INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BORTEZOMIB EVER PHARMA (BORTEZOMIB EVER PHARMA)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 vial con 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib;

1 vial con 1,4 ml de solución contiene 3,5 mg de bortezomib;

Excipientes: manitol (E 421), cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución de color incoloro a ligeramente amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib.

Código ATC L01XG01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El bortezomib es un inhibidor de las proteasomas. Está diseñado específicamente para inhibir la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que degrada proteínas conjugadas con ubiquitina. La vía de ubiquitina-proteasoma desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S impide este proteolisis dirigida y afecta a varios cascadas de señalización intracelular, lo que conduce a la muerte de la célula tumoral.

El bortezomib es altamente selectivo frente al proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas ensayados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se calculó in vitro; el bortezomib se disoció del proteasoma con un período de semidesaparición (t½) de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible.

Mediante la inhibición del proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas de múltiples formas, incluyendo especialmente la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y a la apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles a la apoptosis inducida por la inhibición del proteasoma que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de muchos tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios sobre el efecto del bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que este fármaco aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente

Se realizó un estudio clínico prospectivo, internacional, aleatorizado (1:1), abierto, de Fase III (MMY-3002 VISTA) con 682 pacientes para determinar si la administración de bortezomib (1,3 mg/m² intravenoso) en combinación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) prolongaba el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) en pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente. El tratamiento se administró durante un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y se interrumpió prematuramente por progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 71 años, el 50 % eran hombres, el 88 % eran de raza caucásica y la mediana del puntaje de estado general de los pacientes según la escala de Karnofsky fue de 80. Los pacientes tenían mieloma con cadenas ligeras IgG/IgA en el 63 %/25 %/8 % de los casos, la mediana del nivel de hemoglobina fue de 105 g/l y la mediana del recuento de plaquetas fue de 221,5 × 10⁹/l. Un porcentaje similar de pacientes en cada grupo tenía un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min (3 % en cada grupo).

Durante un análisis intermedio previamente definido, se alcanzó el punto final primario, el tiempo hasta la progresión, y a los pacientes del grupo M + P se les ofreció tratamiento con B + M + P. La mediana de seguimiento adicional fue de 16,3 meses. En el momento de la actualización final de los datos de supervivencia, la mediana de seguimiento adicional fue de 60,1 meses. Se observó una ventaja estadísticamente significativa en supervivencia a favor del grupo de tratamiento B + M + P (HR = 0,695; p = 0,00043), a pesar del tratamiento posterior, incluyendo regímenes basados en bortezomib. La mediana de supervivencia en el grupo B + M + P fue de 56,4 meses en comparación con 43,1 meses en el grupo M + P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Resultados de eficacia tras la actualización final de los datos del estudio VISTA sobre supervivencia

Punto final de eficacia	B + M + P, n = 344	M + P, n = 338
Tiempo hasta la progresión
Eventos n (%)	101 (29)	152 (45)
Mediana^a (IC del 95 %)	20,7 meses (17,6; 24,7)	15,0 meses (14,1; 17,9)
Relación de riesgos^b (IC del 95 %)	0,54 (0,42; 0,70)
Valor p^c	0,000002
Sobrevida libre de progresión
Eventos n (%)	135 (39)	190 (56)
Mediana^a (IC del 95 %)	18,3 meses (16,6; 21,7)	14,0 meses (11,1; 15,0)
Relación de riesgos^b (IC del 95 %)	0,61 (0,49; 0,76)
Valor p^c	0,00001
Sobrevida global*
Eventos (casos fatales) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediana^a (IC del 95 %)	56,4 meses (52,8; 60,9)	43,1 meses (35,3; 48,3)
Relación de riesgos^b (IC del 95 %)	0,695 (0,567; 0,852)
Valor p^c	0,00043
Tasa de respuesta
Población^e n = 668	n = 337	n = 331
CR^f n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
Valor p^d	< 10^–10
Reducción del nivel de proteína M en suero
Población^g n = 667	n = 336	n = 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Tiempo hasta la primera respuesta en CR + PR
Mediana	1,4 meses	4,2 meses
Mediana^a de duración de la respuesta
CR^f	24,0 meses	12,8 meses
CR + PR^f	19,9 meses	13,1 meses
Tiempo hasta el siguiente tratamiento
Eventos n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Mediana^a (IC del 95 %)	27,0 meses (24,7; 31,1)	19,2 meses (17,0; 21,0)
Relación de riesgos^b (IC del 95 %)	0,557 (0,462; 0,671)
Valor p^c	< 0,000001

a Estimación de Kaplan-Meier.

b La razón de riesgos se basa en el modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por factores de estratificación: β2-microglobulina, albúmina y región. Una razón de riesgos inferior a 1 indica ventaja para B + M + P.

c Valor p nominal basado en la prueba logarítmica estratificada ajustada por factores de estratificación: β2-microglobulina, albúmina y región.

d Valor p para la frecuencia de respuesta (CR + PR) según la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada por factores de estratificación.

e La población de respuesta incluye pacientes que tenían enfermedad medible al inicio.

f CR = respuesta completa; PR = respuesta parcial. Criterios EBMT.

g Todos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora.

* Actualización de los resultados de supervivencia con datos de seguimiento adicional con una mediana de duración de 60,1 meses.

IC = intervalo de confianza.

Pacientes candidatos a trasplante de células madre

Se realizaron dos estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos de Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) para evaluar la seguridad y eficacia del bortezomib en combinaciones dobles y triples con otros agentes quimioterápicos como terapia de inducción previa al trasplante de células madre en pacientes con mieloma múltiple no previamente tratado.

En el estudio IFM-2005-01, se comparó bortezomib en combinación con dexametasona (BDx, n = 240) frente a la combinación vincristina-doxorubicina-dexametasona (VDDx, n = 242). Los pacientes del grupo BDx recibieron cuatro ciclos de 21 días cada uno, compuestos por bortezomib (1,3 mg/m² por vía intravenosa dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11) y dexametasona por vía oral (40 mg/día de los días 1 al 4 y de los días 9 al 12 en los ciclos 1 y 2, y de los días 1 al 4 en los ciclos 3 y 4).

Un trasplante autólogo de células madre fue recibido por 198 (82 %) pacientes en el grupo VDDx y por 208 (87 %) pacientes en el grupo BDx, respectivamente; la mayoría de los pacientes recibieron un único trasplante.

Las características demográficas y clínicas basales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento.

La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55 % eran hombres y el 48 % presentaban citogenética de alto riesgo. La mediana de duración del tratamiento fue de 13 semanas en el grupo VDDx y de 11 semanas en el grupo BDx. La mediana del número de ciclos recibidos por los pacientes de ambos grupos fue de 4 ciclos.

El criterio principal de eficacia del estudio fue la frecuencia de respuesta tras la inducción (CR [respuesta completa] + nCR [respuesta casi completa]). Se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo de combinación de bortezomib con dexametasona en cuanto a CR + nCR. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron las tasas de respuesta tras el trasplante (CR + nCR, CR + nCR + VGPR [respuesta parcial muy buena] + PR [respuesta parcial]), la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Resultados de eficacia en el estudio IFM-2005-01

Puntos finales

BDx

VDDx

OR (IC del 95 %);

valor p^a

IFM-2005-01

n = 240

(población ITT)

n = 242

(población ITT)

RR (tras inducción)

* CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR, %

(IC del 95 %)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (tras trasplante)^b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(IC del 95 %)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; nRC = respuesta casi completa; ITT = según el tratamiento asignado; RR = tasa de respuesta;

B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VGPR = respuesta hematológica muy buena; PR = respuesta parcial; OR = razón de momios.

* Punto final primario.

a OR para la tasa de respuesta basada en la estimación de Mantel-Haenszel de la razón de momios general para tablas estratificadas; valor p según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

b Se refiere a la tasa de respuesta tras el segundo trasplante en pacientes que recibieron un segundo trasplante (42/240 (18 %) en el grupo BDx y 52/242 (21 %) en el grupo VDDx).

Nota: OR > 1 indica ventaja a favor de la terapia de inducción que incluye bortezomib.

En el estudio MMY-3010, se comparó el tratamiento de inducción con bortezomib en combinación con talidomida y dexametasona (BTDx, n = 130) frente a la combinación talidomida-dexametasona (TDx, n = 127). Los pacientes del grupo BTDx recibieron seis ciclos de 4 semanas cada uno, compuestos por bortezomib (1,3 mg/m² dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un intervalo de 17 días del día 12 al 28), dexametasona (40 mg por vía oral en los días 1-4 y 8-11) y talidomida (50 mg por vía oral diariamente de los días 1-14, aumentando a 100 mg diarios de los días 15-28, y posteriormente a 200 mg diarios).

