ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БОРТЕЗОМИБ ЭВЕР ФАРМА (BORTEZOMIB EVER PHARMA)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон с 1 мл раствора содержит бортезомиба 2,5 мг;

1 флакон с 1,4 мл раствора содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: раствор от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.

Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для подавления химотрипсиноподобной активности 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, расщепляющий убиквитин-конъюгированные белки. Путь убиквитин-протеасомы играет ключевую роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы предотвращает этот целенаправленный протеолиз и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к гибели раковой клетки.

Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с периодом полувыведения (t½) 20 минут, что свидетельствует о обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом.

Бортезомиб, вызывая ингибирование протеасомы, влияет на раковые клетки множеством путей, включая, в частности, изменение регуляторного белка, контролирующего клеточный цикл, и активацию фактора ядра каппа B (NF-kB). Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксичным для многих типов раковых клеток, и что раковые клетки более чувствительны к апоптозу, вызванному ингибированием протеасомы, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований действия бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что он усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитическим заболеванием на поздней стадии и получавших бортезомиб.

Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения

Проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование фазы III (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов проводилось с целью определения, приведёт ли введение бортезомиба (1,3 мг/м² внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м²) и преднисоном (60 мг/м²) к увеличению времени до прогрессирования (TTP) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м²) и преднисоном (60 мг/м²) у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения. Лечение проводилось в течение максимум 9 циклов (примерно 54 недели) и могло быть прекращено досрочно из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов в исследовании составляла 71 год, 50 % были мужчинами, 88 % — представителями европеоидной расы, медиана оценки общего состояния пациентов по шкале Карнофского составляла 80. У пациентов преобладали IgG/IgA/легкие цепи миеломы в соотношении 63 %/25 %/8 %, медиана уровня гемоглобина — 105 г/л, медиана числа тромбоцитов — 221,5 × 10⁹/л. Сопоставимые доли пациентов имели клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (3 % в каждой группе).

Во время заранее определённого промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка — время до прогрессирования, и пациентам из группы М + П было предложено лечение по схеме B + M + P. Медиана последующего наблюдения составляла 16,3 месяца. На момент окончательного обновления данных о выживаемости медиана длительности последующего наблюдения составляла 60,1 месяца. Была отмечена статистически значимая выгода по выживаемости в пользу группы лечения B + M + P (ОШ = 0,695; p = 0,00043), несмотря на последующую терапию, включая схемы на основе бортезомиба. Медиана выживаемости в группе B + M + P составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 месяца в группе M + P. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности после окончательного обновления данных исследования VISTA по выживаемости

Конечная точка эффективности	B + M + P, n = 344	M + P, n = 338
Время до прогрессирования
События n (%)	101 (29)	152 (45)
Медианаa (95 % ДИ)	20,7 мес. (17,6; 24,7)	15,0 мес. (14,1; 17,9)
Отношение рисковb (95 % ДИ)	0,54 (0,42; 0,70)
p-значениеc	0,000002
Выживаемость без прогрессирования
События n (%)	135 (39)	190 (56)
Медианаa (95 % ДИ)	18,3 мес. (16,6; 21,7)	14,0 мес. (11,1; 15,0)
Отношение рисковb (95 % ДИ)	0,61(0,49; 0,76)
p-значениеc	0,00001
Общая выживаемость*
События (летальные случаи) n (%)	176 (51,2)	211(62,4)
Медианаa (95 % ДИ)	56,4 мес. (52,8; 60,9)	43,1 мес. (35,3; 48,3)
Отношение рисковb (95 % ДИ)	0,695 (0,567; 0,852)
p-значениеc	0,00043
Частота ответа
Популяцияe n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-значениеd	< 10–10
Снижение уровня М-белка в сыворотке крови
популяцияg n = 667	n = 336	n = 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Время до первой ответа у CR + PR
Медиана	1,4 мес.	4,2 мес.
Медианаa продолжительности ответа
CRf	24,0 мес.	12,8 мес.
CR + PRf	19,9 мес.	13,1 мес.
Время до следующей терапии
События n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медианаa (95 % ДИ)	27,0 мес. (24,7; 31,1)	19,2 мес. (17,0; 21,0)
Отношение рисковb (95 % ДИ)	0,557 (0,462; 0,671)
p-значениеc	< 0,000001

a Оценка Каплана – Мейера.

b Отношение рисков основано на модели пропорциональных рисков Кокса с коррекцией на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион. Отношение рисков меньше 1 указывает на преимущество B + M + P.

c Номинальное p-значение на основе стратифицированного логарифмического теста с коррекцией на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион.

d P-значение для частоты ответа (CR + PR) по критерию хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля с коррекцией на факторы стратификации.

e Популяция ответа включает пациентов, у которых было измеримое заболевание на исходном этапе.

f CR = полный ответ; PR = частичный ответ. Критерии EBMT.

g Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием.

* Обновление результатов по выживаемости по данным последующего наблюдения с медианой продолжительности 60,1 месяца.

ДИ = доверительный интервал.

Пациенты, подлежащие трансплантации стволовых клеток

Два рандомизированных открытых многоцентровых исследования фазы III (IFM-2005-01, MMY-3010) проводились для определения безопасности и эффективности бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими средствами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечение.

В исследовании IFM-2005-01 сравнивали бортезомиб в сочетании с дексаметазоном (BDx, n = 240) с комбинацией винкристин-доксорубицин-дексаметазон (VDDx, n = 242). Пациенты в группе BDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) и дексаметазона перорально (40 мг/сут в 1–4-й и 9–12-й дни 1-го и 2-го циклов, а также в 1–4-й дни 3-го и 4-го циклов).

Аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82 %) пациентов и 208 (87 %) пациентов в группах VDDx и BDx соответственно; большинство пациентов перенесли одну трансплантацию.

Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания пациентов были схожими между группами лечения.

Медиана возраста пациентов в исследовании составляла 57 лет, 55 % были мужского пола и 48 % имели цитогенетику высокого риска. Медиана продолжительности лечения составляла 13 недель в группе VDDx и 11 недель в группе BDx. Медиана количества циклов, полученных пациентами обеих групп, составляла 4 цикла.

Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота ответа после индукции (CR [полный ответ] + nCR [почти полный ответ]). Была зафиксирована статистически значимая разница в пользу группы комбинации бортезомиба с дексаметазоном по показателю CR + nCR. Вторичные конечные точки эффективности включали показатели ответа после трансплантации (CR + nCR, CR + nCR + VGPR [очень хорошая частичная ответ] + PR [частичный ответ]), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании IFM-2005-01

Конечные точки	BDx	VDDx	OR (95 % ДИ); p-значениеa
IFM-2005-01	n = 240 (популяция ITT)	n = 242 (популяция ITT)
ЧР (после индукции) * СR + nСR СR + nСR + VGPR +PR, % (95 % ДИ)	14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
ЧР (после трансплантации)b СR + nСR СR + nСR + VGPR + PR % (95 % ДИ)	37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = по протоколу; RR = частота ответа;

B = бортезомиб; BDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = очень хорошая частичная ремиссия; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

a OR для частоты ответа на основе оценки Мантеля – Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по критерию Кокрана – Мантеля – Хензеля.

b Относится к частоте ответа после второй трансплантации у пациентов, получивших вторую трансплантацию (42/240 (18 %) в группе BDx и 52/242 (21 %) в группе VDDx).

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, включающей бортезомиб.

В исследовании MMY-3010 сравнивали индукционную терапию бортезомибом в комбинации с талидомидом и дексаметазоном (BTDx, n = 130) с комбинацией талидомид-дексаметазон (TDx, n = 127). Пациенты в группе BTDx получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых включал бортезомиб (1,3 мг/м² 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с последующим 17-дневным перерывом с 12-го по 28-й день), дексаметазон (40 мг перорально в 1–4-й и 8–11-й дни) и талидомид (перорально 50 мг/сут в 1–14-й дни, увеличение до 100 мг/сут в 15–28-й дни, а затем до 200 мг/сут).

Одну трансплантацию аутологичных стволовых клеток получили 105 (81 %) пациентов и 78 (61 %) пациентов в группах BTDx и TDx соответственно. Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания пациентов были сопоставимы между группами лечения. Пациенты в группах BTDx и TDx имели медиану возраста 57 и 56 лет соответственно, 99 % и 98 % пациентов были европеоидной расы, 58 % и 54 % — мужчины. В группе BTDx 12 % пациентов были цитогенетически классифицированы как пациенты высокого риска по сравнению с 16 % пациентов в группе TDx. Медиана продолжительности лечения составляла 24,0 недели, медиана количества полученных циклов лечения — 6,0 и была сопоставима в группах лечения.

Первичными конечными точками эффективности исследования были показатели ответа после индукции и после трансплантации (CR + nCR). Статистически значимое различие в пользу CR + nCR наблюдалось при применении бортезомиба в сочетании с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты эффективности в исследовании MMY-3010

Конечные точки	BTDx	TDx	OR (95 % ДИ); p-значениеа
MMY-3010	n = 130 (популяция ITT)	n = 127 (популяция ITT)
* ОР (после индукции) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ)	49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
* ОР (после трансплантации) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ)	55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = по намеченному лечению; RR = частота ответа;

B = бортезомиб; BTDx = бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон;

PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

a OR для частоты ответа на основе оценки Мантеля – Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по критерию Кохрена – Мантеля – Хензеля.

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей бортезомиб.

Клиническая эффективность при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе

Безопасность и эффективность бортезомиба (внутривенно) оценивали в 2 исследованиях при рекомендованной дозе 1,3 мг/м²: рандомизированное сравнительное исследование фазы III (APEX), сравнение с дексаметазоном (Dex) с участием 669 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших 1–3 предыдущие линии терапии, и нерандомизированное исследование фазы II с участием 202 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших не менее 2 предыдущих линий лечения и имевших прогрессирование заболевания во время последнего лечения.

В исследовании фазы III лечение бортезомибом приводило к значительно более длительному времени до прогрессирования, значительному увеличению выживаемости и значительно более высокой частоте ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4) как у всех пациентов, так и у пациентов, получавших одну предыдущую линию терапии. По результатам заранее запланированного промежуточного анализа, лечение в группе дексаметазона было остановлено по рекомендации комитета по мониторингу данных, и всем пациентам, рандомизированным в группу дексаметазона, была предоставлена возможность получать бортезомиб независимо от статуса заболевания. Благодаря этому раннему переходу медиана продолжительности дальнейшего наблюдения пациентов составила 8,3 месяца. Как у пациентов, рефрактерных к последнему предыдущему лечению, так и у пациентов, не рефрактерных к нему, общая выживаемость была значительно выше, а частота ответа — значительно выше в группе бортезомиба.

Из 669 пациентов, включённых в исследование, 245 (37 %) были в возрасте 65 лет и старше. Показатели ответа, а также время до прогрессирования оставались значительно лучше для бортезомиба независимо от возраста. Независимо от уровня β2-микроглобулина на исходном уровне, все показатели эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также частота ответа) были значительно лучше в группе бортезомиба.

В рефрактерной популяции исследования фазы II ответ оценивал независимый наблюдательный комитет с использованием критериев Европейской группы трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости у всех пациентов, включённых в исследование, составила 17 месяцев (диапазон от < 1 до 36+ месяцев). Эта продолжительность выживаемости была длиннее, чем медиана выживаемости от шести до девяти месяцев, прогнозируемая клиническими консультантами исследования для подобной группы пациентов. По результатам многофакторного анализа частота ответа была независима от типа миеломы, общего состояния, статуса делеции 13 хромосомы, а также количества и типа схем предыдущего лечения. У пациентов, получавших от 2 до 3 схем предыдущего лечения, частота ответа составила 32 % (10/32), а у пациентов, получавших более 7 схем предыдущего лечения, — 31 % (21/67).

