INSTRUKCJA dot. stosowania leku BORTIB® (BORTIB)

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 ml zawiera bortezomibu (jako manitolowy ester boru) 2,5 mg;

1 fiolka (1,4 ml) zawiera bortezomibu (jako manitolowy ester boru) 3,5 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór, wypełniający przezroczystą fiolkę szklaną. Roztwór powinien być praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Bortezomib. Kod ATC: L01X G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitory proteasomów, który hamuje działanie proteasomu 26S podobne do chymotrypsyny w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy biorący udział w rozkładzie białek. Ten szlak odgrywa kluczową rolę w regulacji obrotu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i uruchamia kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 µM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przebadanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez zmianę białka regulatorowego kontrolującego cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz przerzutów. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib jest cytotoksyczny wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu eksperymentalnych nowotworów ludzkich, w tym szpiczaka plazmocytowego.

Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, którzy jednocześnie chorowali na zaawansowaną chorobę osteolityczną i stosowali bortezomib.

Skuteczność kliniczna w przypadku wcześniejszej nieleczoną szpiczaka plazmocytowego

Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne fazy III (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy stosowanie bortezomibu (1,3 mg/m² podanego dożylnie) w połączeniu z melofalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) prowadzi do wydłużenia czasu do progresji (TTP) w porównaniu z melofalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) u pacjentów z wcześniejszą nieleczoną szpiczakiem plazmocytowym. Leczenie prowadzono przez maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodnie) i było wcześniejsze przerywane z powodu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Średni wiek pacjentów w badaniu wynosił 71 lat, 50 % stanowili mężczyźni, 88 % to rasa kaukaska, a średni wynik skali Karnofskiego wynosił 80. Pacjenci mieli szpiczaka typu IgG/IgA/lekkołańcuchowego w 63 %/25 %/8 % przypadków, średni poziom hemoglobiny 105 g/l oraz średnią liczbę płytek krwi 221,5 x 10⁹/l. Podobne proporcje pacjentów miały klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3 % w każdej grupie).

Podczas wcześniej ustalonej analizy pośredniej osiągnięto punkt końcowy pierwotny – czas do progresji – i pacjentom w grupie melofalan + prednizon (M+P) zaproponowano leczenie bortezomibem + melofalanem + prednizonem. Średni czas obserwacji wynosił 16,3 miesiąca. Ostateczne uaktualnienie przeżywalności przeprowadzono przy średnim czasie obserwacji 60,1 miesiąca. Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżywalności na korzyść grupy leczonej bortezomibem + melofalanem + prednizonem (stosunek ryzyka = 0,695; p = 0,00043), niezależnie od dalszego leczenia obejmującego schematy oparte na bortezomibie. Średnia przeżywalność w grupie leczonej bortezomibem + melofalanem + prednizonem wyniosła 56,4 miesiąca w porównaniu do 43,1 miesiąca w grupie leczonej melofalanem + prednizonem. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Wyniki skuteczności po ostatecznym uaktualnieniu przeżywalności w badaniu VISTA

Tabela 1

a Ocena Kaplana-Meiera.

b Ocena współczynnika ryzyka oparta na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, skorygowana ze względu na czynniki warstwicowania: β2-mikroglobulinę, albuminę i region. Współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje na korzyść terapii BzDx.

c Wartość p nominalna, oparta na warstwowym teście logarytmu rangi Coxa, skorygowana ze względu na czynniki warstwicowania: β2-mikroglobulina, albumina i region.

d Wartość p dla częstości odpowiedzi (CR+PR) według testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszla, skorygowana dla czynników warstwicowania.

e Populacja odpowiedzi obejmuje pacjentów, u których zmierzone zostało zaawansowanie choroby na poziomie wyjściowym.

f CR = kompletna odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź.

g Wszyscy pacjenci z sekretorycznym schorzeniem włączony do randomizacji.

* Aktualizacja dotycząca przeżycia oparta na średnim czasie obserwacji wynoszącym 60,1 miesiąca.

mies.: miesiące.

CI = przedział ufności.

Pacjenci kwalifikujący się do transplantacji komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badania fazy III (IFM-2005-01, MMY-3010), w celu zademonstrowania bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu w podwójnych i potrójnych kombinacjach z innymi lekami chemioterapeutycznymi jako terapii indukcyjnej przed transplantacją komórek macierzystych u pacjentów z wcześniejszą nieleczoną szpiczastą plazmocytozą.

W badaniu IFM-2005-01 porównywano bortezomib w połączeniu z dexametazonem [BzDx, n=240] z kombinacją wankrystyna-doksorubicyna-dexametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BzDx otrzymywali cztery 21-dniowe cykle, z których każdy składał się z bortezomibu (1,3 mg/m² i.v. dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11) oraz doustnego dexametazonu (40 mg/dziennie w dniach 1–4 oraz 9–12 w cyklach 1 i 2 oraz w dniach 1–4 w cyklach 3 i 4).

Autologiczną transplantację komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82 %) pacjentów w grupie VDDx i 208 (87 %) pacjentów w grupie BzDx; większość pacjentów przeszła jedną procedurę transplantacji. Dane demograficzne pacjentów oraz podstawowe cechy choroby były podobne między grupami leczenia. Średni wiek pacjentów w badaniu wynosił 57 lat, 55 % stanowili mężczyźni, a 48 % pacjentów miało cytogenezę wysokiego ryzyka. Średni czas trwania leczenia wynosił 13 tygodni dla grupy VDDx i 11 tygodni dla grupy BzDx. Średnia liczba cykli otrzymanych przez obie grupy wynosiła 4 cykle.

Głównym punktem końcowym skuteczności badania była częstość odpowiedzi po indukcji (CR+nCR). Zaobserwowano istotną statystycznie różnicę na rzecz grupy bortezomibu w połączeniu z dexametazonem. Punkty końcowe wtórne obejmowały częstość odpowiedzi po transplantacji (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), przeżycie bez progresji oraz ogólne przeżycie. Wyniki dotyczące głównej skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Wyniki badania skuteczności IFM-2005-01

Tabela 2

CI = przedział ufności; CR = kompletne odpowiedź; nCR = niemal kompletne odpowiedź; ITT = zamiar leczyć; RR = wskaźnik odpowiedzi.

Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = winchrystyna, doksorubicyna, dexamethason; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; OR = szansa stosunku.

* Główny punkt końcowy.

a OR dla częstości odpowiedzi na podstawie oszacowania Mantela-Haenszela ogólnego stosunku szans dla tabel skategoryzowanych; wartość p według testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

b Dotyczy częstości odpowiedzi po drugiej transplantacji u podmiotów, które otrzymały drugą transplantację (42/240 [18 %] w grupie BzDx i 52/242 [21 %] w grupie VDDx).

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej Bz.