Un total de 105 (81 %) y 78 (61 %) pacientes de los grupos BTDx y TDx, respectivamente, recibieron un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los pacientes de los grupos BTDx y TDx tenían una mediana de edad de 57 frente a 56 años, el 99 % frente al 98 % eran de raza caucásica y el 58 % frente al 54 % eran hombres. En el grupo BTDx, el 12 % de los pacientes fueron clasificados citogenéticamente como de alto riesgo frente al 16 % en el grupo TDx. La mediana de duración del tratamiento fue de 24,0 semanas, y la mediana del número de ciclos de tratamiento administrados fue de 6,0, siendo similar entre los grupos de tratamiento.

Los puntos finales primarios de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta tras la inducción y tras el trasplante (RC + nRC). Se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor del bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en cuanto a RC + nRC. Los puntos finales secundarios de eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Resultados de eficacia en el estudio MMY-3010

Puntos finales

BTDx

TDx

OR (IC del 95 %);

valor de pа

MMY-3010

n = 130

(población ITT)

n = 127

(población ITT)

* RR (tras inducción)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(IC del 95 %)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

* RR (tras trasplante)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(IC del 95 %)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = intención de tratar; RR = tasa de respuesta;

B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona;

PR = respuesta parcial; OR = odds ratio.

* Punto final primario.

a OR para la tasa de respuesta basado en la estimación de Mantel-Haenszel del odds ratio general para tablas estratificadas; valor p según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Nota: OR > 1 indica ventaja del tratamiento de inducción que contiene bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple refractario o recurrente

La seguridad y eficacia del bortezomib (intravenoso) se evaluaron en dos estudios con la dosis recomendada de 1,3 mg/m²: un estudio aleatorizado de fase III (APEX) comparando con dexametasona (Dex) que incluyó a 669 pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario que habían recibido de 1 a 3 líneas previas de tratamiento, y un estudio no comparativo de fase II que incluyó a 202 pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario que habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y que presentaban progresión de la enfermedad durante su último tratamiento.

En el estudio de fase III, el tratamiento con bortezomib condujo a un tiempo significativamente más prolongado hasta la progresión, una supervivencia global significativamente más larga y una tasa de respuesta significativamente mayor en comparación con el tratamiento con dexametasona (véase la tabla 4), tanto en todos los pacientes como en aquellos que habían recibido una línea previa de terapia. Debido a los resultados del análisis intermedio previamente planificado, el tratamiento en el grupo de dexametasona se interrumpió por recomendación del comité de vigilancia de datos, y todos los pacientes aleatorizados al grupo de dexametasona tuvieron la posibilidad de recibir bortezomib independientemente del estado de su enfermedad. Debido a esta transición temprana, la mediana de duración del seguimiento posterior fue de 8,3 meses. Tanto en pacientes refractarios al último tratamiento previo como en aquellos que no eran refractarios, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta significativamente mayor en el grupo de bortezomib.

De los 669 pacientes incluidos en el estudio, 245 (37 %) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta, así como los indicadores de tiempo hasta la progresión, siguieron siendo significativamente mejores con bortezomib independientemente de la edad. Independientemente del nivel basal de β2-microglobulina, todos los parámetros de eficacia (tiempo hasta la progresión y supervivencia global, así como tasa de respuesta) fueron significativamente mejores en el grupo de bortezomib.

En la población refractaria del estudio de fase II, la respuesta fue evaluada por un comité de vigilancia independiente utilizando los criterios del Grupo Europeo para el Trasplante de Médula Ósea. La mediana de supervivencia en todos los pacientes incluidos en el estudio fue de 17 meses (rango de < 1 a 36+ meses). Esta duración de supervivencia fue más larga que la mediana de supervivencia de seis a nueve meses esperada por los consultores clínicos del estudio para un grupo similar de pacientes. Según el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, estado general, estado de deleción del cromosoma 13 o número y tipo de regímenes de tratamiento previos. Los pacientes que habían recibido entre 2 y 3 regímenes previos tuvieron una tasa de respuesta del 32 % (10/32), y los pacientes que habían recibido más de 7 regímenes previos tuvieron una tasa de respuesta del 31 % (21/67).

Tabla 4

Resumen de los resultados clínicos de los estudios de fase III (APEX) y fase II

	Fase III		Fase III		Fase III		Fase II
	Todos los pacientes		Una línea previa de terapia		Número de líneas previas de terapia > 1		Número de líneas previas de terapia ≥ 2
Eventos relacionados con el tiempo	B n=333a	Dex n=336a	B n=132a	Dex n=119a	B n=200a	Dex n=217a	B n=202a
TTP, días [95 % IC]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
Supervivencia a 1 año, % [95 % IC]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73 [64, 82]	62 [53, 71]	60
Mejor respuesta (%)	B n=315c	Dex n=312c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR+nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Duración mediana Días (meses)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Tiempo hasta la respuesta CR+PR (días)	43	43	44	46	41	27	38*

a ITT (según el tratamiento asignado) – población.

b Valor de p según la prueba logarítmica estratificada; el análisis por línea de tratamiento excluye la estratificación por historia terapéutica; p < 0,0001.

c La población con respuesta incluye pacientes que tenían enfermedad medible en el momento basal y que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio.

d Valor de p según la prueba chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustada por factores de estratificación; el análisis por línea de tratamiento excluye la estratificación por historia terapéutica.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = tiempo hasta la progresión.

IC = intervalo de confianza.

B = bortezomib.

Dex = dexametasona.

CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa.

PR = respuesta parcial; MR = respuesta mínima.

En el estudio de fase II, los pacientes que no tuvieron una respuesta óptima con el tratamiento monoterápico con bortezomib pudieron recibir dexametasona en dosis alta junto con bortezomib. El protocolo permitía administrar dexametasona a los pacientes que tuvieran una respuesta inferior a la óptima con el tratamiento monoterápico con bortezomib. En total, 74 pacientes evaluables recibieron dexametasona en combinación con bortezomib. El 18 % de los pacientes alcanzó o mejoró su respuesta (MR (11 %) o PR (7 %)) con el tratamiento combinado.

Eficacia clínica con la administración subcutánea de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple refractario/recurrente

En un estudio aleatorizado, abierto, de fase III, con diseño de no inferioridad, se compararon la eficacia y la seguridad del bortezomib administrado por vía subcutánea frente a la vía intravenosa. Este estudio incluyó a 222 pacientes con mieloma múltiple refractario/recurrente, que fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir 1,3 mg/m² de bortezomib por vía subcutánea o intravenosa durante 8 ciclos. Los pacientes que no tuvieran una respuesta óptima (menor que respuesta completa (CR)) tras 4 ciclos de monoterapia con bortezomib podían recibir dexametasona a una dosis de 20 mg al día, el día de la administración de bortezomib y al día siguiente. Se excluyeron pacientes con neuropatía periférica ≥ grado 2 o un recuento de plaquetas < 50.000/µL en el momento basal. En total, 218 pacientes fueron evaluables para la respuesta.

Este estudio alcanzó su objetivo principal de no inferioridad respecto a la tasa de respuesta (CR + PR) tras 4 ciclos de monoterapia con bortezomib, tanto para la vía subcutánea como para la intravenosa, con un 42 % en ambos grupos. Además, los parámetros secundarios de eficacia relacionados con la respuesta y el tiempo hasta el evento mostraron resultados similares entre la administración subcutánea e intravenosa (véase la tabla 5).

Tabla 5

Resumen del análisis de eficacia comparando la administración subcutánea e intravenosa de bortezomib

	Grupo de administración intravenosa de bortezomib	Grupo de administración subcutánea de bortezomib
Población evaluable para respuesta	n = 73	n = 145
Tasa de respuesta tras 4 ciclos n (%) ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
Valor p^a	0,00201
CR n (%) PR n (%) nCR n (%)	6 (8) 25 (34) 4 (5)	9 (6) 52 (36) 9 (6)
Tasa de respuesta tras 8 ciclos n (%) ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
Valor p^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Población ITT^b	n = 74	n = 148
TTP, meses (95 % IC)	9,4 (7,6; 10,6)	10,4 (8,5; 11,7)
Relación de riesgos (95 % IC)^c	0,839 (0,564; 1,249)
Valor p^d	0,38657
Supervivencia libre de progresión, meses (95 % IC)	8,0 (6,7; 9,8)	10,2 (8,1; 10,8)
Relación de riesgos (95 % IC)^c	0,824 (0,574; 1,183)
Valor p^d	0,295
Supervivencia global a un año (%)^e, (95 % IC)	76,7 (64,1; 85,4)	72,6 (63,1; 80,0)

a valor p para la hipótesis de no inferioridad, según la cual el grupo con administración subcutánea tiene al menos un 60 % de la frecuencia de respuesta en el grupo con administración intravenosa.

b 222 pacientes fueron incluidos en el estudio; 221 pacientes recibieron tratamiento con bortezomib.

c La estimación del riesgo relativo se basa en el modelo de Cox ajustado por factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de terapia.

d Prueba logarítmica de rangos ajustada por factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de terapia.

e La mediana de duración del seguimiento posterior es de 11,8 meses.

