidad, hipotensión y consecuencias letales. En perros, la disminución de la contractilidad cardíaca y la hipotensión respondieron a intervenciones agudas con agentes inotrópicos positivos o presores.

Además, en estudios en perros se observó un ligero aumento del intervalo QT corregido.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o con dexametasona, en adultos que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previo y trasplante de células madre hematopoyéticas, o que no sean candidatos al trasplante.

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con melfalán y prednisona, en adultos que no hayan recibido tratamiento previo y que no sean candidatos a quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, en adultos que no hayan recibido tratamiento previo y que sean candidatos a quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Tratamiento del linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, en adultos que no hayan recibido tratamiento previo y que no sean candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares infiltrativas difusas agudas o enfermedades pericárdicas agudas.

Cuando se utilice el medicamento BORTIB®, en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones de uso de estos últimos para conocer contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales.

Precauciones generales

BORTIB® es un medicamento citotóxico. Por tanto, se debe tener precaución al disolver y administrar BORTIB®. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.

Debe observarse rigurosamente las técnicas asépticas adecuadas durante la manipulación del medicamento BORTIB®, ya que no contiene conservantes.

Se han notificado casos mortales por administración intratecal inadvertida de bortezomib. BORTIB® está indicado para administración subcutánea y, tras dilución, también para administración intravenosa. El bortezomib no debe administrarse por vía intratecal.

Instrucciones para la preparación y administración

La preparación de la solución de BORTIB® debe realizarse únicamente por personal médico cualificado.

Administración intravenosa

Cada frasco de BORTIB® debe reconstituirse cuidadosamente con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% mediante una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón del frasco. Tras la reconstitución, cada ml de solución contiene 1 mg de bortezomib para inyección intravenosa.

Cada frasco contiene un exceso adicional de 0,1 ml. Por tanto, cada frasco de 1,4 ml contiene 3,75 mg de bortezomib.

El frasco de 1,4 ml debe reconstituirse con 2,2 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%.

La solución reconstituida es transparente e incolora. Antes de la administración, debe examinarse visualmente la solución para detectar partículas y cambios de color. Si se observa cambio de color o presencia de partículas, la solución reconstituida debe desecharse.

Inyección subcutánea

Cada frasco del medicamento BORTIB® está listo para su uso en inyección subcutánea. Cada ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución es transparente e incolora, y debe examinarse visualmente antes de la administración para detectar partículas sólidas o cambios de color. Si se observa cambio de color o partículas sólidas, la solución debe desecharse.

Desecho

BORTIB® está indicado únicamente para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene una influencia mínima (7 %) en el metabolismo del bortezomib, no se espera un cambio en la distribución general del fármaco en metabolizadores lentos de esta enzima.

Los estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto de la ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib (IC del 90 %: 1,032–1,772), basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso en pacientes que reciben bortezomib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol o ritonavir).

El estudio del efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostró un impacto significativo en la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes incluidos en el estudio.

En un estudio sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) con participación de 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En el mismo estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto de la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (administrado por vía intravenosa), no se observó un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética del bortezomib, basado en datos de 7 pacientes.

Los estudios de interacción medicamentosa sobre el efecto del melfalán y la prednisona en la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) con 21 pacientes mostraron un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante ensayos clínicos, en pacientes con diabetes mellitus que recibieron hipoglucemiantes orales, se han notificado casos de hipoglicemia e hiperglucemia. Si el paciente está tomando medicamentos antidiabéticos orales, durante el tratamiento con BORTIB® debe controlarse el nivel de glucosa en sangre y ajustarse la dosis de los medicamentos antidiabéticos según sea necesario.

Características de uso.

Si se utiliza BORTIB® en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento con BORTIB® se debe consultar la información de instrucciones para uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso intratecal

Se han notificado casos fatales por administración intratecal accidental de bortezomib. BORTIB® debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. No debe administrarse BORTIB® por vía intratecal.

Toxicidad gastrointestinal

El tratamiento con bortezomib puede provocar con muy frecuencia toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como poco frecuente, véase la sección «Reacciones adversas»), por lo que los pacientes con estreñimiento deben mantenerse bajo vigilancia médica.

Toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante la terapia con bortezomib. En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y su uso en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas fue generalmente más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvió a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento más bajo de plaquetas medido fue aproximadamente el 40 % del valor basal en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y el 50 % en estudios con pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 25.000/µL durante el estudio, incluyendo el 14 % con < 10.000/µL, mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75.000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron un recuento ≤ 25.000/µL.

En pacientes con linfoma de células del manto (estudio LYM-3002), se observó una mayor frecuencia (56,7 % frente a 5,8 %) de trombocitopenia de grado ≥ III en el grupo que recibió bortezomib (BzR-CAP) en comparación con los pacientes tratados con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). Ambos grupos de tratamiento fueron similares respecto a la frecuencia total de hemorragias de todos los grados (6,3 % en el grupo BzR-CAP frente a 5,0 % en el grupo R-CHOP), así como a los casos de hemorragia de grado III o superior (BzR-CAP: 4 pacientes [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientes [1,2 %]). En el grupo BzR-CAP, el 22,5 % de los pacientes recibieron transfusiones de plaquetas en comparación con el 2,9 % en el grupo R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de BORTIB®.

El tratamiento con BORTIB® debe suspenderse si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL durante monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante combinación con melfalano y prednisona (véase la sección «Características de uso»). Debe evaluarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento con BORTIB®, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y presencia de factores de riesgo de hemorragia.

Durante el tratamiento con BORTIB® se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfusión de concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de neutrófilos fue generalmente más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvió a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. En el estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto (LYM-3002), el 78 % de los pacientes en el grupo BzR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factor estimulante de colonias. Debido al riesgo aumentado de infecciones en pacientes con neutropenia, se debe vigilar estrechamente por signos de infección y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos según los protocolos locales estándar. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de uso profiláctico del factor estimulante de colonias de granulocitos (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

Reactivación del virus Herpes zoster

Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. En estudios clínicos de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalano + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalano + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto (estudio LYM-3002), la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo BzR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP (véase la sección «Reacciones adversas»).

Reactivación e infección por virus de la hepatitis B (VHB)

Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar un análisis para VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos e indicadores de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Se debe considerar la posibilidad de profilaxis antiviral. Para obtener información adicional sobre el uso de rituximab, véase la información de instrucciones para uso médico de este medicamento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora en su historial o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes por nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los existentes, que podrían indicar LMP, lo cual debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en el tratamiento de LMP y se deben tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse.

Neuropatía periférica

El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.

En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso (p = 0,0124). La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso (p = 0,0264). La frecuencia de neuropatía periférica de todos los grados con administración intravenosa de bortezomib fue menor en estudios históricos que en el estudio MMY-3021.

Ante la aparición de nuevos síntomas o empeoramiento de la neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria la modificación de la dosis, el régimen de administración o el cambio a vía subcutánea (véase la sección «Vía y dosis de administración»). La neuropatía se trató con medidas de soporte y otros métodos terapéuticos.

Es necesario un seguimiento temprano y regular por síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, la neuropatía autonómica puede influir en algunas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.

Convulsiones

Se han notificado casos raros de convulsiones en pacientes sin antecedentes de convulsiones o epilepsia. Se requiere especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión

La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaron síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para hipotensión ortostática, y un número menor experimentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; su mecanismo no se conoce. Podría estar relacionado con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar relacionada con el uso de bortezomib o este puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, uso de medicamentos con efecto hipotensor o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, puede ser necesario ajustar la dosis de antihipertensivos, se recomienda la rehidratación, administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos antihipertensivos. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico ante mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de PRES en pacientes que recibieron bortezomib. PRES es un trastorno neurológico raro y frecuentemente reversible que puede desarrollarse rápidamente. Los síntomas pueden incluir convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera, alteraciones visuales y otros trastornos neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se desarrolla PRES, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse.

Insuficiencia cardíaca

Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede contribuir al desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo de enfermedades cardíacas o enfermedades preexistentes.

Estudios de ECG

Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; no se ha establecido una relación causal.

Alteraciones pulmonares

En pacientes tratados con bortezomib, raramente se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (véase la sección «Reacciones adversas»). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener una referencia basal y comparar en caso de alteraciones pulmonares potencialmente relacionadas con el tratamiento.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficios/riesgos del tratamiento continuado con bortezomib.

En un estudio clínico, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al comienzo del ciclo de tratamiento, y el estudio fue interrumpido. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones renales

Las alteraciones renales son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes (véanse las secciones «Vía y dosis de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones hepáticas

El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Vía y dosis de administración»).