W badaniu MMY-3010 terapię indukcyjną bortezomibem w połączeniu z talidomidem i dexamethasonem [BzTDx, n=130] porównywano z talidomidem-dexamethasonem [TDx, n=127]. Pacjenci w grupie BzTDx otrzymywali sześć 4-tygodniowych cykli, z których każdy składał się z bortezomibu (1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, po czym 17-dniowy okres odpoczynku od dnia 12 do 28), dexamethasonu (40 mg doustnie w dniach 1–4 oraz 8–11) i talidomidu (doustnie 50 mg na dobę w dniach 1–14, następnie zwiększane do 100 mg na dobę w dniach 15–28, a następnie do 200 mg na dobę).

Jedną autologiczną transplantację komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81 %) pacjentów w grupie BzTDx i 78 (61 %) pacjentów w grupie TDx. Dane demograficzne pacjentów oraz początkowe cechy choroby były podobne między grupami leczenia. Pacjenci w grupach BzTDx i TDx mieli odpowiednio średni wiek 57 i 56 lat, 99 % i 98 % pacjentów stanowili przedstawiciele rasy europejskiej, a 58 % i 54 % byli płci męskiej. W grupie BzTDx 12 % pacjentów zostało sklasyfikowanych cytogentetycznie jako wysokie ryzyko, w porównaniu do 16 % pacjentów w grupie TDx. Średnia długość leczenia wynosiła 24,0 tygodnia, a średnia liczba otrzymanych cykli leczenia wynosiła 6,0 i była taka sama dla wszystkich grup leczenia.

Głównymi punktami końcowymi skuteczności badania były wskaźniki odpowiedzi po indukcji oraz po transplantacji (CR+nCR). Statystycznie istotna różnica w CR+nCR obserwowano na korzyść grupy bortezomibu w połączeniu z dexamethasonem i talidomidem. Punkty końcowe wtórnej skuteczności obejmowały przeżycie bez postępu choroby oraz ogólne przeżycie. Główne wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Wyniki skuteczności badania MMY-3010

Tabela 3

CI = przedział ufności; CR = kompletna odpowiedź; nCR = prawie kompletna odpowiedź; ITT = zamiar leczenia; RR = wskaźnik odpowiedzi.

Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = szansa.

* Główny punkt końcowy.

a OR dla częstości odpowiedzi na podstawie oszacowania Mantela-Haenszela ogólnego stosunku szans dla tabel skategoryzowanych; wartość p według kryterium Cochrana-Mantela-Haenszela.

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej Bz.

Sprawność kliniczna w przypadku nawrotu lub opornej szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) oceniano w dwóch badaniach przy zalecanej dawce 1,3 mg/m²: w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III (APEX) w porównaniu z dexametazonem (Dex) u 669 pacjentów z nawrotową lub oporną szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali 1–3 poprzednie linie terapii, oraz w badaniu fazy II z jedną grupą 202 pacjentów z nawrotową i oporną szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej 2 poprzednie linie leczenia i u których doszło do progresji choroby podczas ostatniego leczenia.

W badaniu fazy III leczenie bortezomibem skutkowało istotnie dłuższym czasem do progresji, istotnie wydłużonym przeżyciem oraz istotnie wyższym poziomem odpowiedzi w porównaniu z leczeniem dexametazonem (patrz tabela 4) zarówno u wszystkich pacjentów, jak i u pacjentów, którzy otrzymali jedną poprzednią linię terapii. W wyniku wstępnie zaplanowanej analizy pośredniej grupę dexametazonu zamknięto na polecenie komitetu monitorującego dane, a wszystkim pacjentom losowanych do grupy dexametazonu zaproponowano bortezomib niezależnie od statusu choroby. Ze względu na wcześniejszy przejście na terapię krzyżową średnia długość obserwacji pacjentów, którzy przeżyli, wynosi 8,3 miesiąca. U pacjentów, którzy byli oporni na ostatnią poprzednią terapię, jak i u tych, którzy nie byli oporni, przeżycie ogólne było istotnie dłuższe, a wskaźnik odpowiedzi istotnie wyższy w grupie bortezomibu.

Spośród 669 pacjentów 245 (37 %) miało co najmniej 65 lat. Parametry odpowiedzi, jak również TTP, pozostawały istotnie lepsze dla bortezomibu niezależnie od wieku. Niezależnie od początkowych poziomów β2-mikroglobuliny wszystkie parametry skuteczności (czas do progresji i przeżycie ogólne, jak również wskaźnik odpowiedzi) były istotnie poprawione w grupie bortezomibu.

W populacji opornej odpowiedzi oceniano przez niezależny komitet rewizyjny, a kryteria odpowiedzi odpowiadały kryteriom Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Szpiku (EBMT). Średnie przeżycie wszystkich pacjentów wynosiło 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ miesięcy). Było to przeżycie wyższe niż średnie przeżycie wynoszące od sześciu do dziewięciu miesięcy, jakie przewidywali konsultanci-kliniści dla podobnej grupy pacjentów. Zgodnie z analizą wieloczynnikową częstość odpowiedzi nie zależała od typu szpiczaka, statusu odpowiedzi, stanu delecji chromosomu 13 ani liczby czy typu poprzednich terapii. Pacjenci, którzy otrzymali od 2 do 3 poprzednich schematów terapeutycznych, mieli częstość odpowiedzi

32 % (10/32), a pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 7 poprzednich schematów terapeutycznych, mieli częstość odpowiedzi 31 % (21/67).

Streszczenie wyników choroby w badaniach fazy III (APEX) i fazy II

Tabela 4

a Zaplanowana liczba pacjentów do leczenia (ITT);

b wartość p z testu log-rank z uwzględnieniem warstw; analiza według linii terapii nie uwzględnia warstwienia według historii terapii;

p < 0,0001

c populacja odpowiedzi obejmuje pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.

d wartość p z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszla, skorygowana o czynniki warstwienia; analiza według linii terapii nie uwzględnia warstwienia według historii terapii.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+).

TTP – czas do progresji.

CI = przedział ufności.

Bz = bortezomib; Dex = dexamethason.

CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź.

PR = częściowa odpowiedź; MR = minimalna odpowiedź.

W badaniu fazy II pacjenci, którzy nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi na terapię tylko bortezomibem, mogli otrzymać wysokie dawki dexamethasonu w połączeniu z bortezomibem. Protokół pozwalał na podawanie dexamethasonu pacjentom, którzy mieli mniej niż optymalną odpowiedź na leczenie tylko bortezomibem. Ogółem 74 pacjentów objętych oceną otrzymywało dexamethason w połączeniu z bortezomibem. 18 procent pacjentów osiągnęło poprawę odpowiedzi [MR (11 %) lub PR (7 %)] podczas leczenia kombinowanego.

Skuteczność kliniczna podskórnej aplikacji bortezomibu u pacjentów z nawrotową/refrakteryjną szpiczastym plazmocytozą

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III porównywano skuteczność i bezpieczeństwo podskórnej i dożylnej aplikacji bortezomibu. Badanie to obejmowało 222 pacjentów z nawrotową/refrakteryjną szpiczastą plazmocytozą, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do otrzymywania 1,3 mg/m² bortezomibu drogą podskórną lub dożylną przez 8 cykli. Pacjentom, którzy po 4 cyklach leczenia tylko bortezomibem nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [CR]), umożliwiono przyjmowanie dexamethasonu w dawce 20 mg dziennie w dniu podawania i po podaniu bortezomibu. Wykluczono pacjentów z pierwotną neuropatią obwodową ≥ stopnia 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/μl. Ogółem 218 pacjentów objętych oceną odpowiedzi.