Terapia combinada de bortezomib con doxorrubicina liposomal pegilada (estudio DOXIL-MMY-3001)

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, en paralelo, de Fase III con 646 pacientes para comparar la seguridad y eficacia de bortezomib más doxorrubicina liposomal pegilada frente a la monoterapia con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo y cuya enfermedad no había progresado durante el tratamiento con antraciclinas. El criterio principal de eficacia fue el tiempo hasta la progresión (TTP), mientras que los criterios secundarios de eficacia incluyeron la supervivencia global (OS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) (CR + PR), utilizando los criterios del Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT).

Un análisis intermedio predefinido (basado en 249 eventos de TTP) provocó la interrupción prematura del estudio por motivos de eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del 45 % en el riesgo de TTP (IC del 95 %; 29-57 %, p < 0,0001) en los pacientes que recibieron la terapia combinada con bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada. La mediana del TTP fue de 6,5 meses en los pacientes que recibieron monoterapia con bortezomib, en comparación con 9,3 meses en los pacientes que recibieron la terapia combinada con bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada. Estos resultados, aunque no eran definitivos, eran consistentes con el análisis final predefinido en el protocolo.

El análisis final de la OS, realizado tras un periodo de seguimiento con mediana de 8,6 años, no mostró diferencias significativas en la OS entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de la OS fue de 30,8 meses (IC del 95 %; 25,2-36,5 meses) en los pacientes que recibieron monoterapia con bortezomib y de 33,0 meses (IC del 95 %; 28,9-37,1 meses) en los pacientes del grupo de terapia combinada con bortezomib más doxorrubicina liposomal pegilada.

Tratamiento combinado con bortezomib y dexametasona

En ausencia de comparación directa entre bortezomib y bortezomib en combinación con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple progresivo, se realizó un análisis estadístico de pares apareados para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de bortezomib en combinación con dexametasona (estudio abierto de Fase II MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos de monoterapia con bortezomib en diferentes estudios aleatorizados de Fase III (M34101-039 (APEX) y DOXIL MMY-3001) para las mismas indicaciones.

El análisis de pares apareados es un método estadístico en el que los pacientes del grupo de tratamiento (por ejemplo, bortezomib en combinación con dexametasona) y los del grupo de comparación (por ejemplo, bortezomib) se hacen comparables respecto a factores de confusión mediante el emparejamiento individual de pacientes estudiados. Esto minimiza el impacto de los factores de confusión observados al evaluar los efectos del tratamiento utilizando datos no aleatorizados.

Se identificaron 127 pares apareados de pacientes. El análisis mostró una mejora en los índices de ORR (CR + PR) (razón de riesgos 3,769; IC del 95 %: 2,045-6,947; p < 0,001), en la supervivencia libre de progresión (PFS) (razón de riesgos 0,511; IC del 95 %: 0,309-0,845; p = 0,008), y en el TTP (razón de riesgos 0,385; IC del 95 %: 0,212-0,698; p = 0,001) para bortezomib en combinación con dexametasona en comparación con la monoterapia con bortezomib.

La información sobre el re-tratamiento con bortezomib en el caso de recidiva de mieloma múltiple es limitada.

Se realizó un estudio abierto no comparativo de Fase II, MMY-2036 (RETRIEVE), para evaluar la eficacia y seguridad del re-tratamiento con bortezomib. 130 pacientes (≥ 18 años) con mieloma múltiple que previamente habían tenido al menos una respuesta parcial al régimen de tratamiento que incluía bortezomib, recibieron re-tratamiento tras la progresión. El bortezomib se reinició al menos 6 meses después del tratamiento previo, a partir de la última dosis tolerada: 1,3 mg/m² (n = 93) o ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) en los días 1, 4, 8 y 11 de cada 3 semanas, durante un máximo de 8 ciclos, como monoterapia o en combinación con dexametasona según la práctica clínica habitual. 83 pacientes recibieron dexametasona en combinación con bortezomib en el primer ciclo, y 11 pacientes adicionales recibieron dexametasona durante ciclos posteriores de bortezomib.

El criterio principal fue la mejor respuesta confirmada al re-tratamiento según los criterios del EBMT. La tasa global de mejor respuesta (CR + PR) al re-tratamiento en los 130 pacientes fue del 38,5 % (IC del 95 %: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en pacientes con linfoma de células del manto (MCL) previamente no tratados

El estudio LYM-3002 fue un ensayo aleatorizado, abierto, de Fase III, que comparó la eficacia y seguridad de la combinación de bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BR-CAP; n = 243) frente a la combinación de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP; n = 244) en adultos con MCL previamente no tratado (estadio II, III o IV). Los pacientes en el grupo de tratamiento BR-CAP recibieron bortezomib (1,3 mg/m² en los días 1, 4, 8 y 11, con descanso del día 12 al 21), rituximab 375 mg/m² intravenoso en el día 1; ciclofosfamida 750 mg/m² i.v. en el día 1; doxorrubicina 50 mg/m² i.v. en el día 1; prednisona 100 mg/m² por vía oral del día 1 al 5, en ciclos de 21 días de tratamiento con bortezomib. Los pacientes con respuesta, confirmada por primera vez en el ciclo 6, recibieron dos ciclos adicionales de tratamiento.

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia sin progresión según evaluación del Comité de Revisión Independiente (IRC). Los criterios secundarios incluyeron el tiempo hasta la progresión (TTP), el tiempo hasta el siguiente tratamiento contra la linfoma (TNT), la duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), la tasa de respuesta objetiva global (ORR) y la tasa de respuesta completa (CR/CRu), la supervivencia global (OS) y la duración de la respuesta.

Las características demográficas y clínicas basales fueron generalmente equilibradas entre ambos grupos de tratamiento: la mediana de edad fue de 66 años, el 74 % eran hombres, el 66 % eran de raza caucásica, el 32 % de raza asiática, el 69 % de los pacientes tenían aspirado de médula ósea positivo y/o biopsia de médula ósea positiva para MCL, el 54 % tenían una puntuación ≥ 3 en el Índice Pronóstico Internacional (IPI) y el 76 % tenían estadio IV de enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. Ambos grupos recibieron una mediana de 6 ciclos, y el 14 % de los pacientes en el grupo BR-CAP y el 17 % en el grupo R-CHOP recibieron 2 ciclos adicionales.

La mayoría de los pacientes en ambos grupos completaron el tratamiento: el 80 % en el grupo BR-CAP y el 82 % en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6

Resultados de eficacia en el estudio LYM-3002

Punto final de eficacia	BR-CAP	R-CHOP
n: pacientes ITT	243	244
Supervivencia libre de progresión (IRC)a
Eventos n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (95 % IC) = 0,63 (0,50; 0,79) valor p^d < 0,001
Mediana^c (95 % IC) (meses)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)	HRb (95 % IC) = 0,63 (0,50; 0,79) valor p^d < 0,001
Tasa de respuesta
n: pacientes evaluables para respuesta	229	228
Respuesta completa global (CR + CRu)^f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % IC) = 1,688 (1,148; 2,481) valor p^g = 0,007
Respuesta global (CR + CRu + PR)^h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % IC) = 1,428 (0,749; 2,722) valor p^g = 0,275

a Basado en la evaluación del Comité de Supervisión Independiente (IRC) (solo datos radiológicos).

b La evaluación de la razón de riesgos se basó en un modelo de Cox estratificado por riesgo y estadio de la enfermedad según el IPI. Una razón de riesgos < 1 indica ventaja a favor de BR-CAP.

c Basado en estimaciones de los límites de Kaplan-Meier.

d Basado en la prueba log-rank estratificada por riesgo y estadio de la enfermedad según el IPI.

e Evaluación de Mantel-Haenszel de la razón de odds global para tablas estratificadas, con riesgo y estadio de la enfermedad según el IPI como factores de estratificación. Una razón de odds (OR) > 1 indica ventaja a favor de BR-CAP.

f Incluye todas las RC + RCu según evaluación del IRC, médula ósea y LDH.

g Valor p según la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI y estadio de la enfermedad como factores de estratificación.

h Incluye todas las RC + RCu + RP radiológicas según evaluación del IRC, independientemente de la verificación de datos de médula ósea y LDH.

RC = respuesta completa; RCu = respuesta completa no confirmada; RP = respuesta parcial; IC = intervalo de confianza; HR = razón de riesgos; OR = razón de odds; ITT = según intención de tratar.

La mediana de SFP según evaluación del investigador fue de 30,7 meses en el grupo BR-CAP y de 16,1 meses en el grupo R-CHOP (razón de riesgos [HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó una ventaja estadísticamente significativa (p < 0,001) a favor del grupo BR-CAP frente al grupo R-CHOP para el TTP (mediana de 30,5 frente a 16,1 meses), el TNT (mediana de 44,5 frente a 24,8 meses) y el TFI (mediana de 40,6 frente a 20,5 meses). La mediana de duración de la respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo BR-CAP frente a 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses más larga en el grupo BR-CAP (mediana de 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). El análisis final de la SG se realizó tras una mediana de seguimiento adicional de 82 meses. La mediana de SG fue de 90,7 meses para el grupo BR-CAP frente a 55,7 meses para el grupo R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). La diferencia final observada entre las medianas de SG entre los dos grupos de tratamiento fue de 35 meses.

Pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) previamente tratada

Se realizó un estudio abierto, no aleatorizado, de Fase I/II para determinar la seguridad y eficacia del bortezomib en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) previamente tratada. No se observaron nuevos problemas de seguridad durante el estudio, en particular, el bortezomib no agravó el daño en órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis exploratorio de eficacia, se observó una tasa de respuesta del 67,3 % (incluyendo una tasa de RC del 28,6 %), evaluada según respuesta hematológica (proteína M), en 49 pacientes evaluables que recibieron las dosis máximas permitidas de 1,6 mg/m² una vez por semana y 1,3 mg/m² dos veces por semana. Para estas cohortes de dosis, la supervivencia combinada a un año fue del 88,1 %.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con bortezomib en todas las subpoblaciones pediátricas con mieloma múltiple y linfoma de células del manto (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en pediatría).

En un estudio no comparativo de Fase II sobre actividad, seguridad y farmacocinética, realizado por el Grupo de Oncología Pediátrica, se evaluó la adición de bortezomib a la quimioterapia de reinducción multiagente en niños y adultos jóvenes con neoplasias linfoides malignas (leucemia linfoblástica aguda pre-B (LLA), LLA de células T y linfoma linfoblástico de células T (LL)). Se administró un régimen eficaz de quimioterapia multiagente en 3 bloques. El bortezomib se administró solo en los bloques 1 y 2, para evitar una posible toxicidad cruzada con los fármacos del bloque 3.

La respuesta completa (RC) se evaluó al final del bloque 1. En pacientes con LLA-B con recidiva dentro de los 18 meses tras el diagnóstico (n = 27), la tasa de RC fue del 67 % (IC del 95 %: 46, 84); la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 44 % (IC del 95 %: 26, 62). En pacientes con LLA-B con recidiva entre 18 y 36 meses tras el diagnóstico (n = 33), la tasa de RC fue del 79 % (IC del 95 %: 61, 91), y la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 73 % (IC del 95 %: 54, 85). La tasa de RC en pacientes con primera recidiva de LLA de células T (n = 22) fue del 68 % (IC del 95 %: 45, 86), y la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 67 % (IC del 95 %: 42, 83). Los datos de eficacia reportados se consideran no concluyentes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Ciento cuarenta pacientes con LLA o LL fueron incluidos y evaluados respecto a la seguridad; la mediana de edad fue de 10 años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad al añadir bortezomib al esquema estándar de quimioterapia para LLA pre-B en niños. Las siguientes reacciones adversas (grado ≥ 3) se observaron con mayor frecuencia en el régimen de tratamiento que incluía bortezomib, en comparación con un estudio control histórico en el que el esquema base se administró por separado: en el bloque 1, neuropatía sensorial periférica (3 % frente a 0 %); obstrucción intestinal (2,1 % frente a 0 %); hipoxia (8 % frente a 2 %). También se observó una mayor frecuencia de infecciones con neutropenia ≥ grado 3 (24 % frente a 19 % en el bloque 1 y 22 % frente a 11 % en el bloque 2), aumento de ALT (17 % frente a 8 % en el bloque 2), hipokalemia (18 % frente a 6 % en el bloque 1 y 21 % frente a 12 % en el bloque 2) e hiponatremia (12 % frente a 5 % en el bloque 1 y 4 % frente a 0 % en el bloque 2).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Tras administraciones posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo intravenoso y n = 17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea y la intravenosa. La concentración máxima (Cmax) tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99, y el IC del 90 % fue de 80,18–122,80 %.

Distribución

El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib osciló entre 1659 y 3294 litros tras administraciones intravenosas únicas o múltiples de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión in vitro del fármaco a las proteínas plasmáticas humanas fue del 82,9 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no dependió de la concentración.

Metabolismo

En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y enzimas citocromo P450 codificadas por cADN humano, el metabolismo oxidativo del bortezomib fue mediado principalmente por las enzimas citocromo P450 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal de metabolismo es la desborilación, que produce dos metabolitos que posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos desborilados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación

La media del periodo de semivida (t1/2) del bortezomib tras administraciones múltiples oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis que tras dosis posteriores. El aclaramiento total medio fue de 102 y 112 l/h tras las primeras dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos especiales de pacientes

Alteraciones hepáticas

El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento en 61 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib oscilaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

El grado leve de alteración hepática no modificó el valor de AUC del bortezomib estandarizado por dosis en comparación con pacientes con función hepática normal. Sin embargo, los valores medios estandarizados por dosis de AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas y graves. Se recomienda una dosis inicial más baja en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, y estos pacientes requieren una vigilancia estrecha (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 12).

Alteraciones renales

Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diversos grados de alteración renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron dosis tras la diálisis (n = 8). Se administró bortezomib por vía intravenosa en dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax estandarizadas por dosis) fue comparable en todos los grupos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Edad

Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se determinaron tras su administración dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a la dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el aumento de la superficie corporal. El aclaramiento medio geométrico (% CV) fue de 7,79 l/h/m² (25 %), el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 l/m² (39 %) y el periodo de semivida fue de 100 horas (44 %). Tras ajustar por superficie corporal, otros parámetros demográficos como edad, peso y sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores de aclaramiento del bortezomib ajustados por superficie corporal en niños fueron comparables a los de adultos.

Datos preclínicos de seguridad

El bortezomib fue positivo respecto a la actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en el análisis in vitro de aberraciones cromosómicas utilizando células de ovario de hámster chino (CHO) a una concentración tan baja como 3,125 µg/ml, la concentración más baja evaluada. El bortezomib no fue genotóxico en la prueba in vitro de mutagénesis (Ames) ni en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.

Los estudios de toxicidad en el desarrollo en ratas y conejos mostraron letalidad embrionofetal a dosis tóxicas para la hembra, pero no evidenciaron toxicidad embrionofetal directa a dosis inferiores a las tóxicas para la hembra. No se realizaron estudios de fertilidad, pero se evaluaron tejidos reproductivos en estudios generales de toxicidad. En un estudio de 6 meses en ratas se observaron efectos degenerativos tanto en testículos como en ovarios. Por lo tanto, es probable que el bortezomib pueda tener un efecto potencial sobre la fertilidad en hombres o mujeres. No se realizaron estudios de desarrollo peri y postnatal.

En estudios de toxicidad general de múltiples ciclos en ratas y monos, los principales órganos diana fueron el tracto gastrointestinal, que provocó vómitos y/o diarrea; el sistema hematopoyético y linfático, que causó citopenia periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad de la médula ósea; la neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) con afectación de los axones de los nervios sensoriales; y cambios leves en los riñones. En todos estos órganos diana se demostró una recuperación parcial o completa tras la interrupción del tratamiento.

Según estudios en animales, la penetración del bortezomib a través de la barrera hematoencefálica es probablemente limitada, y su relevancia en humanos es desconocida.

Los estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros demostraron que las dosis intravenosas, aproximadamente dos a tres veces superiores a la dosis clínica recomendada en mg/m², se asociaron con aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la contractilidad, hipotensión y muerte. En perros, la disminución de la contractilidad cardíaca y la hipotensión respondieron a la administración aguda de fármacos con efecto inotrópico positivo o presor. Además, en estudios en perros se observó un leve alargamiento del intervalo QT corregido.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Bortezomib Ever Pharma, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o con dexametasona, está indicado para el tratamiento del mieloma múltiple progresivo en adultos que han recibido al menos una línea de tratamiento previo y que han sido trasplantados con células madre hematopoyéticas o no son candidatos al trasplante.

Bortezomib Ever Pharma en combinación con melfalano y prednisona está indicado para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos que no han recibido tratamiento previo y para quienes no se puede realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas.

Bortezomib Ever Pharma en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida está indicado para el tratamiento de inducción del mieloma múltiple en adultos que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas.

Bortezomib Ever Pharma en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona está indicado para el tratamiento del linfoma del manto en adultos que no han recibido tratamiento previo y para quienes no se puede realizar trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares difusas agudas, infiltrativas y enfermedades pericárdicas agudas.

En caso de uso del medicamento Bortezomib Ever Pharma en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales.

El personal embarazado no debe manipular este medicamento.

Advertencias generales

Bortezomib es un agente citotóxico, por lo que debe tenerse precaución al manipularlo. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

Debe seguirse estrictamente la técnica aséptica adecuada durante la manipulación del medicamento Bortezomib Ever Pharma, ya que este no contiene conservantes.

Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal accidental de bortezomib. Bortezomib Ever Pharma, solución inyectable, 2,5 mg/ml, está indicado para administración subcutánea y, tras dilución, también para administración intravenosa. No debe administrarse intratecalmente.

Procedimiento adecuado de eliminación

El medicamento está destinado únicamente para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales para agentes citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene un efecto mínimo (7 %) sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera que los metabolizadores lentos fenotípicamente de esta enzima presenten cambios en la distribución general del fármaco.

Un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) mostró un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib (IC del 90 % de 1,032 a 1,772), basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).

Un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes participantes.

Un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto de la rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) en 6 pacientes mostró una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia de bortezomib podría reducirse.

En este mismo estudio de interacción medicamentosa, el efecto de la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto del melfalano y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) en 21 pacientes mostró un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib. Este aumento en el AUC del bortezomib no es clínicamente relevante.

Durante estudios clínicos, en pacientes con diabetes que recibían hipoglucemiantes orales se han notificado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. En pacientes que toman medicamentos antihiperglucemiantes orales, se debe controlar el nivel de glucosa en sangre y ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes durante el tratamiento con bortezomib.

Características de aplicación.

Si el medicamento Bortezomib Ever Pharma se utiliza en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar la información en el prospecto de estos medicamentos. Si se administra talidomida, se debe prestar especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso intratecal

Se han notificado casos mortales debido a la administración intratecal errónea de bortezomib. El medicamento Bortezomib Ever Pharma debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea y no debe administrarse por vía intratecal.

Toxicidad gastrointestinal

El tratamiento con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos poco frecuentes de obstrucción intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»), por lo que los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.

Toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante el tratamiento con bortezomib. En estudios clínicos de tratamiento con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recidivante y en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento BR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más comunes fue la trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y normalmente volvía a los niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento más bajo de plaquetas fue aproximadamente el 40 % del valor basal en estudios de monoterapia con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple y el 50 % en estudios con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un recuento inicial de plaquetas < 75 000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 25 000/µL durante el estudio, incluyendo el 14 % con < 10 000/µL, mientras que con un recuento inicial > 75 000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron un recuento ≤ 25 000/µL.

En pacientes con linfoma de células del manto (estudio LYM-3002), la trombocitopenia de grado ≥ 3 fue más frecuente (56,7 % frente al 5,8 %) en el grupo que recibió bortezomib (BR-CAP) en comparación con el grupo que recibió tratamiento con esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). Ambos grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a la frecuencia total de hemorragias de cualquier grado de gravedad (6,3 % en el grupo BR-CAP frente al 5,0 % en el grupo R-CHOP), así como de hemorragias de grado 3 o superior (BR-CAP: 4 pacientes (1,7 %); R-CHOP: 3 pacientes (1,2 %)). En el grupo BR-CAP, el 22,5 % de los pacientes recibieron transfusiones de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de Bortezomib Ever Pharma. Se debe suspender el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma si el recuento de plaquetas disminuye a < 25 000/µL durante la monoterapia o a ≤ 30 000/µL durante la combinación con melfalán y prednisona (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debe evaluarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento con Bortezomib Ever Pharma, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y presencia de factores de riesgo de hemorragia.

Durante el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfusión de plaquetas si clínicamente está justificado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de neutrófilos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a los niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. En el estudio LYM-3002, el 78 % de los pacientes en el grupo BR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factores estimulantes de colonias. Debido al mayor riesgo de infecciones en pacientes con neutropenia, se debe vigilar la aparición de síntomas infecciosos y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos según la práctica local estándar. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Reactivación del virus Herpes zoster

Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con Bortezomib Ever Pharma. En estudios de fase III con pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (zóster) fue mayor en el grupo que recibió la combinación bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de casos de zóster fue del 6,7 % en el grupo BR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP (véase la sección «Reacciones adversas»).

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar siempre un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib por signos clínicos y marcadores de laboratorio de infección activa por VHB. Se debe considerar la posibilidad de profilaxis antiviral (para más información, véase el prospecto de rituximab).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes en busca de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de síntomas existentes que puedan indicar LMP, lo cual debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe ser derivado a un médico con experiencia en el manejo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y se deben tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma debe suspenderse.

Neuropatía periférica

El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. La frecuencia de neuropatía periférica aumenta al inicio del tratamiento y alcanza su máximo en el quinto ciclo.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes en busca de síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.

En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado ≥ 2 fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso (p = 0,0124). La neuropatía periférica de grado ≥ 3 ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso (p = 0,0264). La frecuencia de neuropatía periférica de cualquier grado con administración intravenosa de bortezomib fue menor en estudios previos que en el estudio MMY-3021.

Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben ser evaluados neurológicamente; puede ser necesaria la ajuste de la dosis, del régimen de administración o el cambio a vía subcutánea (véase la sección «Posología y forma de administración»). La neuropatía se trató con medidas de soporte y otros tratamientos.

Se debe iniciar un seguimiento temprano y regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como realizar exámenes neurológicos en pacientes que reciben Bortezomib Ever Pharma en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, la neuropatía autonómica puede influir en ciertas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.

Convulsiones

Se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones en pacientes sin antecedentes de convulsiones o epilepsia. Se requiere especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaron síntomas previos de hipotensión ortostática. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor presentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib, y su mecanismo no se conoce. Podría estar relacionada con neuropatía autonómica, que puede estar asociada con el uso de bortezomib o que bortezomib pueda empeorar una condición subyacente, como neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, uso de medicamentos con efecto hipotensor o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. El tratamiento de la hipotensión ortostática/postural puede incluir ajuste de dosis de fármacos hipotensores, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Los pacientes deben ser instruidos para que consulten al médico ante mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con bortezomib. El PRES es un trastorno neurológico raro, a menudo reversible, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una tomografía cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma debe suspenderse.

Insuficiencia cardíaca

Con el uso de bortezomib se han notificado casos de aparición aguda o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede contribuir al desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo vigilancia médica.

Estudios electrocardiográficos (ECG)

Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, aunque la causa no se ha establecido.

Alteraciones de la función pulmonar

En pacientes que recibieron bortezomib, raramente se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas infiltrativas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (véase la sección «Reacciones adversas»). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes del inicio del tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener una línea basal y compararla en caso de alteraciones pulmonares inducidas por el tratamiento.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Bortezomib Ever Pharma.

En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recidivante fallecieron por SDRA al inicio del ciclo de tratamiento. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración simultánea con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones de la función renal

Las alteraciones de la función renal son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Reacciones hepáticas

Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral

Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con una masa tumoral elevada antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso y la adopción de medidas necesarias.

Precauciones con el uso concomitante de otros medicamentos

Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de iniciar el tratamiento, se debe ajustar la función hepática y tener precaución en pacientes que toman hipoglucemiantes orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos

Reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa, se han observado raramente. Bortezomib debe suspenderse ante la aparición de reacciones graves.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib en mujeres embarazadas. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, bortezomib en las dosis maternas máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario/fetal en ratas y conejos. No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib en el desarrollo pre y posnatal en animales (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Bortezomib no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando la condición clínica de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si bortezomib se administra durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, el paciente debe informarse sobre el posible efecto adverso para el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil, excepto cuando se cumplen todas las condiciones del programa de prevención del embarazo con talidomida. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con el programa de prevención del embarazo con talidomida. Para más información, véase el prospecto de talidomida.

Lactancia

No se sabe si bortezomib pasa a la leche materna humana, pero para prevenir reacciones adversas graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib en la fertilidad (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib puede estar muy frecuentemente asociado con fatiga, frecuentemente con mareos, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o manejar maquinaria y deben evitar estas actividades si presentan los síntomas mencionados (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Bortezomib Ever Pharma debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer, aunque es posible realizar el tratamiento bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)

Monoterapia

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra mediante inyección subcutánea y, tras su dilución, también mediante inyección intravenosa, en la dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante 2 semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento con bortezomib. También se recomienda que los pacientes que responden al tratamiento, pero que no alcanzan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con el medicamento Bortezomib Ever Pharma. Entre las administraciones de dosis consecutivas del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Recomendaciones sobre la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento como monoterapia

En caso de aparición de cualquier efecto tóxico no hematológico de grado 3 o toxicidad hematológica de grado 4, excepto neuropatías, el tratamiento con el medicamento Bortezomib Ever Pharma debe suspenderse según se indica a continuación (ver también la sección «Precauciones de uso»). Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma puede reanudarse con una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen al administrar la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el medicamento Bortezomib Ever Pharma, salvo que los beneficios del tratamiento superen claramente el riesgo.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 7) (ver también la sección «Precauciones de uso»). En pacientes con antecedentes de neuropatía grave, el medicamento Bortezomib Ever Pharma debe administrarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Tabla 7

Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib

Gravedad de la neuropatía	Cambio en la dosis y frecuencia de administración
Grado 1 (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o par aestesia) sin dolor ni pérdida de funciones	La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste
Grado 1 con dolor o grado 2 (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad instrumental diaria)**	Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de administración del medicamento Bortezomib Ever Pharma a 1,3 mg/m² una vez por semana
Grado 2 con dolor o grado 3 (síntomas graves; limitación en las actividades diarias de autocuidado)***	Suspender el tratamiento con el medicamento Bortezomib Ever Pharma hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Posteriormente, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana
Grado 4 (consecuencias que amenazan la vida; se requiere intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave	Interrumpir el tratamiento con el medicamento Bortezomib Ever Pharma

*Basado en los ajustes de dosis en los estudios de fases II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización. La gravedad se determinó según los criterios comunes de toxicidad del NCI CTCAE versión 4.0.