Таблица 4

Сводка течения заболевания по результатам исследований фазы III (APEX) и фазы II

	Фаза III		Фаза III		Фаза III		Фаза II
	Все пациенты		Одна предыдущая линия терапии		Количество предыдущих линий терапии > 1		Количество предыдущих линий терапии ≥ 2
События, связанные со временем	B n=333a	Dex n=336a	B n=132a	Dex n=119a	B n=200a	Dex n=217a	B n=202a
TTP, дни [95 % ДИ]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
1-годичная выживаемость, % [95 % ДИ]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73 [64, 82]	62 [53, 71]	60
Лучший ответ (%)	B n=315c	Dex n=312c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR+nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медиана продолжительности Дни (месяцы)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Время до ответа CR+PR (дни)	43	43	44	46	41	27	38*

a ITT (в соответствии с назначенным лечением) – популяция.

b P-значение в соответствии со стратифицированным логарифмическим критерием; анализ по линии терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу; p < 0,0001.

c Популяция с ответом включает пациентов, у которых было измеримое заболевание на исходном этапе и которые получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

d P-значение в соответствии с критерием хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля с поправкой на факторы стратификации; анализ по линии терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = время до прогрессирования.

ДИ = доверительный интервал.

B = бортезомиб.

Dex = дексаметазон.

CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ.

PR = частичный ответ; MR = минимальный ответ.

В исследовании фазы II пациентам, которые не имели оптимального ответа на монотерапию бортезомибом, могли назначать высокие дозы дексаметазона в сочетании с бортезомибом. Протокол допускал назначение дексаметазона пациентам, если у них наблюдался менее чем оптимальный ответ на монотерапию бортезомибом. Всего 74 пациентам, подлежащим оценке, применяли дексаметазон в комбинации с бортезомибом. У 18 % пациентов достигнут или наблюдался улучшенный ответ (MR (11 %) или PR (7 %)) при комбинированном лечении.

Клиническая эффективность при подкожном введении бортезомиба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

В открытом рандомизированном исследовании фазы III с определением не меньшей эффективности сравнивали эффективность и безопасность подкожного и внутривенного введения бортезомиба. Это исследование включало 222 пациента с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения 1,3 мг/м² бортезомиба подкожно или внутривенно в течение 8 циклов. Пациентам, у которых после 4 циклов не наблюдался оптимальный ответ (менее полного ответа (CR)) на монотерапию бортезомибом, могли назначать дексаметазон по 20 мг в сутки в день введения и после введения бортезомиба. Исключали пациентов с периферической нейропатией ≥ 2 степени или количеством тромбоцитов < 50 000/мкл на исходном этапе. Всего 218 пациентов были пригодны для оценки по ответу.

Это исследование достигло своей основной цели по критерию не меньшей эффективности в отношении показателя ответа (CR + PR) после 4 циклов монотерапии бортезомибом как при подкожном, так и при внутривенном введении — 42 % в обеих группах. Кроме того, вторичные конечные точки эффективности, связанные с ответом и временем до события, продемонстрировали сопоставимые результаты для подкожного и внутривенного введения (см. таблицу 5).

Таблица 5

Сводка анализа эффективности при сравнении подкожного и внутривенного введения бортезомиба

	Группа в/в введения бортезомиба	Группа п/к введения бортезомиба
Популяция, пригодная для оценки по ответу	n = 73	n = 145
Частота ответа через 4 цикла n (%) ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-значениеa	0,00201
CR n (%) PR n (%) nCR n (%)	6 (8) 25 (34) 4 (5)	9 (6) 52 (36) 9 (6)
Частота ответа через 8 циклов n (%) ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-значениеa	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Популяция ITTb	n = 74	n = 148
TTP, месяцы (95 % ДИ)	9,4 (7,6; 10,6)	10,4 (8,5; 11,7)
Отношение рисков (95 % ДИ)c	0,839 (0,564; 1,249)
p-значениеd	0,38657
Выживаемость без прогрессирования, месяцы (95 % ДИ)	8,0 (6,7; 9,8)	10,2 (8,1; 10,8)
Отношение рисков (95 % ДИ)c	0,824 (0,574; 1,183)
p-значениеd	0,295
одногодичная общая выживаемость (%)e,(95 % ДИ)	76,7 (64,1; 85,4)	72,6 (63,1; 80,0)

a p-значение для гипотезы не меньшей эффективности, согласно которой группа п/ш введения имеет по меньшей мере 60 % частоты ответа в группе в/в введения.

b 222 пациента были включены в исследование; 221 пациент получал лечение бортезомибом.

c Оценка отношения рисков основана на модели Кокса с коррекцией на факторы стратификации: стадия ISS и количество предыдущих линий терапии.

d Критерий логрангового теста с коррекцией на факторы стратификации: стадия ISS и количество предыдущих линий терапии.

e Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляет 11,8 месяца.

Комбинированная терапия бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Было проведено рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III с параллельными группами с участием 646 пациентов для сравнения безопасности и эффективности бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином и монотерапии бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну предыдущую терапию и у которых заболевание не прогрессировало во время лечения антрациклинами. Первичной конечной точкой эффективности был показатель TTP (время до прогрессирования заболевания), тогда как вторичными конечными точками эффективности были показатели ОS (общая выживаемость) и ORR (общая частота ответа: CR + PR) с использованием критериев Европейской группы трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

Промежуточный анализ, определённый протоколом (на основе 249 событий TTP), привёл к досрочному прекращению исследования по соображениям эффективности. Данный промежуточный анализ продемонстрировал снижение риска TTP на 45 % (95 % ДИ; 29–57 %, p < 0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Медиана показателя TTP составила 6,5 месяца у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, хотя и не были зрелыми, соответствовали окончательному анализу, определённому протоколом.

Окончательный анализ ОS, проведённый после периода наблюдения с медианой 8,6 года, не продемонстрировал существенной разницы в ОS между двумя группами лечения. Медиана ОS составила 30,8 месяца (95 % ДИ; 25,2–36,5 месяца) у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяца (95 % ДИ; 28,9–37,1 месяца) у пациентов в группе комбинированной терапии бортезомибом плюс пегилированный липосомальный доксорубицин.

Комбинированное лечение бортезомибом и дексаметазоном

В отсутствие прямого сравнения между бортезомибом и бортезомибом в комбинации с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведён статистический анализ согласованных пар для сравнения результатов в нерандомизированной группе бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (открытое исследование фазы II MMY-2045) с результатами, полученными в группах монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях фазы III (M34101-039 (APEX) и DOXIL MMY-3001) при тех же показаниях.