W tym badaniu osiągnięto główny cel dotyczący nie-inferiorności pod względem częstości odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem zarówno dla podskórnej, jak i dożylnej drogi podania – odpowiedź odnotowano u 42 % pacjentów w obu grupach. Ponadto punkty końcowe skuteczności związane z odpowiedzią wtórną oraz czasem do zdarzenia wykazały zgodne wyniki dla podskórnej i dożylnej drogi podania (tabela 5).

Podsumowanie analiz skuteczności porównujących podskórne i dożylne podawanie bortezomibu

Tabela 5

a wartość p dla hipotezy nieprzewyższania, zgodnie z którą podskórne podawanie zachowuje co najmniej 60 % poziomu odpowiedzi na podanie dożylne.

b Do badania zakwalifikowano 222 podmioty; 221 podmiotów otrzymywało leczenie bortezomibem.

c Ocena stosunku ryzyka oparta jest na modelu Coxa, skorygowanym o czynniki warstwowania: stadium ISS i liczba wcześniejszych linii leczenia.

d Test logarytmiczny rangi, skorygowany o czynniki warstwowania: stadium ISS i liczba wcześniejszych linii leczenia.

e Średni czas obserwacji wyniósł 11,8 miesiąca.

Połączone leczenie bortezomibem i pegylowanym liposomalnym doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z równoległymi grupami, w którym wzięło udział 646 pacjentów, w celu porównania bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu w połączeniu z pegylowanym liposomalnym doksorubicyną z monoterapią bortezomibem u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię i u których nie stwierdzono progresji podczas terapii opartej na antracyklinach. Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była poprawa czasu do progresji choroby, natomiast wtórnymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z wykorzystaniem kryteriów Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Komórek Krwi i Szpiku (EBMT).

Analiza pośrednia zaplanowana w protokole (oparta na 249 zdarzeniach poprawy czasu do progresji choroby) spowodowała wcześniejsze zakończenie badania z powodu skuteczności. Ta analiza pośrednia wykazała zmniejszenie ryzyka progresji choroby o 45 % (95 % CI; 29–57 %, p < 0,0001) u pacjentów otrzymujących terapię połączoną bortezomibem i pegylowanym liposomalnym doksorubicyną. Średni czas do poprawy wyniósł 6,5 miesiąca u pacjentów otrzymujących monoterapię bortezomibem, w porównaniu do 9,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących terapię połączoną bortezomibem i pegylowanym liposomalnym doksorubicyną. Te wyniki, choć niekompletne, spełniły kryteria protokołu określonego jako analiza ostateczna.

Ostateczna analiza OS, przeprowadzona po średnim czasie obserwacji wynoszącym 8,6 roku, nie wykazała istotnej różnicy w OS między dwiema grupami leczenia. Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95 % CI; 25,2–36,5 miesiąca) u pacjentów otrzymujących monoterapię bortezomibem i 33,0 miesiąca (95 % CI; 28,9–37,1 miesiąca) u pacjentów otrzymujących terapię połączoną bortezomibem i pegylowanym liposomalnym doksorubicyną.

Połączone leczenie bortezomibem i dexametazonem

W przypadku braku bezpośredniego porównania między bortezomibem a bortezomibem w połączeniu z dexametazonem u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim przeprowadzono statystyczną analizę par dopasowanych w celu porównania wyników grupy leczonej bortezomibem w połączeniu z dexametazonem (otwarte badanie fazy II MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w grupach monoterapii bortezomibem w różnych randomizowanych badaniach fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) przy tym samym wskazaniu.

Analiza par dopasowanych to metoda statystyczna, w której pacjenci w grupie leczenia (np. bortezomib w połączeniu z dexametazonem) są porównywani z pacjentami w grupie porównawczej (np. bortezomib) pod względem czynników zakłócających, poprzez indywidualne dopasowanie par. Minimalizuje to wpływ obserwowanych czynników podczas oceny efektów leczenia przy użyciu danych nierynkowych.

Zidentyfikowano 127 odpowiednich par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (stosunek szans 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (współczynnik ryzyka 0,511; 95 % CI 0,309–0,845; p=0,008), czasu do poprawy (współczynnik ryzyka 0,385; 95 % CI 0,212–0,698; p = 0,001) dla bortezomibu w połączeniu z dexametazonem w porównaniu z monoterapią bortezomibem.

Dostępne są ograniczone informacje dotyczące ponownego leczenia bortezomibem w przypadku nawrotu szpiczaka mnogiego.

Badanie fazy II MMY-2036 (RETRIEVE), otwarte badanie z jedną grupą, zostało przeprowadzone w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa ponownego leczenia bortezomibem.

130 pacjentom (wiek ≥ 18 lat) z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej uzyskali co najmniej częściową odpowiedź na schemat zawierający bortezomib, ponownie podano bortezomib po nawrocie. Co najmniej 6 miesięcy po poprzednim leczeniu bortezomibem, ponowne leczenie rozpoczęto od ostatniej tolerowanej dawki 1,3 mg/m² (n=93) lub ≤ 1,0 mg/m² (n=37), podawanym w dniach 1, 4, 8 i 11 co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, jako monoterapię lub w połączeniu z dexametazonem zgodnie ze standardem leczenia. Dexametazon stosowano w połączeniu z bortezomibem u 83 pacjentów w cyklu 1, a dodatkowe 11 pacjentów otrzymało dexametazon w trakcie cykli ponownego leczenia bortezomibem.

Pierwotnym punktem końcowym była najlepiej potwierdzona odpowiedź na ponowne leczenie według kryteriów EBMT. Całkowita najlepsza odpowiedź (CR+PR) na ponowne leczenie u 130 pacjentów wyniosła 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Skuteczność kliniczna nieleczonych wcześniej chorych na limfomę dojrzałych komórek osłonkowych (MCL)

Badanie LYM-3002 to randomizowane, otwarte badanie fazy III, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji bortezomibu, rytyksymabu, cyklofosfamidu, doksorubicyny i prednizonu (BzR-CAP; n = 243) z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winykrystiną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej limfomą dojrzałych komórek osłonkowych (stadium II, III lub IV). Pacjenci z grupy leczenia BzR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m²; w dniach 1, 4, 8, 11, okres odpoczynku – dni 12–21), rytyksymab 375 mg/m² dożylnie w dniu 1; cyklofosfamid 750 mg/m² dożylnie w dniu 1; doksorubicynę 50 mg/m² dożylnie w dniu 1; oraz prednizolon 100 mg/m² doustnie w dniach 1–5 21-dniowego cyklu leczenia bortezomibem. Pacjentom, u których odpowiedź została po raz pierwszy udokumentowana w 6. cyklu, podano dwa dodatkowe cykle leczenia.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności było przeżycie wolne od progresji choroby, oceniane przez niezależny komitet oceny (IRC). Wtórne punkty końcowe obejmowały czas do progresji (TTP), czas do kolejnego leczenia przeciwlifomowego (TNT), czas trwania okresu wolnego od leczenia (TFI), ogólną częstość odpowiedzi (ORR) i pełną odpowiedź (CR/CRu), przeżycie całkowite (OS) oraz czas trwania odpowiedzi.