**La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, ir de compras (alimentos o ropa), usar el teléfono, manejar dinero, etc.

***El autocuidado incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos y estar fuera de la cama.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra por inyección subcutánea y, tras dilución, por inyección intravenosa, en una dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, 2 veces por semana durante 2 semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administra en una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con Bortezomib Ever Pharma mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección del medicamento Bortezomib Ever Pharma.

Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto requiere más de 8 ciclos de tratamiento. Los pacientes en los que el nivel de paraproteína continúe descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea tolerado y se observe respuesta al tratamiento. Para obtener información adicional sobre la doxorrubicina liposomal pegilada, véase el prospecto correspondiente.

Terapia combinada con dexametasona

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra por inyección subcutánea y, tras dilución, por inyección intravenosa, en una dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, 2 veces por semana durante 2 semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con Bortezomib Ever Pharma.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos de terapia combinada pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener información adicional sobre la dexametasona, véase el prospecto de este medicamento.

Recomendaciones para el ajuste de la dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo

Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis del medicamento Bortezomib Ever Pharma en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalán y prednisona

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra por inyección subcutánea y, tras dilución, por inyección intravenosa, en combinación con melfalán y prednisona por vía oral, según se indica en la tabla 8. El período de 6 semanas se considera un ciclo de tratamiento. En los ciclos 1 a 4, el medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra 2 veces por semana, en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos 5 a 9, Bortezomib Ever Pharma se administra 1 vez por semana, en los días 1, 8, 22 y 29. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

El melfalán y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib Ever Pharma.

Se realizan nueve ciclos de este tratamiento combinado.

Tabla 8

Régimen de dosificación recomendado del medicamento Bortezomib Ever Pharma en combinación con melfalán y prednisona

Bortezomib Ever Pharma 2 veces por semana (ciclos 1–4)
Semana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib Ever Pharma (1,3 mg/m²)	1 día	--	--	4 día	8 día	11 día	Descanso	22 día	25 día	29 día	32 día	Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día	2 día	3 día	4 día	--	--	Descanso	--	--	--	--	Descanso
Bortezomib Ever Pharma 1 vez por semana (ciclos 5–9)
Semana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib Ever Pharma (1,3 mg/m²)	1 día	--	--	--	8 día		Descanso	22 día		29 día		Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día	2 día	3 día	4 día	--		Descanso	--		--		Descanso

M — melfalán, P — prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

recuento de plaquetas ≥ 70 × 109/l y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/l;
toxicidad no hematológica ha regresado al grado 1 o al nivel basal.

Tabla 9

Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes del tratamiento con el medicamento Bortezomib Ever Pharma en combinación con melfalán y prednisona

Toxicidad	Cambio de dosis o interrupción del tratamiento
Toxicidad hematológica durante el ciclo si se desarrolló neutropenia o trombocitopenia grado 4 prolongada, o trombocitopenia con hemorragia en el ciclo anterior	Considerar la reducción de la dosis de melfalano en un 25 % en el siguiente ciclo
si el recuento de plaquetas ≤ 30 × 10⁹/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75 × 10⁹/l en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1)	Posponer la administración de la dosis del medicamento Bortezomib Ever Pharma
si se han omitido varias dosis del medicamento Bortezomib Ever Pharma durante un ciclo (≥ 3 dosis durante la administración dos veces por semana o ≥ 2 dosis durante la administración una vez por semana)	La dosis del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe reducirse un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Toxicidad no hematológica ≥ grado 3	El tratamiento con el medicamento Bortezomib Ever Pharma debe interrumpirse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o hasta grado 1 de gravedad. Posteriormente, se puede reiniciar la administración de Bortezomib Ever Pharma reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático inducido por el medicamento Bortezomib Ever Pharma y/o neuropatía periférica, se debe mantener y/o ajustar la dosis del medicamento Bortezomib Ever Pharma según se indica en la tabla 7.

Para obtener información adicional sobre melfalano y prednisona, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Terapia combinada con dexametasona

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra por inyección subcutánea y, tras dilución, por inyección intravenosa en la dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, 2 veces por semana durante 2 semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Bortezomib Ever Pharma.

Se deben aplicar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra por inyección subcutánea y, tras dilución, por inyección intravenosa en la dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, 2 veces por semana durante 2 semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Este período de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Bortezomib Ever Pharma.

La talidomida se administra por vía oral en una dosis de 50 mg/día desde el día 1 hasta el día 14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día desde el día 15 hasta el día 28 del ciclo. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 10).

Se deben aplicar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Tabla 10

Régimen de dosificación recomendado del medicamento Bortezomib Ever Pharma en combinación para pacientes con mieloma múltiple no tratado que son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas

Bortezomib + Dx	Ciclos 1–4
	Semana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1, 4		Día 8, 11		Descanso
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4		Día 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib + Dx + T	Ciclo 1
	Semana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1, 4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (50 mg)	Diariamente	Diariamente		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-
	Ciclos 2–4b
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1, 4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (200 mg)a	Diariamente	Diariamente		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — dexametasona; T — talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la tercera semana del primer ciclo si se tolera bien la dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si se tolera bien la dosis de 100 mg.

b A los pacientes con al menos una respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se puede continuar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones para la ajuste de dosis en pacientes candidatos a trasplante

Para el ajuste de dosis, véanse las recomendaciones sobre la modificación de la dosis del medicamento Bortezomib Ever Pharma cuando se utiliza como monoterapia.

Si fuera necesario utilizar el medicamento Bortezomib Ever Pharma junto con otros agentes quimioterápicos, para información sobre la reducción de la dosis de estos medicamentos en caso de toxicidad, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos.

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VR-CAP)

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra mediante inyección subcutánea y, tras dilución, por inyección intravenosa, en una dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante 2 semanas, en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un período de descanso de 10 días entre los días 12 y 21. Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Se recomiendan seis ciclos de tratamiento con Bortezomib Ever Pharma, aunque en pacientes con respuesta por primera vez observada en el ciclo 6, se pueden administrar hasta dos ciclos adicionales con Bortezomib Ever Pharma. Entre las administraciones sucesivas del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Los medicamentos administrados mediante perfusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con Bortezomib Ever Pharma son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib Ever Pharma.

Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/µL y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/µL;
recuento de plaquetas ≥ 75.000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico;
nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL;
toxicidad no hematológica regresada al grado 1 o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado 3 (excepto neuropatía) relacionada con el uso de bortezomib, o toxicidad hematológica ≥ grado 3 (véase también la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»). Las recomendaciones para el ajuste de dosis se indican en la tabla 11 a continuación.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, pueden utilizarse factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.

Tabla 11

Ajuste de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Toxicidad	Cambio de dosis o suspensión del tratamiento
Toxicidad hematológica
neutropenia grado ≥ 3 acompañada de fiebre, neutropenia grado 4 que persiste más de 7 días, recuento de plaquetas ˂ 10 000 cél/µL	Se debe suspender el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma durante un período de hasta 2 semanas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/µL y el recuento de plaquetas a ≥ 25 000 cél/µL. Si tras esto la toxicidad no disminuye (los parámetros sanguíneos no se recuperan a los valores indicados anteriormente), se debe interrumpir el uso de Bortezomib Ever Pharma. Si la toxicidad disminuye (el recuento absoluto de neutrófilos se recupera a ≥ 750 cél/µL y el recuento de plaquetas a ≥ 25 000 cél/µL), el tratamiento con Bortezomib Ever Pharma puede reiniciarse reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
si el recuento de plaquetas es ˂ 25 000 cél/µL o el recuento absoluto de neutrófilos es ˂ 750 cél/µL en el día de administración de Bortezomib Ever Pharma (excepto el primer día de cada ciclo de tratamiento)	Posponer la administración de la dosis de Bortezomib Ever Pharma.
Toxicidad no hematológica de grado ≥ 3 relacionada con el uso de Bortezomib Ever Pharma	El tratamiento con Bortezomib Ever Pharma debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren al menos al grado 2 de gravedad. Posteriormente, se puede reiniciar Bortezomib Ever Pharma reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático inducido por bortezomib y/o neuropatía periférica, se debe mantener y/o ajustar la dosis de Bortezomib Ever Pharma según se indica en la Tabla 7.