Reacciones hepáticas

Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con condiciones médicas concomitantes graves. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que pueden ser reversibles tras la suspensión de bortezomib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral

Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales y células de linfoma de células del manto, existe la posibilidad de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con alto grado de extensión tumoral (carga tumoral) antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de medidas necesarias.

Precauciones con el uso concomitante de otros medicamentos

Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de iniciar el tratamiento, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución en pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos

Reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa, se han observado raramente. Bortezomib debe suspenderse ante reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres

Los hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, bortezomib en las dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se realizaron estudios de desarrollo pre y postnatal en animales (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). No se recomienda el uso de bortezomib durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si se administra bortezomib durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar al paciente sobre el posible efecto perjudicial sobre el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad reproductiva. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos para prevenir el embarazo. Para obtener información adicional, consulte la información de instrucciones para uso médico de talidomida.

Lactancia

No se sabe si bortezomib se excreta en la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con BORTIB®.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib sobre la fertilidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la capacidad de reacción al conducir o utilizar máquinas. El uso de bortezomib puede estar muy frecuentemente asociado con fatiga, frecuentemente con mareos, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir o trabajar con máquinas, y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El tratamiento con bortezomib debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades oncológicas, aunque el medicamento BORTIB® puede ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado (ver sección «Instrucciones de uso»).

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia)

Monoterapia

La dosis recomendada del medicamento BORTIB® en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) en un ciclo de tratamiento de 21 días de duración. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con el medicamento BORTIB®, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones consecutivas del medicamento debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento con bortezomib como monoterapia

Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto las neuropatías descritas a continuación (ver también la sección «Instrucciones de uso»), el tratamiento con el medicamento BORTIB® debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con BORTIB® puede reanudarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen durante la administración de la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el tratamiento con BORTIB®, salvo que el beneficio esperado supere claramente el riesgo.

Neuropatía dolorosa y/o neuropatía periférica

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse según la tabla 7 (ver también la sección «Instrucciones de uso»). El medicamento BORTIB® debe administrarse a pacientes con antecedentes de neuropatía grave únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Ajuste de dosis recomendado* en caso de neuropatía inducida por bortezomib

Tabla 7

* Basado en cambios de dosis en estudios de Fase II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización. La clasificación se basa en los criterios comunes de toxicidad del NCI CTCAE v 4.0.

** Actividad productiva diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono, etc.

*** Cuidado personal diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, estar fuera de cama, etc.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada

BORTEP® se administra por inyección intravenosa o subcutánea en una dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento BORTEP®.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administrará en una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con BORTEP®, mediante infusión intravenosa durante una hora, tras la inyección del medicamento BORTEP®.

Este tratamiento combinado puede administrarse hasta 8 ciclos, siempre que la enfermedad no progrese y los pacientes toleren bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una respuesta clínica completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar dicha respuesta, incluso si esto requiere más de 8 ciclos de tratamiento. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras lo toleren y se observe respuesta al tratamiento. Para la administración de doxorrubicina liposomal pegilada, véase también el prospecto de este medicamento.

Terapia combinada con dexametasona

BORTEP® se administra por inyección intravenosa o subcutánea en una dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento BORTEP®.

La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con BORTEP®.

Los pacientes que muestren respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de 4 ciclos adicionales. Véase también el prospecto de dexametasona.

Recomendaciones para la ajuste de dosis en terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple en recaída

Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis del medicamento BORTEP® en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado previamente en pacientes que no son candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalano y prednisona

BORTEP® debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano y prednisona por vía oral, según se indica en la Tabla 8. El período de 6 semanas se considera un ciclo de tratamiento.

En los ciclos 1–4, BORTEP® se administra 2 veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32).

En los ciclos 5–9, BORTEP® se administra 1 vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento BORTEP®.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo. Se realizan nueve ciclos de tratamiento con esta terapia combinada.

Esquema recomendado de dosificación del medicamento BORTEP® en combinación con melfalano y prednisona

Tabla 8

M — melfalán, P — prednisona.

Recomendaciones para la modificación de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×109/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×109/l,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal previo.