Cechy demograficzne i choroby wyjściowej były ogólnie dobrze zrównoważone między dwiema grupami leczenia: średni wiek pacjentów wyniósł 66 lat, 74 % stanowili mężczyźni, 66 % miało pochodzenie kaukaskie, 32 % azjatyckie, 69 % pacjentów miało dodatni wynik punkcji szpiku lub dodatnią biopsję szpiku na limfomę dojrzałych komórek osłonkowych, 54 % pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPI) ≥ 3, a 76 % miało stadium IV choroby. Czas trwania leczenia (mediana = 17 tygodni) i czas obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne w obu grupach leczenia. Pacjenci otrzymali średnio 6 cykli w obu trybach leczenia, 14 % pacjentów w grupie BzR-CAP i 17 % pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało 2 dodatkowe cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyła leczenie: 80 % w grupie BzR-CAP i 82 % w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 6.

Wyniki skuteczności badania LYM-3002

Tabela 6

a Na podstawie oceny niezależnego komitetu recenzji (IRC) (wyłącznie dane radiologiczne).

b Ocena współczynnika ryzyka oparta jest na modelu Coxa, uwzględniającym ryzyko IPI i stadium choroby. Współczynnik ryzyka < 1 wskazuje na korzyść BzR-CAP.

c Na podstawie oszacowania produktu ograniczającego Kaplana-Meiera.

d Na podstawie testu logarytmicznego rankingu, uwzględniającego ryzyko IPI i stadium choroby.

e Stosowana jest ocena ogólnego stosunku szans Mantela-Haenszela dla stref skategoryzowanych według ryzyka IPI i stadium choroby jako czynników stratyfikacyjnych. Stosunek szans (OR) > 1 wskazuje na korzyść BzR-CAP.

f Uwzględnia wszystkie CR+CRu według IRC, szpiku kostnego i LDH.

g Wartość p według testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela, z IPI i stadium choroby jako czynnikami stratyfikacyjnymi.

h W tym wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR według IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH.

CR=Pełna odpowiedź; CRu=Pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR=Częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności,
HR=współczynnik ryzyka; OR = stosunek szans; ITT=Zamierzona populacja leczona.

Średnie PFS oceniane przez badacza wyniosło 30,7 miesiąca w grupie BzR-CAP i 16,1 miesiąca w grupie R-CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie istotna korzyść (p < 0,001) na korzyść grupy leczenia BzR-CAP w porównaniu z grupą R-CHOP zaobserwowano dla czasu do progresji (mediana 30,5 vs 16,1 miesiąca), TNT (mediana 44,5 vs 24,8 miesiąca) i TFI (mediana 40,6 vs 20,5 miesiąca). Średni czas pełnej odpowiedzi wyniósł

42,1 miesiąca w grupie BzR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesiąca dłuższy w grupie BzR-CAP (mediana 36,5 miesiąca vs 15,1 miesiąca w grupie R-CHOP). Końcową analizę przeżycia całkowitego przeprowadzono po średnim czasie obserwacji 82 miesiące. Średnie OS wyniosło 90,7 miesiąca dla grupy BzR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiąca dla grupy R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Obserwowana końcowa mediana różnicy w OS między dwiema grupami leczenia wyniosła 35 miesięcy.

Pacjenci z wcześniejszym leczeniem amyloidozy lekkich łańcuchów immunoglobulin (AL)

Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie fazy I/II w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z wcześniejszym leczeniem amyloidozy lekkich łańcuchów (AL). W trakcie badania nie stwierdzono nowych problemów z bezpieczeństwem, a w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzenia narządów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie skuteczności stwierdzono częstość odpowiedzi 67,3% (w tym częstość CR 28,6%), mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko M) u 49 pacjentów podlegających ocenie, którzy otrzymywali maksymalne dozwolone dawki 1,6 mg/m² raz w tygodniu i 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Ogólna przeżycie roczne u tych pacjentów wyniosło 88,1%.

Dzieci

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedłożenia wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku szpiczaka plazmocytowego i limfoma typu mantelowego (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”, informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Badanie fazy II oceniające aktywność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę, przeprowadzone przez Pediatric Oncology Group, oceniło skuteczność dodania bortezomibu do ponownej indukcyjnej chemioterapii u dzieci i młodych pacjentów z złośliwymi nowotworami limfoidalnymi (pre-B ALL, T-ALL i T-LL). Skuteczną reindukcyjną wielolekową chemioterapię przeprowadzano w 3 cyklach. Bortib® podawano wyłącznie w cyklach 1 i 2, aby uniknąć potencjalnej toksyczności nakładającej się z lekami podawanymi jednocześnie w cyklu 3.

Pełną odpowiedź (CR) oceniano na koniec cyklu 1. U pacjentów z B-ALL z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) częstość CR wyniosła 67% (95% CI: 46, 84); przeżycie bez zdarzeń w 4 miesiącach wyniosło 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z B-ALL z nawrotem po 18–36 miesiącach od rozpoznania (n = 33) częstość pełnego nawrotu wyniosła 79% (95% CI: 61, 91), a przeżycie bez zdarzeń w 4 miesiącach wyniosło 73% (95% CI: 54, 85). Częstość CR u pacjentów z pierwszym nawrotem T-ALL (n = 22) wyniosła 68% (95% CI: 45, 86), a przeżycie bez zdarzeń w 4 miesiącach wyniosło 67% (95% CI: 42, 83). Dane dotyczące skuteczności uznaje się za nieprzekonujące (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Zarejestrowano 140 pacjentów z ALL lub LL, którzy zostali ocenieni pod kątem bezpieczeństwa; średni wiek wyniósł 10 lat (zakres od 1 do 26). Nie zaobserwowano nowych problemów z bezpieczeństwem po dodaniu Bortib® do standardowej pediatrycznej chemioterapii pre-B ALL. Następujące działania niepożądane (stopień ≥ 3) występowały częściej w trybie leczenia zawierającym Bortib® w porównaniu z historycznym badaniem kontrolnym, w którym podstawowy schemat stosowano oddzielnie: w cyklu 1 – obwodowa neuropatia czuciowa (3% vs 0%); niedrożność jelit (2,1% vs 0%); hipoksja (8% vs 2%). W tym badaniu nie było informacji o możliwych następstwach lub szybkości ustępowania neuropatii obwodowej. Pierwsze przypadki również odnotowano w przypadku infekcji z neutropenią ≥ 3 stopnia (24% vs 19% w cyklu 1 i 22% vs 11% w cyklu 2), podwyższonego poziomu ALAT (17% vs 8% w cyklu 2), hipokaliemii (18% vs 11% w cyklu 2, 6% w cyklu 1 i 21% vs 12% w cyklu 2) oraz hiponatremii (12% vs 5% w cyklu 1 i 4% vs 0% w cyklu 2).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i klirem kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia pierwszej dawki bortezomibu w osoczu wyniósł odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu wynosił od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylnym bolusowym lub podskórny podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym całkowite narażenie systemowe po podaniu powtarzanych dawek (AUClast) było równoważne przy podaniu podskórnym i wewnątrzżylnym. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności (CI) wyniósł (80,18–122,80%).