Si el medicamento Bortezomib Ever Pharma se utiliza junto con otros agentes quimioterapéuticos, véanse las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre la reducción de sus dosis ante la aparición de toxicidad.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Hasta la fecha no existen datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más con mieloma múltiple o linfoma de células del manto.

No se han realizado estudios sobre el uso de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado que sean candidatos al tratamiento con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en este grupo de pacientes.

En un estudio sobre el uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían 75 años o más. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes BR-CAP y R-CHOP) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática; se debe administrar la dosis recomendada. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente (véase la tabla 12 y las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»).

Tabla 12

Recomendaciones para el ajuste de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteraciones de la función hepática

Grado de alteración de la función hepática*	Nivel de bilirrubina	Nivel de AST	Ajuste de la dosis inicial
Leve	≤ 1,0 × LSN	> LSN	No es necesaria
Leve	> 1,0–1,5 × LSN	Cualquiera	No es necesaria
Moderado	> 1,5–3 × LSN	Cualquiera	Reducción de la dosis de bortezomib a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis a 1,0 mg/m² o reducción a 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del medicamento
Grave	> 3 × LSN	Cualquiera

AST — aspartato aminotransferasa; LSN — límite superior de la norma.

*Según la clasificación de la Grupos de Trabajo sobre la Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de los grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).

Pacientes con alteración de la función renal

La insuficiencia renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye en la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influye en la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse tras la sesión de diálisis (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Modo de administración

El medicamento Bortezomib Ever Pharma se administra por vía subcutánea y, tras dilución, por vía intravenosa.

No debe administrarse el medicamento Bortezomib Ever Pharma por otros vías. La administración intratecal ha provocado un resultado letal.

Inyección intravenosa

El medicamento Bortezomib Ever Pharma, solución inyectable, 2,5 mg/ml, se diluye inicialmente hasta 1 mg/ml (ver más abajo Instrucciones para la preparación y administración) y, tras la dilución, se administra mediante inyección intravenosa en bolo durante 3–5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que debe lavarse tras la inyección con solución inyectable de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %). Entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Bortezomib Ever Pharma debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Inyección subcutánea

El medicamento Bortezomib Ever Pharma, solución inyectable, 2,5 mg/ml, se administra por vía subcutánea en la zona del muslo (izquierdo o derecho) o del abdomen (parte izquierda o derecha). La solución debe administrarse subcutáneamente con un ángulo de 45–90°. Para las inyecciones sucesivas, debe cambiarse el lugar de inyección.

Si se producen reacciones locales en el lugar de inyección subcutánea del medicamento, se recomienda administrar una solución menos concentrada del medicamento Bortezomib Ever Pharma (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) por vía subcutánea o cambiar a inyecciones intravenosas.

Si el medicamento Bortezomib Ever Pharma se utiliza en combinación con otros medicamentos, para obtener instrucciones sobre su administración, consulte las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos.

Instrucciones para la preparación y administración

El medicamento Bortezomib Ever Pharma debe prepararse por personal sanitario.

1 frasco contiene un exceso de llenado de 0,2 ml.

La estabilidad química y física tras la primera apertura y/o dilución se ha demostrado durante 35 días a una temperatura de 2–8 °C en un lugar protegido de la luz, durante 35 días a 25 °C en un lugar protegido de la luz o durante 24 horas a 25 °C bajo condiciones normales de iluminación ambiente, cuando se almacena en el frasco original y/o en una jeringa de polipropileno.

Administración intravenosa

2,5 mg/1,0 ml:

Cada frasco del medicamento Bortezomib Ever Pharma se diluye cuidadosamente con 1,8 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), solución inyectable para administración intravenosa, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón del frasco.

O BIEN

3,5 mg/1,4 ml:

Cada frasco del medicamento Bortezomib Ever Pharma se diluye cuidadosamente con 2,4 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), solución inyectable para administración intravenosa, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón del frasco.

Tras la dilución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución diluida es transparente, incolora o ligeramente amarilla, con un pH final entre 4 y 7. Antes de la administración, la solución diluida debe examinarse visualmente para detectar partículas sólidas o cambios de color. Si se observa cualquier cambio de color o presencia de partículas sólidas, la solución debe desecharse (eliminarse).

Administración subcutánea

El medicamento Bortezomib Ever Pharma está listo para su administración subcutánea. 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución es transparente, incolora o ligeramente amarilla, con un pH entre 4 y 5,5. Antes de la administración, la solución debe examinarse visualmente para detectar partículas sólidas o cambios de color. Si se observa cualquier cambio de color o presencia de partículas sólidas, la solución diluida debe desecharse (eliminarse).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Bortezomib Ever Pharma en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los datos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosificación

En pacientes, la superación de la dosis recomendada en más del doble se ha asociado con una hipotensión arterial aguda y trombocitopenia con resultado letal. Información sobre estudios farmacológicos preclínicos sobre la seguridad cardiovascular, ver en la sección «Datos preclínicos sobre seguridad».

No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros vitales del paciente y la adopción de las medidas de soporte adecuadas para mantener la presión arterial (tales como el mantenimiento del equilibrio hídrico, el uso de fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y la temperatura corporal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Modo de administración y dosis»).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado raramente casos graves de insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos infiltrativos agudos y, muy raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluyendo la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Mieloma múltiple

Las reacciones adversas que se muestran en la Tabla 13 fueron consideradas por los investigadores como posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se identificaron a partir de datos combinados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 se les administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En general, un total de 3974 pacientes recibieron bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10 000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La Tabla 13 se elaboró utilizando la versión 14.1 del Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA). También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 13