Анализ согласованных пар — это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты группы сравнения (например, бортезомиб) становятся сопоставимыми по мешающим факторам путём подбора индивидуальных пар обследуемых пациентов. Это минимизирует влияние наблюдаемых мешающих факторов при оценке эффектов лечения с использованием нерандомизированных данных.

Было идентифицировано сто двадцать семь согласованных пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение показателей ORR (CR + PR) (отношение рисков 3,769; 95 % ДИ: 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (отношение рисков 0,511; 95 % ДИ: 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (отношение рисков 0,385; 95 % ДИ: 0,212–0,698; p = 0,001) для бортезомиба в комбинации с дексаметазоном по сравнению с монотерапией бортезомибом.

Информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы ограничена.

Нерандомизированное открытое исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE) было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. 130 пациентов (возраст ≥ 18 лет) с множественной миеломой, ранее имевших по меньшей мере частичный ответ на режим лечения, включавший бортезомиб, получали повторное лечение после прогрессирования. Повторное введение бортезомиба начинали не ранее чем через 6 месяцев после предыдущей терапии, начиная с последней переносимой дозы 1,3 мг/м² (n = 93) или ≤ 1,0 мг/м² (n = 37) в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни каждые 3 недели в течение максимум 8 циклов как монотерапию, так и в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон в комбинации с бортезомибом получали 83 пациента в 1-м цикле, а 11 пациентов дополнительно получали дексаметазон в ходе повторных циклов бортезомиба.

Первичной конечной точкой была лучшая подтверждённая ответная реакция на повторное лечение по критериям EBMT. Общий показатель лучшего ответа (CR + PR) на повторное лечение у 130 пациентов составил 38,5 % (95 % ДИ: 30,1; 47,4).

Клиническая эффективность у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), ранее не получавших лечение

Исследование LYM-3002 было рандомизированным открытым исследованием фазы III, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднисона (BR-CAP; n = 243) с комбинацией ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднисона (R-CHOP; n = 244) у взрослых пациентов с ранее не леченной МКЛ (стадия II, III или IV). Пациенты в группе лечения BR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м² в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й дни, перерыв с 12-го по 21-й день), ритуксимаб 375 мг/м² внутривенно в 1-й день; циклофосфамид 750 мг/м² в/в в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м² в/в в 1-й день; преднисон 100 мг/м² перорально с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Пациенты с ответом, впервые зафиксированным в 6-м цикле, получали два дополнительных цикла лечения.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования на основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (TTP), время до следующего лечения от лимфомы (TNT), продолжительность интервала без лечения (TFI), общую частоту ответа (ORR) и частоту полного ответа (CR/CRu), общую выживаемость (OS) и продолжительность ответа.

Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: медиана возраста пациентов составляла 66 лет, 74 % были мужчинами, 66 % — европеоидной расы, 32 % — монголоидной расы, 69 % пациентов имели положительный результат аспирата костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на МКЛ, 54 % пациентов имели балльную оценку по международному прогностическому индексу (IPI) ≥ 3 и 76 % имели стадию IV заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах лечения. 6 циклов (медианное значение) получили пациенты обеих групп лечения, а 14 % пациентов в группе BR-CAP и 17 % пациентов в группе R-CHOP получили 2 дополнительных цикла.

Большинство пациентов в обеих группах завершили лечение: 80 % в группе BR-CAP и 82 % в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности в исследовании LYM-3002

Конечная точка эффективности	BR-CAP	R-CHOP
n: пациенты ITT	243	244
Выживаемость без прогрессирования (по данным НРК)a
События n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (95 % ДИ) = 0,63 (0,50; 0,79) p-значениеd < 0,001
Медианаc (95 % ДИ) (месяцы)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Частота ответа
n: пациенты, пригодные для оценки ответа	229	228
Общая полная ответ (CR + CRu)f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	ORе (95 % ДИ) = 1,688 (1,148; 2,481) p-значениеg = 0,007
Общий ответ (CR + CRu + PR)h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	ORе (95 % ДИ) = 1,428 (0,749; 2,722) p-значениеg = 0,275

a На основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) (только радиологические данные).

b Оценка отношения рисков основана на модели Кокса со стратификацией по риску и стадии заболевания по IPI. Отношение рисков < 1 указывает на преимущество BR-CAP.

c На основании оценок границ Каплана – Майера.

d На основании логрангового критерия со стратификацией по риску и стадии заболевания по IPI.

e Оценка Мантеля – Генцеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц, риск и стадия заболевания по IPI как факторы стратификации. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BR-CAP.

f Включает все CR + CRu по оценке IRC, костный мозг и ЛДГ.

g P-значение по критерию хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Генцеля, IPI и стадия заболевания как факторы стратификации.

h Включает все радиологические CR + CRu + PR по оценке IRC независимо от подтверждения данных по костному мозгу и ЛДГ.

CR = полный ответ; CRu = полный ответ не подтвержден; PR = частичный ответ; ДИ = доверительный интервал; HR = отношение рисков; OR = отношение шансов; ITT = по назначенному лечению.

Медиана PFS по оценке исследователей составила 30,7 месяца в группе BR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (отношение рисков (HR) = 0,51; p < 0,001). Статистически значимое преимущество (р < 0,001) в пользу группы лечения BR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдалось для TTP (медиана 30,5 против 16,1 месяца), TNT (медиана 44,5 против 24,8 месяца) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 месяца). Медиана продолжительности полного ответа составила 42,1 месяца в группе BR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца дольше в группе BR-CAP (медиана 36,5 месяца против 15,1 месяца в группе R-CHOP). Окончательный анализ по ОВ проводили после медианы продолжительности дальнейшего наблюдения на уровне 82 месяцев. Медиана ОВ составила 90,7 месяца для группы BR-CAP по сравнению с 55,7 месяца для группы R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Наблюдаемая конечная разница медиан ОВ между двумя группами лечения составила 35 месяцев.