Rozkład

Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów przy jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym. Wskazuje to na znaczne rozprowadzenie bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu 0,01–1,0 μg/ml in vitro wiązanie leku z białkami krwi wynosi 83%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza nie zależała od stężenia.

Metabolizm

W warunkach in vitro bortezomib jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity deboronowane bortezomibem są nieaktywne jako inhibitory proteasomy 26S.

Wydalanie

Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej wydalany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wyniósł 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio i wynosił od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.

Specjalne grupy pacjentów

Uszkodzenie wątroby. Wpływ uszkodzenia wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I podczas pierwszego cyklu leczenia z udziałem 60 pacjentów z przeważnie guzami nowotworowymi i różnym stopniem uszkodzenia wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekki stopień uszkodzenia wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu z normalną funkcją wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby. Dla tych pacjentów zaleca się korektę dawki i staranne monitorowanie w trakcie leczenia (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnymi funkcjami nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lekkie uszkodzenie (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), umiarkowane uszkodzenie (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Pacjenci poddawani dializie i otrzymujący dawkę po dializie również zostali włączeni do badania (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrzżylnie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylnych iniekcji bolusowych dawki 1,3 mg/m² 104 pacjentom w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczką limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidną. Według danych analizy farmakokinetyki populacyjnej wartości klirensu bortezomibu wzrastają wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnie geometryczne (%CV) klirensu wyniosło 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie równowagi wyniosła 834 (39%) l/m², t½ – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu powierzchni ciała, inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu powierzchni ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Bortezomib wykazywał aktywność klastogenną (aberracje chromosomowe strukturalne) w analizie aberracji chromosomowych in vitro z wykorzystaniem komórek jajników chomika chińskiego (CHO) w niskich stężeniach 3,125 μg/ml, co było najniższą ocenianą stężeniem. Bortezomib nie wykazywał genotoksyczności podczas testowania in vitro mutagenności (test Ames’a) i in vivo testu mikrojądrowego na myszach.

Badania toksyczności rozwojowej u szczurów i królików wykazały śmiertelność embrionalno-płodową przy dawkach toksycznych dla matki, ale nie wykazały bezpośredniej toksyczności embrionalno-płodowej przy dawkach niższych od toksycznych dla matki. Badania niepłodności nie przeprowadzono, jednak ocena tkanek rozrodczych została wykonana w badaniach toksyczności ogólnej. W 6-miesięcznym badaniu u szczurów zaobserwowano efekty degeneracyjne zarówno w jądrach, jak i jajnikach. Zatem prawdopodobne jest, że bortezomib może mieć potencjalny wpływ na płodność mężczyzn lub kobiet. Badania rozwoju peri- i postnatalnego nie przeprowadzono.

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były przewód pokarmowy, prowadzący do wymiotów i/lub biegunki; tkanki krwiotwórcze i limfatyczne, prowadzące do cytopenii krwi obwodowej, atrofii tkanki limfatycznej i hipokomórkowości szpiku kostnego; neuropatia obwodowa (obserwowana u małp, myszy i psów), która obejmuje włókna nerwów czuciowych; oraz lekkie zmiany w nerkach. Wszystkie te narządy docelowe wykazały częściową lub pełną regenerację po zakończeniu leczenia.

Na podstawie badań na zwierzętach, przenikanie bortezomibu przez barierę krew-mózg jest ograniczone, jeśli w ogóle występuje, a jego zastosowanie u ludzi jest nieznane.

Badania farmakologicznej bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego na małpach i psach wykazały, że wewnątrzżylne dawki, które są około dwa-trzy razy wyższe od zalecanej dawki klinicznej na podstawie dawkowania mg/m², są związane z nasileniem rytmu serca, zmniejszeniem kurczliwości, hipotensją i skutkiem śmiertelnym. U psów zmniejszenie kurczliwości serca i hipotensja reagowały na ostre interwencje za pomocą dodatnich środków inotropowych lub presyjnych.

Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odcinka QT.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie postępującej szpiczasty plazmocytowego, jako monoterapia lub w połączeniu z pegolowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem, u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii oraz przeszczepienie komórek macierzystych lub u których nie wskazano przeszczepienia komórek macierzystych.

Leczenie szpiczastego plazmocytowego w ramach terapii kombinowanej z melflanem i prednizonem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których nie wskazano intensywnej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych.

Leczenie szpiczastego plazmocytowego w ramach terapii kombinowanej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których wskazano intensywną chemioterapię z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

Leczenie chłoniaka typu mantelowego w ramach terapii kombinowanej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których nie wskazano przeszczepienia komórek macierzystych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ostre, rozlane, naciekowe choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania leku Bortib® w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne środki ostrożności

Bortib® to lek cytotoksyczny. Należy zachować ostrożność podczas rozpuszczania i stosowania Bortib®. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas manipulacji lekiem Bortib®, ponieważ nie zawiera on konserwantów.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania bortezomibu do przestrzeni podpajęczynówkowej. Bortib® przeznaczony jest do podania podskórnie, a po rozcieńczeniu również do podania dożylnego. Bortezomibu nie należy podawać do przestrzeni podpajęczynówkowej.

Instrukcja przygotowania i stosowania

Przygotowanie roztworu Bortib® powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Podanie dożylne

Każdy fiolę Bortib® należy ostrożnie rozpuścić 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru bez usuwania korka z fiolki. Po rozcieńczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu do wstrzykiwania dożylnego.

Każda fiolka zawiera dodatkowy nadmiar 0,1 ml. W ten sposób fiolka o pojemności 1,4 ml zawiera 3,75 mg bortezomibu.

Fiole o pojemności 1,4 ml należy rozpuścić 2,2 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Rozcieńczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny. Przed podaniem należy wizualnie sprawdzić roztwór pod kątem obecności cząstek i zmiany koloru. W przypadku zmiany koloru lub obecności cząstek rozcieńczony roztwór należy zutylizować.

Iniekcja podskórna

Każda fiolka leku Bortib® jest gotowa do stosowania w celu podania podskórnie. Każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, należy go wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru przed podaniem. W przypadku zmiany koloru lub obecności cząstek stałych roztwór należy zutylizować.

Utylizacja

Bortib® przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Cały niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ (7%) na metabolizm bortezomibu, nie oczekuje się zmian w ogólnym wykorzystaniu leku u osób powoli metabolizujących ten enzym.

Badania interakcji leków, oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym), wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 35% (90% CI: 1,032–1,772) na podstawie danych z 12 pacjentów. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów otrzymujących bortezomib równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.