Sistemas orgánicos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e invasiones	Frecuente	Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía, herpes simple, infección fúngica*
	No frecuente	Infecciones, infecciones bacterianas, infecciones virales, sepsis (incluyendo shock séptico), bronconeumonía, infección por virus del herpes, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones de la piel, infecciones del oído, infección estafilocócica, infección dental
	Rara	Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postinfeccioso de fatiga
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)	Rara	Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna*
Del sistema sanguíneo y linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Frecuente	Leucopenia, linfopenia
	No frecuente	Pancitopenia, neutropenia febril, coagulopatía, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica#
	Rara	Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad, trombopatía, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica)#, otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica
Del sistema inmunitario	No frecuente	Angioedema#, hipersensibilidad*
Del sistema inmunitario	Rara	Anafilaxia, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III
Del sistema endocrino	No frecuente	Síndrome de Cushing, hipertiroidismo, alteración en la secreción de la hormona antidiurética
Del sistema endocrino	Rara	Hipotiroidismo
Del metabolismo y nutrición	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Deshidratación, hipokalemia, hiponatremia, alteración del nivel de glucosa en sangre, hipocalcemia, alteración de enzimas*
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del paciente, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hiperkalemia, hipercalcemia, hipernatremia, alteración del nivel de ácido úrico, diabetes mellitus, retención de líquidos
	Rara	Hipermagnesemia, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico, hipervolemia, hipocloremia, hipovolemia, hipercloremia, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol
Psiquis	Frecuente	Alteraciones del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastornos del sueño*
	No frecuente	Trastorno psíquico, alucinaciones, trastorno psicótico, confusión mental, excitación
	Rara	Pensamientos suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía, neuropatía sensorial periférica, disestesia, neuralgia*
	Frecuente	Neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo, disgeusia, letargo, cefalea
	No frecuente	Tremor, neuropatía periférica sensitivo-motora, discinesia, alteración de la coordinación y el equilibrio, pérdida de memoria (sin demencia), encefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos, neuralgia posherpética, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia
	Rara	Hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea), edema cerebral, ataque isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal, parálisis, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunción motora, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante#
Del ojo	Frecuente	Edema ocular, alteración de la visión, conjuntivitis*
	No frecuente	Hemorragia ocular, infecciones de párpados, chalazión#, blefaritis#, inflamación ocular, diplopía, sequedad ocular, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la lagrimeo, secreción ocular
	Rara	Lesión de la córnea, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (incluyendo enfermedades de párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, diversos grados de deterioro visual (hasta ceguera)
Del oído y del laberinto	Frecuente	Vertigo*
	No frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus), pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído
	Rara	Hemorragia auricular, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído
Del corazón	No frecuente	Tamponamiento cardíaco#, shock cardiorrespiratorio, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho), arritmia, taquicardia, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico), cardiomiopatía, disfunción ventricular, bradicardia
Del corazón	Rara	Flutter auricular, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), taquicardia tipo torsade de pointes, angina inestable, alteraciones valvulares*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal
Del sistema vascular	Frecuente	Hipotensión, hipotensión ortostática, hipertensión
	No frecuente	Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda, hemorragia, tromboflebitis (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos, hematoma (incluyendo paranefrítico), alteración de la circulación periférica, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)
	Rara	Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, despigmentación vascular, insuficiencia venosa
Del sistema respiratorio	Frecuente	Disnea, epistaxis, infecciones de vías respiratorias superiores/inferiores, tos*
	No frecuente	Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia alveolar pulmonar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipoxemia, deterioro de la permeabilidad respiratoria, hipoxia, pleuritis, hipo, rinorrea, disfonía, sibilancias
	Rara	Insuficiencia pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales, hipocapnia, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de secreción de vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de vías respiratorias superiores
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas), dispepsia, estomatitis, distensión abdominal, dolor orofaríngeo, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región esplénica), enfermedades de la cavidad bucal*, meteorismo
	No frecuente	Pancreatitis (incluyendo crónica), vómitos con sangre, hinchazón de labios, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción de intestino delgado, íleo), molestias abdominales, úlceras bucales, enteritis, gastritis, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile), colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburrosa, trastorno de la motilidad gastrointestinal, enfermedades de glándulas salivales*
	Rara	Pancreatitis aguda, peritonitis, hinchazón de lengua, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma, úlceras y perforaciones gastrointestinales, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor en labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, deposiciones anormales
Del sistema hepatobiliar	Frecuente	Alteración de niveles de enzimas hepáticas*
	No frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis
	Rara	Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Erupción cutánea, prurito, eritema, sequedad de la piel
	No frecuente	Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis, enfermedades del cabello, petequias, equimosis, lesión cutánea, púrpura, tumoración cutánea, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné, ampollas, alteración de la pigmentación de la piel
	Rara	Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome eritrodisestésico palmar-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas
Del aparato musculoesquelético	Muy frecuente	Dolor músculo-esquelético*
	Frecuente	Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular
	No frecuente	Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis, rigidez articular, miopatía, sensación de pesadez
	Rara	Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamación del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial
Del riñón y sistema urinario	Frecuente	Insuficiencia renal*
	No frecuente	Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, infecciones del tracto urinario, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario, hematuria, retención urinaria, trastornos miccionales, proteinuria, azotemia, oliguria, poliaquiuria
	Rara	Irritación de la vejiga urinaria
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias	No frecuente	Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias	Rara	Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los epidídimo, inflamación de los epidídimo, dolor pélvico, úlceras vulvares
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	Rara	Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis
Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor, malestar
	No frecuente	Alteración del estado general de salud, edema facial, reacciones en el lugar de inyección, enfermedades de mucosas, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación, complicaciones relacionadas con catéter, sensación de sed, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal, dolor relacionado con inyección*
	Rara	Resultado letal (incluyendo muerte súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el lugar de administración, hernia (incluyendo hiatal), deterioro de la cicatrización, inflamación, flebitis en el lugar de inyección, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardíaco en el pecho, dolor en el lugar de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño
Cambios en los resultados de pruebas	Frecuente	Pérdida de peso
	No frecuente	Hiperbilirrubinemia, desviación de niveles proteicos de la norma, aumento de peso, alteraciones en análisis de sangre*, aumento de proteína C-reactiva
	Rara	Alteraciones en gases sanguíneos, alteraciones en electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT), desviación del índice de normalización internacional (INR), disminución de acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas, alteraciones en análisis de orina*
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales	No frecuente	Caídas, confusión mental
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales	Rara	Reacciones transfusionales, fracturas, temblores, lesión facial, lesión articular, quemaduras, rotura de piel, dolor procedimental, lesiones por radiación
Procedimientos quirúrgicos y médicos	Rara	Activación de macrófagos

*Resumen de más de un término de MedDRA.

Reacción adversa poscomercialización independientemente de la indicación.

Linfoma de células del manto

El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), fue en general similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con la terapia combinada (BR-CAP) fueron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con LCM se asoció con una frecuencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas observadas con una frecuencia ≥ 1 %, que fueron de frecuencia similar o mayor en el grupo BR-CAP y que tuvieron al menos una relación causal posible o probable con los componentes del tratamiento del grupo BR-CAP, se muestran en la Tabla 14 a continuación. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo de tratamiento BR-CAP que, según la evaluación de los investigadores, fueron al menos posiblemente o probablemente relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso en estudios con pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10 000) y no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La Tabla 14 se elaboró utilizando la versión 16 del diccionario MedDRA.

Tabla 14

Reacciones adversas en pacientes con linfoma de células del manto que recibieron BR-CAP en un estudio clínico

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Neumonía*
	Frecuente	Sepsis (incluyendo shock séptico), herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes, infecciones bacterianas, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas, infección fúngica, herpes simple
	No frecuente	Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	No frecuente	Pancitopenia*
Trastornos del sistema inmunitario	Frecuente	Hipersensibilidad*
Trastornos del sistema inmunitario	No frecuente	Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Hipokalemia, alteraciones en los niveles de glucosa en sangre, hiponatremia, diabetes mellitus, retención de líquidos
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Trastornos del sueño*
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía sensorial periférica, disestesia, neuralgia
	Frecuente	Neuropatía, neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía, vértigo, disgeusia*, neuropatía autonómica
	No frecuente	Trastornos del sistema nervioso autónomo
Trastornos oculares	Frecuente	Alteraciones visuales*
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus)*
Trastornos del oído y del laberinto	No frecuente	Vértigo*, pérdida de audición (hasta sordera)
Trastornos cardíacos	Frecuente	Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha), isquemia miocárdica, disfunción ventricular*
Trastornos cardíacos	No frecuente	Trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico)
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Disnea, tos, hipo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	No frecuente	Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estomatitis*, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas), distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo, gastritis, úlceras bucales, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y dolor en el área del bazo), enfermedades bucales*
	No frecuente	Colitis (incluyendo la provocada por Clostridium difficile)*
Trastornos hepatobiliares	Frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos)
Trastornos hepatobiliares	No frecuente	Insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	Muy frecuente	Enfermedades del cabello*
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Picor, dermatitis, erupción cutánea*
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuente	Espasmos musculares, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Infecciones del tracto urinario*
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el sitio de inyección, malestar
Alteraciones en los resultados de pruebas	Frecuente	Hiperbilirrubinemia, desviaciones de los niveles de proteínas respecto a la normalidad, pérdida de peso, aumento de peso

* Resumen de más de un término de MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reactivación del virus Herpes zoster

Mieloma múltiple

El 26 % de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de bortezomib con melfalano y prednisona recibieron profilaxis antiviral. La frecuencia de casos de herpes zóster en este grupo fue del 17 % en pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3 % en aquellos que recibieron agentes antivirales.

Linfoma de células del manto

La profilaxis antiviral se administró a 137 de 240 pacientes (57 % de los pacientes) que recibieron la terapia combinada según el régimen BR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo tratado con el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo BR-CAP frente a 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado

Mieloma múltiple

Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona y talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (véase la tabla 15).

Tabla 15

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento por NP

Frecuencia de NE (%)	IFM-2005-01		MMY-3010
Frecuencia de NE (%)	VDDx (n = 239)	BDx (n = 239)	TDx (n = 126)	BTDx (n= 130)
Todos los grados de NE	3	15	12	45
NE ≥ grado 2	1	10	2	31
NE ≥ grado 3	< 1	5	0	5
Interrupción por NE (%)	< 1	2	1	5

VDDx — vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BDx — bortezomib, dexametasona; TDx — talidomida, dexametasona; BTDx — bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye los siguientes términos de preferente utilización: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002, en el que se administró bortezomib junto con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), se observaron casos de aparición de neuropatía periférica (ver tabla 16).

Tabla 16

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto según grado de toxicidad y necesidad de retiración del tratamiento debido a la NP

Frecuencia de RAE (%)	BR-CAP (n = 240)	R-CHOP (n = 242)
Todos los grados de RAE	30	29
RAE ≥ grado 2	18	9
RAE ≥ grado 3	8	4
Interrupción por RAE (%)	2	< 1

BR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye los siguientes términos preferentes: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con BR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo BR-CAP frente al 42 % en el grupo R-CHOP.

Principales diferencias en el perfil de seguridad del bortezomib como monoterapia administrado por vía intravenosa y subcutánea

En un estudio de Fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o superior fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupción del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estado de astenia, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatía periférica fue un 12–15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatía periférica de grado 3 o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente eritema. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días; se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes.

Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: un caso de prurito y un caso de eritema.

La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En un estudio de tratamiento con bortezomib como terapia de reinducción en 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían respondido al menos parcialmente al tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados y la neuropatía periférica de grado ≥ 3 se observaron en el 40 % y en el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura entre 2 °C y 8 °C, en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

Un vial con 1 ml, tapado con un tapón y sellado con una cápsula de aluminio con disco plástico abatible, un vial por caja de cartón.
Un vial con 1,4 ml, tapado con un tapón y sellado con una cápsula de aluminio con disco plástico abatible, un vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. EVER Pharma Jena GmbH.

Dirección del fabricante y direcciones del lugar de actividad.

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Alemania / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.
Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Alemania / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.