Пациенты с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL)

Было проведено открытое нерандомизированное исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL). Во время исследования не было выявлено новых проблем безопасности, в частности, бортезомиб не усугублял поражение органов-мишеней (сердце, почки и печень). В поисковом анализе эффективности частота ответа 67,3 % (в том числе частота CR 28,6 %), которую оценивали по гематологическому ответу (М-белок), была зарегистрирована у 49 подходящих для оценки пациентов, получавших максимально допустимые дозы 1,6 мг/м² 1 раз в неделю и 1,3 мг/м² 2 раза в неделю. Для этих дозовых когорт комбинированная одногодичная выживаемость составила 88,1 %.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство представить результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах детей с множественной миеломой и МКЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

В нерандомизированном исследовании активности, безопасности и фармакокинетики фазы II, проведенном Детской онкологической группой, оценивалось добавление бортезомиба к реиндукционной мультипрепаратной химиотерапии у детей и молодых взрослых пациентов с злокачественными лимфоидными опухолями (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL), Т-клеточный ALL и Т-клеточная лимфобластная лимфома (LL)). Эффективный режим реиндукционной мультипрепаратной химиотерапии проводился в 3 блока. Бортезомиб вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциальной перекрестной токсичности при одновременном введении с препаратами в блоке 3.

Полный ответ (CR) оценивали в конце блока 1. У пациентов с B-ALL с рецидивом в течение 18 месяцев после диагностики (n = 27) частота CR составила 67 % (95 % ДИ: 46, 84); 4-месячная выживаемость без событий составила 44 % (95 % ДИ: 26, 62). У пациентов с B-ALL с рецидивом через 18–36 месяцев после диагностики (n = 33) частота CR составила 79 % (95 % ДИ: 61, 91), а 4-месячная выживаемость без событий — 73 % (95 % ДИ: 54, 85). Частота CR у пациентов с первым рецидивом Т-клеточного ALL (n = 22) составила 68 % (95 % ДИ: 45, 86), а 4-месячная выживаемость без событий — 67 % (95 % ДИ: 42, 83). Сообщенные данные об эффективности считаются недостаточно убедительными (см. раздел «Способ применения и дозы»).

140 пациентов с ALL или LL участвовали и оценивались по безопасности; медиана возраста составила 10 лет (диапазон от 1 до 26). При добавлении бортезомиба к основной стандартной схеме химиотерапии пре-В-клеточного ALL у детей новых проблем безопасности не наблюдалось. Приведенные ниже побочные реакции (степени ≥ 3) наблюдались с большей частотой при режиме лечения, включающем бортезомиб, по сравнению с историческим контролем, в котором основная схема применялась отдельно: в блоке 1 — периферическая сенсорная нейропатия (3 % против 0 %); непроходимость кишечника (2,1 % против 0 %); гипоксия (8 % против 2 %). Также отмечалась более высокая частота инфекций с нейтропенией ≥ 3-й степени (24 % против 19 % в блоке 1 и 22 % против 11 % в блоке 2), повышение АЛТ (17 % против 8 % в блоке 2), гипокалиемии (18 % против 6 % в блоке 1 и 21 % против 12 % в блоке 2) и гипонатриемии (12 % против 5 % в блоке 1 и 4 % против 0 % в блоке 2).

Фармакокинетика.

Всасывание

После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный эффект после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентен при подкожном и внутривенном введении. Максимальная концентрация (Cmax) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90 % ДИ — 80,18–122,80 %.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находился в пределах от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном внутривенном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание in vitro препарата с белками плазмы крови человека составляет 82,9 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и изоферментами цитохрома Р450, кодируемыми кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение

Средний период полувыведения (t1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первых доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в исследовании I фазы в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента в основном с солидными опухолями и различной степенью нарушений функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкая степень нарушения функции печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Однако стандартизированные по дозе средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется применять более низкую начальную дозу, а также эти пациенты требуют тщательного наблюдения (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 12).

Нарушения функции почек

Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек, которые были распределены в соответствии со значением клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), нарушения функций умеренной тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжелые нарушения (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированные по дозе AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст

Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м² 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 л/ч/м² (25 %), объем распределения в равновесном состоянии — 834 л/м² (39 %), период полувыведения — 100 часов (44 %). После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

Бортезомиб был положительным по кластогенной активности (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток яичника китайского хомяка (CHO) при концентрации всего 3,125 мкг/мл, что было наименьшей оцененной концентрацией. Бортезомиб не был генотоксичным в in vitro тесте мутагенности (Эймса) и в микроядерном анализе in vivo на мышах.

Исследования токсического влияния на развитие у крыс и кроликов продемонстрировали эмбрионально-фетальную летальность при токсичных для самки дозах, но не выявили прямой эмбрионально-фетальной токсичности при дозах, которые были ниже токсичных для самки доз. Исследования фертильности не проводились, однако оценка репродуктивных тканей была проведена в общих исследованиях токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах наблюдались дегенеративные эффекты как в яичках, так и в яичниках. Таким образом, вероятно, что бортезомиб может оказывать потенциальное влияние на фертильность у мужчин или женщин. Исследования пери- и постнатального развития не проводились.

В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт, вызывавший рвоту и/или диарею; кроветворная и лимфатическая ткани, вызывавшие цитопению периферической крови, атрофию лимфоидной ткани и гипоцеллюлярность кроветворного костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдалась у обезьян, мышей и собак) с вовлечением аксонов чувствительных нервов; незначительные изменения в почках. Во всех этих органах-мишенях продемонстрировано частичное или полное восстановление после прекращения лечения.

Согласно исследованиям на животных, проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер, вероятно, ограничено, и его значение для человека неизвестно.

Фармакологические исследования сердечно-сосудистой безопасности на обезьянах и собаках продемонстрировали, что внутривенные дозы, примерно в два-три раза превышающие рекомендованную клиническую дозу в расчете на мг/м², связаны с увеличением частоты сердечных сокращений, снижением сократимости, гипотензией и смертью. У собак снижение сократимости сердца и гипотензия реагировали на острое введение препаратов с положительным инотропным или прессорным действием. Кроме того, в исследованиях на собаках наблюдалось незначительное удлинение скорректированного интервала QT.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма в виде монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показано для лечения прогрессирующей множественной миеломы у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток или не подлежащих таковой трансплантации.

Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с мелфаланом и преднизоном показан для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом показан для индукционного лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и подлежащих лечению высокодозной химиотерапией с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном показан для лечения мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств в отношении дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Беременному персоналу не следует работать с этим лекарственным средством.

Общие предупреждения

Бортезомиб — цитотоксический агент, поэтому при работе с ним следует соблюдать осторожность. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма, поскольку это лекарственное средство не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного внутритекального введения бортезомиба. Бортезомиб Эвер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл предназначен для подкожного и после разведения — также для внутривенного применения. Бортезомиб Эвер Фарма не следует вводить внутритекально.

Процедура правильной утилизации

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или остатки должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями для цитотоксических агентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 оказывает незначительное влияние (7 %) на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов по фенотипу этого фермента не ожидается изменений общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ от 1,032 до 1,772) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), не выявили значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств, оценивавшем влияние рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В том же исследовании взаимодействия лекарственных средств, оценивавшем влияние дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), дексаметазон существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым.

В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. У пациентов, принимающих пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Интратекальное применение

Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма следует применять только внутривенно или подкожно, его нельзя применять интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность

Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о редких случаях непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологическая токсичность

Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивной множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим BR-CAP) у пациентов с ранее не леченной МКЛ одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло приблизительно 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в ходе исследований, в том числе у 14 % — < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще (56,7 % по сравнению с 5,8 %) в группе пациентов, получавших бортезомиб (BR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Обе группы лечения были сопоставимы по общей частоте кровотечений различной степени тяжести (6,3 % в группе BR-CAP и 5,0 % в группе R-CHOP), а также кровотечений 3-й степени и выше (BR-CAP: 4 пациента (1,7 %); R-CHOP: 3 пациента (1,2 %)). В группе BR-CAP 22,5 % пациентов получали трансфузии тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутримозговых кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов необходимо контролировать перед введением каждой дозы лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма. Следует приостановить терапию лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо оценить соотношение пользы/риска, связанных с терапией лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений.

Во время терапии лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность трансфузии тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с МКЛ наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество нейтрофилов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования LYM-3002 колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме BR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их состояние на предмет появления симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности необходимо рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов в соответствии со стандартной местной практикой. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим препарат Бортезомиб Эвер Фарма. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающий лишай) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисолон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме BR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует всегда проводить анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно обследовать на предмет клинических признаков и лабораторных показателей активного ВГВ во время и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики (для подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению ритуксимаба).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ необходимо направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма следует прекратить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с периферической сенсорной нейропатией или без нее. Частота случаев периферической нейропатии возрастает в начале лечения и достигает максимума на 5-м цикле.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения (р = 0,0124). Периферическая нейропатия ≥ 3 степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения (р = 0,0264). Частота периферической нейропатии любой степени тяжести при внутривенном введении бортезомиба была ниже в предыдущих исследованиях с внутривенным введением бортезомиба, чем в исследовании MMY-3021.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейропатию лечили поддерживающими мерами и другими видами терапии.

Следует начать ранний и регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологическое обследование пациентов, получающих лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); необходимо рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги

Известны редкие случаи развития судорог у пациентов без судорожного анамнеза или эпилепсии. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов требовали лечения ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозировки гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)

Сообщалось о случаях PRES у пациентов, получавших лечение бортезомибом. PRES является редким, часто обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, предпочтительно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма необходимо прекратить.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба сообщалось о случаях острого развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под медицинским наблюдением.

Исследования ЭКГ

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причина не была установлена.

Нарушения функции легких

У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, погибли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение с уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны печени

Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли

Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска входят в первую очередь пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется провести тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принять необходимые меры.

Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинировании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинировании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции

Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпаниями и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия/флакон, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных о применении бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В доклинических исследованиях бортезомиб в максимальных переносимых для матери дозах не оказывал влияния на эмбриональное/фетальное развитие крыс и кроликов. Исследований влияния бортезомиба на пре- и постнатальное развитие животных не проводилось (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в процессе применения этого лекарственного средства, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполняются все условия программы предотвращения беременности при применении талидомида. Пациенты, получающие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны соблюдать программу предотвращения беременности при применении талидомида. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида.

Лактация

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко человека, однако для предотвращения развития тяжелых побочных реакций у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомлением, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, редко — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами и избегать управления транспортными средствами или работы с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Бортезоміб Евер Фарма следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения онкологических пациентов, однако возможно лечение под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия

Лекарственное средство Бортезоміб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день 21-дневного цикла. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. После достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения бортезомибом. Также рекомендуется, чтобы пациенты, отвечавшие на лечение, но не достигшие полной ремиссии, получали в общей сложности 8 циклов лечения препаратом Бортезоміб Евер Фарма. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезоміб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению лечения при монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Бортезоміб Евер Фарма необходимо приостановить, как указано ниже (см. также раздел «Особенности применения»). После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезоміб Евер Фарма можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снизить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² снизить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства Бортезоміб Евер Фарма, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Невропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении невропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 7) (см. также раздел «Особенности применения»). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе лекарственное средство Бортезоміб Евер Фарма следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 7

Рекомендуемое* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
1 степень (бессимптомная; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Доза и режим введения не требуют коррекции
1 степень с болью или 2 степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
2 степень с болью или 3 степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю
4 степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма

*На основании изменений дозировки на стадиях II и III исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. Оценка степени токсичности проводилась по общим критериям токсичности NCI CTCAE версии 4.0.

**Инструментальные повседневные виды деятельности включают приготовление пищи, покупку продуктов или одежды, пользование телефоном, распоряжение деньгами и т.д.

***Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, передвижение вне постели.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Препарат Бортезомиб Эвер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель — в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом терапии. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб Эвер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение не менее чем в течение 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов терапии. Пациенты, у которых уровень парапротеина продолжает снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на терапию. Для получения дополнительной информации о пегилированном липосомальном доксорубицине см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель — в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом терапии. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов комбинированной терапии, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. Для дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднисоном

Препарат Бортезомиб Эвер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднисоном, как указано в таблице 8. 6-недельный период считается циклом лечения. В циклах 1–4 лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят 2 раза в неделю — в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни. В циклах 5–9 Бортезомиб Эвер Фарма вводят 1 раз в неделю — в 1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднисон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла лечения Бортезомибом Эвер Фарма.

Проводится девять циклов такой комбинированной терапии.

Таблица 8

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма при комбинированном применении с мелфаланом и преднисоном

Бортезомиб Эвер Фарма 2 раза в неделю (циклы 1–4)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Бортезомиб Эвер Фарма (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерыв	--	--	--	--	Перерыв
Бортезомиб Эвер Фарма 1 раз в неделю (циклы 5–9)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Бортезомиб Эвер Фарма (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	--	8 день		Перерыв	22 день		29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--		Перерыв	--		--		Перерыв

М — мелфалан, Р — преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов составляет ≥ 70 × 10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1,0 × 10⁹/л;
• негематологическая токсичность вернулась к степени 1 или исходному уровню.

Таблица 9

Коррекция дозы при последующих циклах терапии лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла если развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле	Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30 × 109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы препарата Бортезомиб Эвер Фарма
если пропущено несколько доз препарата Бортезомиб Эвер Фарма в цикле (≥ 3 дозы при введении дважды в неделю или ≥ 2 дозы при введении 1 раз в неделю)	Дозу препарата Бортезомиб Эвер Фарма следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени	Лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма следует прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до 1 степени тяжести. После этого Бортезомиб Эвер Фарма можно вновь вводить, уменьшив дозу на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При невралгической боли, вызванной препаратом Бортезомиб Эвер Фарма, и/или периферической нейропатии следует приостановить и/или изменить дозу препарата Бортезомиб Эвер Фарма в соответствии с таблицей 7.

Для дополнительной информации о мелфалане и преднисоне см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель на 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг на 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель на 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день 28-дневного цикла лечения. Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг на 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й день цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й день цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 10).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам, у которых отмечается по крайней мере частичный ответ на лечение, рекомендовано пройти 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 10

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма при комбинированном применении у пациентов с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Бортезомиб + Dx	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx + Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2–4b
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — дексаметазон; Т — талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается по крайней мере частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов терапии.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию

Для коррекции дозы см. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма в качестве монотерапии.

При необходимости применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма с другими цитостатическими средствами информацию о снижении дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим BR-CAP)

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и, после разведения, внутривенной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель — в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день с последующей 10-дневной паузой в 12–21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется провести шесть циклов лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма, хотя пациентам с ответом, впервые зарегистрированным в цикле 6, можно провести два дополнительных цикла терапии препаратом Бортезомиб Эвер Фарма. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднисон применяют перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й день каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно составлять ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов — ≥ 1500 кл/мкл;
• количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки;
• уровень гемоглобина — ≥ 8 г/дл;
• негематологическая токсичность должна вернуться до степени 1 или исходного уровня.

Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма при возникновении любой негематологической токсичности ≥ степени 3 тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ степени 3 тяжести (см. также раздел «Особенности применения»). Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 11 ниже.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Необходимо оценить целесообразность переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 11

Коррекция дозы во время терапии у пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
нейтропения ≥ 3 степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения 4 степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10 000 кл/мкл	Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25 000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25 000 кл/мкл), лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
если количество тромбоцитов составляет ˂ 25 000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма (за исключением первого дня каждого цикла лечения)	Отложить введение дозы лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма.
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, связанная с применением лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма	Лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до 2 степени тяжести. Затем Бортезомиб Эвер Фарма можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае боли, вызванной бортезомибом, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма, как указано в таблице 7.

Если лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о снижении их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой.

Исследований применения бортезомиба у пожилых пациентов с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокими дозами химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендаций по коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба у пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (режимы BR-CAP и R-CHOP) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется, им следует применять рекомендованную дозу. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом (см. таблицу 12 и разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Таблица 12

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушениями функции печени

Степень нарушения функции печени*	Уровень билирубина	Уровень АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0 × ВГН	> ВГН	Не требуется
	> 1,0–1,5 × ВГН	Любые	Не требуется
Умеренная	> 1,5–3 × ВГН	Любые	Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата
Тяжелая	> 3 × ВГН	Любые

АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.

*На основании классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степени тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика бортезомиба не изменяется при лёгкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют подкожно и, после разведения, внутривенно.

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма не следует вводить другими путями. Интратекальное введение приводило к летальному исходу.

Внутривенное введение

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл сначала разводят до 1 мг/мл (см. ниже Инструкцию по приготовлению и введению) и после разведения вводят в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, после чего катетер промывают 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Подкожное введение

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл вводят подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45–90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует менять.

В случае возникновения местных реакций в области подкожной инъекции препарата рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Если лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, для получения инструкций по применению см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Инструкция по приготовлению и введению

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма должно быть приготовлено медицинским работником.

1 флакон содержит избыток наполнения 0,2 мл.

Химическая и физическая стабильность после первого вскрытия и/или разведения была продемонстрирована в течение 35 дней при температуре 2–8 °C в защищённом от света месте, 35 дней при температуре 25 °C в защищённом от света месте или 24 часа при температуре 25 °C в условиях обычного освещения в помещении при хранении в оригинальном флаконе и/или полипропиленовом шприце.

Внутривенное введение

2,5 мг/1,0 мл:

Каждый флакон лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма осторожно разводят 1,8 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций для внутривенного введения, с помощью шприца соответствующего размера, не извлекая пробку из флакона.

ИЛИ

3,5 мг/1,4 мл:

Каждый флакон лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма осторожно разводят 2,4 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций для внутривенного введения, с помощью шприца соответствующего размера, не извлекая пробку из флакона.

После разведения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Разведённый раствор прозрачный, от бесцветного до светло-жёлтого цвета, с конечным рН от 4 до 7. Перед введением разведённый раствор необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. При любом изменении цвета или наличии твёрдых частиц раствор следует утилизировать.