Ajuste de la dosis durante los ciclos posteriores de tratamiento con el medicamento BORTYB®

en combinación con melfalán y prednisona

Tabla 9

Respecto al melfalán y la prednisona, véanse también las instrucciones de uso para estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Terapia combinada con dexametasona

BORTEP® se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea en la dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento BORTEP® deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administrará por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BORTEP®.

Se deben aplicar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida

BORTEP® se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea en la dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Este período de cuatro semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento BORTEP® deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administrará por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BORTEP®.

La talidomida se administrará por vía oral en una dosis de 50 mg al día durante los días 1 a 14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis se incrementará a 100 mg al día durante los días 15 a 28 del ciclo. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg al día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 10).

Se deben aplicar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Esquema de dosificación recomendado del medicamento BORTEP® en combinación con dexametasona y talidomida para pacientes con mieloma múltiple no tratado candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas

Tabla 10

Dx — dexametasona; T — talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo si se tolera una dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si se tolera una dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones para el ajuste de la dosis en pacientes candidatos a trasplante

Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis al utilizar el medicamento BORTYB® como monoterapia.

En caso necesario de utilizar el medicamento BORTYB® junto con otros medicamentos quimioterapéuticos, consultar la información sobre el ajuste de la dosis de dichos medicamentos ante la aparición de toxicidad en las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)

La dosis recomendada de BORTYB® es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Se recomienda administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en quienes la respuesta al tratamiento se haya demostrado por primera vez durante el 6.º ciclo de tratamiento, se les recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia. Entre las administraciones consecutivas del medicamento BORTYB® debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Los medicamentos administrados mediante infusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tres semanas con BORTYB® son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se debe administrar por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con BORTYB®.

Recomendaciones para el ajuste de la dosis en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100 000 células/µl y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser ≥ 1500 células/µl,
• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 000 células/µl en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico,
• el nivel de hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dl,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado ≥ III (excepto neuropatía) relacionada con el uso de bortezomib, o ante toxicidad hematológica de grado ≥ III (véase también la sección «Precauciones de uso»). Las recomendaciones para el ajuste de la dosis se indican en la Tabla 11.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos según los protocolos estándar locales. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, se debe considerar la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Se debe evaluar la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Tabla 11

Si se administra bortezomib junto con otros agentes quimioterapéuticos, véanse también las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto al ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre el uso de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado que sean candidatos para recibir quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis en este grupo de pacientes.

En un estudio sobre el uso de bortezomib en pacientes con linfoma folicular no tratado, el rango de edad del 42,9 % de los pacientes osciló entre 65 y 74 años, y el 10,4 % de los pacientes tenían ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con el medicamento BORTIB® debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerancia del paciente al medicamento (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Instrucciones de uso especiales»).

Recomendaciones sobre el cambio de las dosis iniciales del medicamento BORTIB®

a pacientes con alteración de la función hepática

Tabla 12

AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.

* Basado en la clasificación de grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave) del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.).

Pacientes con alteración de la función renal

La insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye en la farmacocinética de bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de bortezomib (depuración de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²). Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de bortezomib en niños menores de 18 años no han sido establecidas (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Actualmente existen datos descritos en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no es posible proporcionar recomendaciones de dosificación.

Vía de administración

BORTIB®, solución inyectable, 2,5 mg/ml, está disponible para administración subcutánea y, tras dilución, también para administración intravenosa.

BORTIB® no debe administrarse por otras vías. La administración intratecal ha provocado un resultado letal.

Intravenoso

BORTIB®, solución inyectable, 2,5 mg/ml, debe diluirse inicialmente hasta 1 mg/ml (ver secciones «Precauciones especiales de seguridad» y «Instrucciones especiales de uso»), y tras la dilución, administrarse como inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso periférico o central. A continuación, el catéter debe lavarse con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%. Entre dosis sucesivas de BORTIB® debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Subcutáneo

BORTIB®, solución inyectable, 2,5 mg/ml, debe administrarse por vía subcutánea en el muslo (derecho o izquierdo) o en el abdomen (derecho o izquierdo). La solución debe inyectarse subcutáneamente con un ángulo de 45° a 90°. Para inyecciones sucesivas, deben alternarse los sitios de inyección.

Si ocurren reacciones adversas en el sitio de inyección durante la administración subcutánea, puede administrarse la solución del medicamento BORTIB® con una concentración más baja por vía subcutánea (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o administrarse por vía intravenosa.