W badaniu oceniającym wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu średnio o 45%. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z naparstnicy) nie jest zalecane, ponieważ może to prowadzić do obniżenia skuteczności bortezomibu.

W tym samym badaniu interakcji leków, oceniającym wpływ dexametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu na podstawie danych z 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melflanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) z udziałem 21 pacjentów wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 17%, co nie ma znaczenia klinicznego.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą stosujących doustne leki hipoglikemiczne odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Jeżeli pacjent stosuje doustne leki przeciwcukrzycowe, należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosować dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia lekiem Bortib®.

Szczególności stosowania.

Jeśli lek Bortib® stosuje się w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Bortib® należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnozę ciąży i środki zapobiegające ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Podanie do opon mózgowo-rdzeniowych

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania do opon mózgowo-rdzeniowych bortezomibu. Lek Bortib® należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Leku Bortib® nie należy podawać do opon mózgowo-rdzeniowych.

Toxiczność przewodu pokarmowego

Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka, patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego pacjentów z zaparciem należy stale monitorować.

Toxiczność hematologiczna

Bardzo często obserwuje się toksyczność hematologiczną (trombocytopenię, neutropenię i anemię) podczas terapii bortezomibem. W trakcie badań stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz jego stosowania w ramach terapii skojarzonej z rytykuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczoną wcześniej chłoniaką osłonkową jednym z najczęstszych objawów toksyczności hematologicznej była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem nowego cyklu. Nie obserwowano toksyczności kumulatywnej. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach stosowania bortezomibu jako monoterapii u pacjentów z szpiczakiem mnogim oraz 50% w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniaką osłonkową. U pacjentów z postępującym szpiczakiem nasilenie trombocytopenii było związane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75000/μl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25000/μl w trakcie badań, w tym u 14% < 10000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75000/μl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25000/μl.

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowym (badanie LYM-3002) wyższa częstość (56,7% vs 5,8%) trombocytopenii ≥ stopnia III obserwowano częściej w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib (BzR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytykuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winksystyna i prednizolon). Obie grupy leczenia były podobne pod względem ogólnej częstości krwawień wszystkich stopni (6,3% w grupie BzR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP), jak również przypadków krwawień stopnia III i wyższego (BzR-CAP: 4 pacjenci [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjenci [1,2%]). W grupie BzR-CAP transfuzję płytek krwi otrzymało 22,5% pacjentów w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrz mózgu związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed podaniem każdej dawki leku Bortib®.

Należy wstrzymać leczenie lekiem Bortib®, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30000/μl podczas stosowania w połączeniu z melfalanem i prednizolonem (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia lekiem Bortib®, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawień.

Podczas terapii lekiem Bortib® należy często wykonywać morfologię krwi z różnicowaniem leukocytów i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania masy płytek krwi, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowym obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano neutropenii kumulatywnej. Liczba neutrofili była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym (LYM-3002) czynnik stymulujący kolonie otrzymało 78% pacjentów w grupie leczenia według schematu BzR-CAP i 61% pacjentów w grupie leczenia według schematu R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią istnieje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji, należy ich kontrolować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego wzrost granulocytów zgodnie z lokalnymi standardowymi protokołami leczenia. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkakrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego zastosowania czynnika stymulującego wzrost granulocytów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań fazy III u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiej odmiany ospy wietrznej) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melfalan + prednizolon (14%), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melfalan + prednizolon (4%).

Wśród pacjentów z chłoniakiem osłonkowym (badanie LYM-3002) częstość przypadków ospy wietrznej wyniosła 6,7% w grupie leczenia według schematu BzR-CAP i 1,2% w grupie leczenia według schematu R-CHOP (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBV)

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytykuksymabu w połączeniu z bortezomibem należy wykonać badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBV i pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby B pod kątem objawów klinicznych i badań laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu skojarzonym rytykuksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki antywirusowej. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje dotyczące stosowania rytykuksymabu, należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego tego leku.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, powodującej PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, w wywiadzie otrzymywali terapię immunosupresyjną lub otrzymywali ją równocześnie z bortezomibem. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu PML i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia diagnozy PML należy odstawić leczenie bortezomibem.

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednakże zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z lub bez towarzyszącej neuropatii obwodowej czuciowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezja, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badania fazy III, w którym porównywano dożylne podawanie bortezomibu z podaniem podskórnym, częstość neuropatii obwodowej stopnia II wyniosła 24% w grupie podania podskórnego i 41% w grupie podania dożylnego (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia III występowała u 6% pacjentów w grupie podania podskórnego i u 16% pacjentów w grupie podania dożylnego (p = 0,0264). Częstość neuropatii obwodowej wszystkich stopni przy dożylnej infuzji bortezomibu była niższa w historycznych badaniach dożylnej infuzji bortezomibu niż w badaniu MMY-3021.

W przypadku pojawienia się nowych objawów lub pogorszenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, trybu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Neuropatię leczono środkami wspomagającymi i innymi metodami leczenia.

Wymagana jest wczesna i regularna kontrola objawów neuropatii spowodowanej leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcia z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenie

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia drgawek u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani epilepsji. W leczeniu pacjentów z jakimikolwiek czynnikami ryzyka drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Obniżenie ciśnienia tętniczego

Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona stopnia lekkiego lub umiarkowanego i obserwuje się ją przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna po podaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była wyraźnie związana z bolusową infuzją bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Możliwe, że jest związana z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidową. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także przy odwodnieniu spowodowanym biegunką lub wymiotami. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej może być konieczna korekta dawek leków przeciw nadciśnieniu, zaleca się nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedomdleniowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia PRES u pacjentów stosujących bortezomib. PRES jest rzadkim, często odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może szybko się rozwijać. Objawami mogą być drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę, zaburzenia wzroku i inne zaburzenia neurologiczne. Aby potwierdzić diagnozę, należy wykonać skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku wystąpienia PRES należy odstawić leczenie bortezomibem.

Niewydolność serca

W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowego (NZS) i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Zatrzymanie płynów w organizmie może sprzyjać rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca. Należy dokładnie obserwować pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub istniejącymi chorobami.

Badania EKG

Obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia się odcinka QT w trakcie badań klinicznych; związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Zaburzenia funkcji płuc

U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, infiltrowych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre z tych przypadków miały skutek śmiertelny. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnych zaburzeń funkcji płuc spowodowanych leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia bortezomibem.

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i bortezomibem w nawracającej ostrej białaczce szpikowej, zmarło z powodu ARDS na początku cyklu leczenia, a badanie zostało zamknięte. Dlatego ten konkretny schemat jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często obserwuje się zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrastać; takim pacjentom należy stosować leczenie w zmniejszonych dawkach i dokładnie obserwować pod kątem objawów toksyczności (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje ze strony wątroby

Rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół lizy guza

Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne nowotworowe i komórki chłoniaka osłonkowego, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z wysokim stopniem zaawansowania nowotworu (obciążeniem guzem) przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani przez lekarza podczas stosowania bortezomibu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzeń i zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przyjmujących doustne środki hipoglikemiczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Potencjalne reakcje immunokompleksowe

Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny nefryt jątrzycowy, obserwowano rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrahencja u kobiet i mężczyzn

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Teratogenne właściwości bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W trakcie badań przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Nie przeprowadzono badań rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Bortezomibu nie zaleca się stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib stosuje się w okresie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia tym lekiem, pacjenta należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid — lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrożone dla życia. Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentom stosującym bortezomib w połączeniu z talidomidem należy przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciążom. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego talidomidu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże aby zapobiec rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka, kobietom nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia lekiem Bortib®.

Plodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn. Stosowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z uczuciem zmęczenia, często — z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/posturalną lub zaburzeniami wzroku, rzadko — z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami, a także unikać kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami w przypadku wystąpienia tych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie bortezomibem należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza wyspecjalizowanego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami onkologicznymi, choć lek Bortib® może być stosowany przez pracownika ochrony zdrowia z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Postępujące rozsiane szpiczak wielokrotny (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Zalecana dawka leku Bortib® dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11) w cyklu trwającym 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie 2 dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii lekiem Bortib®, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek leku powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania bortezomibu jako monoterapii

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii opisanych poniżej (patrz także sekcja „Szczególne wskazania stosowania”), leczenie lekiem Bortib® należy przerwać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie lekiem Bortib® można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powtarzają się przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia leku Bortib®, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

• Bóle neuropatyczne i/lub neuropatia obwodowa *

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej dawkę leku należy zmodyfikować zgodnie z tabelą 7 (patrz także sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Leku Bortib® należy stosować pacjentom z wywiadem ciężkiej neuropatii jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii

Tabela 7

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach fazy II i III oraz w okresie postmarketingowym. Klasyfikacja według ogólnych kryteriów toksyczności NCI CTCAE v 4.0.

** Codzienne czynności produktywne obejmują przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Codzienne samoopiekowanie obejmuje kąpiel, ubieranie/rozubieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.

Leczenie skojarzone z pegolowanym liposomalnym doksorubicyną

Bortib® podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dni 1, 4, 8 i 11, w cyklu leczenia trwającym 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek leku Bortib® powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegolowany liposomalny doksorubicyna stosuje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia lekiem Bortib®, w postaci jednogodzinnej infuzji dożylnej po iniekcji leku Bortib®.

Takie leczenie skojarzone może być kontynuowane do 8 cykli, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną odpowiedź kliniczną na leczenie, mogą kontynuować terapię przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal obniża się po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię. W odniesieniu do zastosowania pegolowanego liposomalnego doksorubicyny, patrz również instrukcja do leku.

Leczenie skojarzone z dexametazonem

Bortib® podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dni 1, 4, 8 i 11, w cyklu leczenia trwającym 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek leku Bortib® powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dniu cyklu leczenia lekiem Bortib®.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Zobacz również instrukcję do dexametazonu.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek w leczeniu skojarzonym u pacjentów z postępującą szpiczastą plazmocytową

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku Bortib® w monoterapii, podane powyżej.

Nieleczona szpiczasta plazmocytowa u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych

Leczenie skojarzone z melofalanem i prednizolonem

Bortib® należy podawać dożylnie lub podskórnie w kombinacji z doustnym melofalanem i doustnym prednizolonem, zgodnie z tabelą 8. Sześciotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

W cyklach 1–4 Bortib® podaje się 2 razy w tygodniu (dni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32).

W cyklach 5–9 Bortib® podaje się 1 raz w tygodniu (dni 1, 8, 22 i 29). Między podaniami kolejnych dawek leku Bortib® powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melofalan i prednizolon stosuje się doustnie w dni 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu. Przeprowadza się dziewięć cykli tego leczenia skojarzonego.

Zalecany schemat dawkowania leku Bortib® w leczeniu skojarzonym

z melofalanem i prednizolonem

Tabela 8

M — melphalan, P — prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznawiania terapii kombinowanej melphalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 70×109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0×109/l,
• toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Zalecane modyfikacje dawki leku Bortib® w kolejnych cyklach terapii

w kombinacji z melphalanem i prednizonem

Tabela 9

W przypadku melphalany i prednizone zobacz również instrukcje dotyczące stosowania tych leków.

Nieleczona szpiczak wielokrotny u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia hematopochodnych komórek macierzystych (terapia indukcyjna)

Terapia kombinowana z dexamethasonem

Bortib® podaje się w sposób dożylny lub podskórny w dawce zalecanej 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1, 4, 8 i 11, w cyklu leczenia trwającym 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortib® powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexamethason podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortib®.

Stosuje się 4 cykle leczenia tą kombinacją.

Terapia kombinowana z dexamethasonem i talidomidem

Bortib® podaje się w sposób dożylny lub podskórny w dawce zalecanej 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1, 4, 8 i 11, w 28-dniowym cyklu leczenia. Ten czterotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortib® powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexamethason podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortib®.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14 cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15–28 cyklu; następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (zob. tabelę 10).

Stosuje się 4 cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono częściową lub pełną odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Zalecany schemat dawkowania leku Bortib® w terapii skojarzonej z dexamethasonem i talidomidem u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem wielokrotnym kwalifikujących się do przeszczepienia hematopochodnych komórek macierzystych

Tabela 10

Dx — dexametazon; T — talidomid.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg była dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg była dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki przy stosowaniu leku Bortib® w monoterapii.

W przypadku konieczności stosowania leku Bortib® w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi informacje dotyczące dostosowania dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do stosowania tych leków.

Nieleczona chłoniak osłonkowy

Terapia skojarzona z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka Bortib® wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z 10-dniową przerwą (dzień 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy stwierdzona w 6. cyklu leczenia, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii. Między podaniem kolejnych dawek leku Bortib® powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia lekiem Bortib®: rytyksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid — 750 mg/m2, doksorubicyna — 50 mg/m2.

Prednizolon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia lekiem Bortib®.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili (BLN) ≥ 1500 komórek/μl,
• liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
• toksyczność pozaszpikowa powinna wrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozaszpikowej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem bortezomibu lub toksyczności szpikowej ≥ stopnia III (zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecenia dotyczące dostosowania dawek znajdują się w Tabeli 11.

W leczeniu toksyczności szpikowej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów zgodnie z lokalnymi standardowymi protokołami. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek w leczeniu trombocytopenii.

Dostosowanie dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym

Tabela 11

Jeśli bortezomib stosuje się z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy również zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków w odniesieniu do modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność modyfikacji dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w wieku podeszłym z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma pierścieniastą komórkową (MCL) zakres wieku u 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % pacjentów miało 75 lat i więcej. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie lekiem Bortib® należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zalecenia dotyczące zmiany początkowej dawki leku Bortib®

dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Tabela 12

AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji nasilenia zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie) Narodowego Instytutu Onkologii (USA).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Niewydolność nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego u tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bortezomibu u dzieci w wieku poniżej 18 roku życia nie są ustalone (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dane dostępne w chwili obecnej opisano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania

Bortib®, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml przeznaczony jest do podania podskórnie, a po rozcieńczeniu również do podania dożylnego.