Подкожное введение

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма готово к подкожному введению. 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Раствор прозрачный, от бесцветного до светло-жёлтого цвета, с рН от 4 до 5,5. Перед введением раствор визуально проверяют на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. При любом изменении цвета или наличии твёрдых частиц разведённый раствор следует утилизировать.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доступные на данный момент данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке дать невозможно.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Информацию о доклинических фармакологических исследованиях сердечно-сосудистой безопасности см. в разделе «Доклинические данные по безопасности».

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и применять соответствующие поддерживающие меры для поддержания артериального давления (такие как поддержание водно-электролитного баланса, применение вазопрессорных и/или инотропных препаратов) и температуры тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

При лечении бортезомибом редко сообщали о тяжелых побочных реакциях, таких как сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочная гипертензия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства, а также редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Множественная миелома

Побочные реакции, приведённые в таблице 13, исследователями рассматривались как возможно связанные с применением бортезомиба. Эти побочные реакции выявлены на основе объединённых данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². В целом, бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания степени тяжести. Таблица 13 составлена с использованием Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) версии 14.1. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговый период.

Таблица 13

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна — Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозная мицедема, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
	Часто	Лейкопения*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру)#, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*
	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона
	Редко	Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические нарушения, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*
	Нечасто	Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, дискенезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена — Барре#, демиелинизирующая полинейропатия#
Со стороны органов зрения	Часто	Отёк глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
	Нечасто	Кровотечения в глазах*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, увеличение слезоотделения, выделения из глаз
	Редко	Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (включая болезни век), приобретённый дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, невропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. тиннит)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), тахикардия типа «пируэт», нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. парафреничная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*
	Нечасто	Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в ротоглотке*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённой кишки, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, заболевания слюнных желёз*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера прямой кишки, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Со стороны печеночно-желчной системы	Часто	Нарушение уровня печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса — Джонсона#, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, пурпура, опухоль кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне*, пузыри*, нарушение пигментации кожи*
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратия кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны костно-мышечной системы	Очень часто	Боль в мышцах и костях*
	Часто	Судороги мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатия*, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врождённые, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, недомогание*
	Нечасто	Нарушение общего физического состояния*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. пищеводная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения результатов исследований	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, снижение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, выявление вирусов в серологических реакциях*, отклонение в анализе мочи*
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Нечасто	Падения, спутанность сознания
	Редко	Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, болевой синдром при процедуре, радиационные поражения*
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

*Обобщение более чем одного термина MedDRA.

Постмаркетинговая побочная реакция независимо от показаний.

Мантийноклеточная лимфома

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим препарат в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (BR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении комбинированной терапии (BR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о том, что связь этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с МКЛ сопровождалось увеличением частоты гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос на ≥ 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥ 1 %, имевшие схожую или более высокую частоту в группе BR-CAP и, по крайней мере, возможную или вероятную причинно-следственную связь с компонентами лечения в группе BR-CAP, приведены в таблице 14 ниже. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме BR-CAP и, по оценке исследователей, по крайней мере, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, с учётом опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Таблица 14 составлена с использованием словаря MedDRA версии 16.

Таблица 14

Побочные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших BR-CAP в клиническом исследовании

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*
	Редко	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*
	Редко	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
	Редко	Анафилактическая реакция
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Редко	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизэстезия*, невралгия*
	Часто	Нейропатия*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Редко	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*
	Редко	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
	Редко	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Одышка*, кашель*, икота
	Редко	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*
	Редко	Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile )*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения печени)
	Редко	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*
	Часто	Зуд*, дерматит*, высыпания*
Со стороны костно-мышечной системы	Часто	Мышечные спазмы*, боль в мышцах и костях*, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыделительной системы*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, недомогание*
Изменения результатов исследований	Часто	Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщение более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего герпеса в этой группе составила 17 % у пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % у пациентов, получавших противовирусные средства.

Микозноклеточный лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 из 240 пациентов (57 % пациентов), получавших комбинированную терапию по схеме BR-CAP. Опоясывающий герпес в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Микозноклеточный лимфома

Сообщали о случаях инфицирования гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе BR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и с дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 15).

Таблица 15

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционной терапии по степеням токсичности и необходимости отмены лечения из-за ПН

Частота НЯ (%)	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (n = 239)	BDx (n = 239)	TDx (n = 126)	BTDx (n= 130)
Все степени НЯ	3	15	12	45
НЯ ≥ 2-й степени	1	10	2	31
НЯ ≥ 3-й степени	< 1	5	0	5
Отмена из-за НЯ (%)	< 1	2	1	5

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; BTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия и полинейропатия.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-3002, в котором бортезомиб применяли в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CAP), наблюдались случаи развития периферической нейропатии (см. таблицу 16).

Таблица 16

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости отмены лечения из-за ПН

Частота ПН (%)	BR-CAP (n = 240)	R-CHOP (n = 242)
Все степени ПН	30	29
ПН ≥ 2-й степени	18	9
ПН ≥ 3-й степени	8	4
Отмена из-за ПН (%)	2	< 1

ВR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает следующие предпочтительные термины: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой

В группе лечения по схеме ВR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68 % в группе ВR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.

Основные различия профиля безопасности бортезомиба как монотерапии при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций 3 степени токсичности или выше, связанных с лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечных и абдоминальных болей, астенического состояния, инфекций верхних дыхательных путей и периферической нейропатии была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферической нейропатии 3 степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — ниже на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась у 2 пациентов.

У 2 пациентов (1 %) были тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев во время лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Летальность вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ 3 степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

1. По 1 мл в флаконе, укупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым откидным диском, по 1 флакону в картонной коробке.
2. По 1,4 мл в флаконе, укупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым откидным диском, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH.

Местонахождение производителя и адреса места осуществления его деятельности.

1. Отто-Шотт-Штрассе 15, Зюд, Йена, Тюрингия, 07745, Германия / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.
2. Брюсселер Штрассе 18, Лобеда, Йена, 07747, Германия / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.