En caso de uso concomitante del medicamento BORTIB® con otros fármacos, véanse las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos suficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosis.

En pacientes, la sobredosis superior a más de dos veces la dosis recomendada se ha asociado con hipotensión arterial aguda y trombocitopenia con resultado letal. Para estudios preclínicos de farmacología de seguridad cardiovascular, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

No se conoce un antídoto específico para bortezomib. En caso de sobredosis, se recomienda un control cuidadoso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasoactivos y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Instrucciones especiales de uso»).

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Durante el tratamiento con bortezomib, se han observado raramente reacciones adversas graves como insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos, y muy rara vez neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib incluyen náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Lista tabulada de reacciones adversas

Miéloma múltiple

Los investigadores consideraron que las reacciones adversas indicadas en la Tabla 13 tenían al menos una relación causal posible o probable con el bortezomib. Los datos sobre reacciones adversas provienen de 5476 pacientes, de los cuales 3996 recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² y fueron incluidos en la Tabla 13. En total, 3974 pacientes con miéloma múltiple fueron tratados con bortezomib.

Las reacciones adversas se agrupan según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 hasta <1/10), poco frecuente (≥1/1000 hasta <1/100), rara (≥1/10000 hasta <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización. La Tabla 13 fue elaborada utilizando la versión 14.1 de MedDRA.

Reacciones adversas en pacientes con miéloma múltiple que recibieron bortezomib durante estudios clínicos y reacciones adversas procedentes de fuentes poscomercialización, independientemente de la indicación

Tabla 13

* Resumen de varios términos de MedDRA.

Datos procedentes de fuentes poscomercialización independientemente de la indicación.

Linfoma de células del manto

El perfil de seguridad del tratamiento con bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron vincristina, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue en general similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib como parte de la terapia combinada (BzR-CAP) fueron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia (≥ 5 %) de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensitiva periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con el régimen BzR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada BzR-CAP, se presentan en la Tabla 14. También se incluyen las reacciones adversas observadas en el grupo tratado con BzR-CAP y que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso en estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

La Tabla 14 se elaboró utilizando la versión 16 de MedDRA.

Reacciones adversas observadas en pacientes con linfoma de células del manto que recibieron tratamiento con el régimen BzR-CAP en estudios clínicos

Tabla 14

* Agrupación de varios términos MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reactivación del virus Herpes zoster

Mieloma múltiple

La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, en comparación con el 3 % de los pacientes que sí recibieron tratamiento antiviral.

Linfoma de células del manto

La profilaxis antiviral se administró a 137 de 240 pacientes (57 %) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BzR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí lo recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BzR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo BzR-CAP frente a 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado

Mieloma múltiple

Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona-talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 15).

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción

por grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP

Tabla 15

VDDx — vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BzDx — bortezomib, dexametasona; TDx — talidomida, dexametasona; VcTDx — bortezomib, talidomida, dexametasona.

Nota. La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002, en el que se administró bortezomib junto con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CAP), la frecuencia de neuropatía periférica con el régimen combinado se presenta en la siguiente tabla.

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento por NP

Tabla 16

BzR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con el régimen BzR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo BzR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib como monoterapia cuando se administra por vía intravenosa y subcutánea

En un estudio de fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado III o superior relacionadas con el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12–15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes. Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.

La frecuencia de eventos fatales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo subcutáneo y del 9 % en el grupo intravenoso.

Tratamiento de repetición en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de repetición en 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial al tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

Frascos no abiertos

2 años.

Después de la reconstitución

La estabilidad química y física del medicamento diluido en una concentración de 1 mg/ml se mantuvo durante 24 horas a una temperatura de 20–25 °C y almacenado en el envase original y/o jeringa.

Desde el punto de vista microbiológico, salvo que el método de apertura/reconstitución excluya el riesgo de contaminación microbiana, la solución reconstituida debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en nevera a una temperatura de 2 °C a 8 °C.

Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. No se debe mezclar el medicamento BORTEB® con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase.

1,4 ml (3,5 mg) en un frasco, 1 frasco por envase.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del medicamento. Accord Healthcare S.L.U./Accord Healthcare S.L.U.

Las consultas relacionadas con la calidad deficiente del medicamento, cuestiones sobre la seguridad en su uso, uso inadecuado o reclamaciones, se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico: [email protected].

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