Bortib® nie należy podawać innymi drogami. Podanie do opon mózgowo-rdzeniowych doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Dożylnie

Bortib®, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml, należy najpierw rozcieńczyć do stężenia 1 mg/ml (patrz sekcje „Specjalne środki ostrożności”, „Szczególne wskazania”), a po rozcieńczeniu podawać w postaci 3–5-sekundowej dożylnej iniekcji bolusowej przez cewnik dożylny obwodowy lub centralny. Następnie cewnik należy przemyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między kolejnymi dawkami Bortib® powinien upłynąć okres nie krótszy niż 72 godziny.

Podskórnie

Bortib®, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml, podaje się podskórnie w skórze uda (prawego lub lewego) lub brzucha (po prawej lub lewej stronie). Roztwór wprowadza się podskórnie pod kątem 45°–90°. Miejsca wstrzykiwań należy zmieniać przy kolejnych dawkach.

W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia przy podawaniu podskórnej, można stosować roztwór leku Bortib® o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) podskórnie lub podawać lek dożylnie.

W przypadku stosowania leku Bortib® razem z innymi lekami, należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bortezomibu u dzieci (w wieku do 18 roku życia) nie są ustalone. Dane dostępne w chwili obecnej są niewystarczające, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

U pacjentów podawanie dawki przekraczającej zalecaną więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym. Dane przedkliniczne dotyczące farmakologicznej bezpieczności układu sercowo-naczyniowego patrz w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Nie zna się specyficznego przeciwdziału do bortezomibu. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub leki inotropowe) oraz temperatury ciała (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Działania niepożądane

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Wśród ciężkich działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia bortezomibem rzadko stwierdzano niewydolność serca, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, zespół odwracalnej posteriornej encefalopatii (PRES), ostre dyfuzyjne zaburzenia płucne, bardzo rzadko — neuropatię autonomiczną. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, obniżony apetyt, duszność, wysypka, ognistość (herpes zoster) oraz miastenia.

Tabela działań niepożądanych

Chłoniak rozsiany

Badacze uznali działania niepożądane wymienione w tabeli 13 za przynajmniej możliwe lub prawdopodobne powiązane z bortezomibem. Dane dotyczące działań niepożądanych pochodzą od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m² i zostali uwzględnieni w tabeli 13. Ogółem bortezomib stosowano w leczeniu chłoniaka rozsianego u 3974 pacjentów.

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie postmarketingowym. Tabela 13 została sporządzona przy użyciu wersji 14.1 MedDRA.

Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem rozsianym leczonych bortezomibem w trakcie badań klinicznych oraz działania niepożądane zgłoszone w okresie postmarketingowym niezależnie od wskazania

Tabela 13

* Uogólnienie wielu terminów MedDRA.

Dane z źródeł pozarejestrowych niezależnie od wskazań.

Chłoniak typu mantowego

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem typu mantowego, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom (BzR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali wincystynę, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizonom (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice podano poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (BzR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (< 1%) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania tych reakcji niepożądanych w obu grupach leczenia sugeruje, że ich powstawanie nie jest wyłącznie związane z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantowego wiązało się z wyższą (≥ 5%) częstością występowania reakcji niepożądanych hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii sensorycznej obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane o częstości ≥ 1%, występujące w podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonych według schematu BzR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami stosowanymi w terapii skojarzonej według schematu BzR-CAP, przedstawiono w tabeli 14. W tabeli przedstawiono również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu BzR-CAP, które według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, na podstawie doświadczeń z jego stosowania w badaniach klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ważności.

Tabela 14 została sporządzona przy użyciu wersji 16 MedDRA.

Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z chłoniakiem typu mantowego leczonych według schematu VcR-CAP w badaniach klinicznych

Tabela 14

* Uogólnienie kilku terminów MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Mieloma mnoga

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfalanem i prednizonem. Ospę pospolitą zaobserwowano u 17 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak typu mantle (MCL)

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57 %), którzy otrzymywali bortezomib w ramach terapii skojarzonej według schematu BzR-CAP. Ospę pospolitą zaobserwowano u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Chłoniak typu mantle (MCL)

Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią donoszono u 0,8 % pacjentów (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n = 1) otrzymujących bortezomib w ramach terapii skojarzonej według schematu BzR-CAP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie BzR-CAP w porównaniu do 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego

Mieloma mnoga

W badaniach, w których bortezomib stosowano jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 15).

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego

ze względu na stopień toksyczności oraz konieczność przerwania leczenia z powodu PN

Tabela 15

VDDx — winkrystyne, doksorubicyna, dexametazon; BzDx — bortezomib, dexametazon; TDx — talidomid, dexametazon; VcTDx — bortezomib, talidomid, dexametazon.

Uwaga. Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Chłoniak typu mantkowy

W badaniu LYM-3002, w którym stosowano bortezomib w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom (R-CAP), częstość występowania neuropatii obwodowej w schemacie kombinowanym przedstawiono w poniższej tabeli.

Częstość przypadków neuropatii obwodowej (NO) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantkowego według stopnia toksyczności i potrzeby przerwania leczenia z powodu NO

Tabela 16

BzR-CAP — bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP — rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyyna i prednizolon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową czuciową, neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową oraz neuropatię obwodową czuciowo-ruchową.

Pacjenci w podeszłym wieku z chłoniakiem typu mantelowego

W grupie leczonej według schematu BzR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % — ≥ 75 lat. Mimo że pacjenci w wieku powyżej 75 lat gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, częstość poważnych działań niepożądanych wynosiła 68 % w grupie BzR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu stosowanego jako monoterapii w trybie dożylnym i podskórnej

W trakcie badania fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych o nasileniu toksyczności III stopnia lub wyższym spowodowanych leczeniem była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerwania leczenia bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu przewodu pokarmowego i bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożycznego. Również częstość występowania neuropatii obwodowych III stopnia lub wyższego była niższa o 10 %, a częstość przerwania terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8 %.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość przypadków śmiertelnych podczas leczenia wynosiła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożycznego. Częstość śmiertelności z powodu progresji choroby w grupie podawania podskórnego wynosiła 18 %, a 9 % w grupie podawania dożycznego.

Ponowne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka plazmocytowego

W trakcie badania z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka plazmocytowego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) oraz zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia obserwowano odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Nieotwarty fiolka

2 lata.

Po rozcieńczeniu

Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu o stężeniu 1 mg/ml obserwowano przez 24 godziny w temperaturze 20–25 °C i podczas przechowywania w oryginalnym opakowaniu i/lub strzykawce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba że metoda otwarcia/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór należy stosować natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie należy mieszać leku Bortib® z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które wymieniono w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 1,4 ml (3,5 mg) w fiolce, po 1 fiolce w opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare S.L.U./Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą elektroniczną na adres: [email protected].

Miejsce siedziby wnioskodawcy.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.