ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BORTEZOMIB EVER PHARMA (BORTEZOMIB EVER PHARMA)

Composizione:

principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino da 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib;

1 flaconcino da 1,4 ml di soluzione contiene 3,5 mg di bortezomib;

eccipienti: mannitolo (E 421), cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da incolore a leggermente gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib.

Codice ATC L01X G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Il bortezomib è un inibitore del proteasoma. È stato appositamente progettato per inibire l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni che degrada le proteine coniugate con ubiquitina. La via dell'ubiquitina-proteasoma svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S impedisce questo proteolisi mirata e influenza diversi cascami di segnalazione intracellulari, portando alla morte della cellula tumorale.

Il bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, il bortezomib non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; il bortezomib si dissocia dal proteasoma con un'emivita (t½) di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte del bortezomib è reversibile.

Il bortezomib, inibendo il proteasoma, agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, tra cui in particolare la modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-kB). L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. Il NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi la crescita e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'interazione «cellula-cellula» e le metastasi. Nel mieloma, il bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il bortezomib è citotossico per molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta dall'inibizione del proteasoma rispetto alle cellule normali. In vivo, il bortezomib induce un rallentamento della crescita di numerosi tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.

Dati ottenuti da studi in vitro, ex vivo e su modelli animali indicano che il bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti affetti da mieloma multiplo e contemporaneamente da malattia osteolitica in stadio avanzato trattati con bortezomib.

Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattati

Uno studio clinico di Fase III prospettico, internazionale, randomizzato (1:1), aperto (MMY-3002 VISTA), condotto su 682 pazienti, è stato effettuato per determinare se l'aggiunta del bortezomib (1,3 mg/m² per via endovenosa) al melfalan (9 mg/m²) e alla prednisone (60 mg/m²) prolungasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto al trattamento con melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) in pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattati. Il trattamento è stato somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) e interrotto precocemente in caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'età mediana dei pazienti nello studio era di 71 anni, il 50% erano uomini, l'88% erano di razza caucasica e la mediana del punteggio dello stato generale secondo la scala di Karnofsky era 80. I pazienti avevano mieloma a catene leggere IgG/IgA nel 63%/25%/8% dei casi, la mediana dei livelli di emoglobina era 105 g/l e la mediana del numero di piastrine era 221,5 × 10⁹/l. Una percentuale simile di pazienti aveva un clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (3% in ciascun gruppo).

Durante un'analisi intermedia predefinita, fu raggiunta la fine primaria dello studio, il tempo alla progressione, e ai pazienti del gruppo M+P fu offerto il trattamento con B+M+P. La mediana del tempo di follow-up era di 16,3 mesi. Al momento dell'aggiornamento finale dei dati sulla sopravvivenza, la mediana del tempo di follow-up era di 60,1 mesi. Fu osservato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza a favore del gruppo trattato con B+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043), nonostante le terapie successive, compresi i regimi a base di bortezomib. La mediana della sopravvivenza nel gruppo B+M+P fu di 56,4 mesi rispetto a 43,1 mesi nel gruppo M+P. I risultati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati dell'efficacia dopo l'aggiornamento finale dei dati dello studio VISTA sulla sopravvivenza

Endpoint di efficacia	B + M + P, n = 344	M + P, n = 338
Tempo alla progressione
Eventi n (%)	101 (29)	152 (45)
Mediana^a (95 % CI)	20,7 mesi (17,6; 24,7)	15,0 mesi (14,1; 17,9)
Rapporto dei rischi^b (95 % CI)	0,54 (0,42; 0,70)
Valore p^c	0,000002
Survival libera da progressione
Eventi n (%)	135 (39)	190 (56)
Mediana^a (95 % CI)	18,3 mesi (16,6; 21,7)	14,0 mesi (11,1; 15,0)
Rapporto dei rischi^b (95 % CI)	0,61 (0,49; 0,76)
Valore p^c	0,00001
Survival globale*
Eventi (decessi) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediana^a (95 % CI)	56,4 mesi (52,8; 60,9)	43,1 mesi (35,3; 48,3)
Rapporto dei rischi^b (95 % CI)	0,695 (0,567; 0,852)
Valore p^c	0,00043
Frequenza di risposta
Popolazione^e n = 668	n = 337	n = 331
CR^f n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
Valore p^d	< 10^–10
Riduzione del livello di proteina M nel siero
Popolazione^g n = 667	n = 336	n = 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Tempo alla prima risposta in CR + PR
Mediana	1,4 mesi	4,2 mesi
Mediana^a della durata della risposta
CR^f	24,0 mesi	12,8 mesi
CR + PR^f	19,9 mesi	13,1 mesi
Tempo al prossimo trattamento
Eventi n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Mediana^a (95 % CI)	27,0 mesi (24,7; 31,1)	19,2 mesi (17,0; 21,0)
Rapporto dei rischi^b (95 % CI)	0,557 (0,462; 0,671)
Valore p^c	< 0,000001

a Valutazione di Kaplan-Meier.

b Il rapporto dei rischi si basa sul modello di rischi proporzionali di Cox, aggiustato per i fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e area geografica. Un rapporto dei rischi inferiore a 1 indica un vantaggio per B + M + P.

c Valore p nominale basato sul test log-rank stratificato, aggiustato per i fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e area geografica.

d Valore p per la frequenza di risposta (CR + PR) calcolato con il test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, aggiustato per i fattori di stratificazione.

e La popolazione valutabile per la risposta include pazienti con malattia misurabile al basale.

f CR = risposta completa; PR = risposta parziale. Criteri EBMT.

g Tutti i pazienti randomizzati con malattia secretoria.

* Aggiornamento dei dati sulla sopravvivenza da ulteriore follow-up, con mediana della durata di 60,1 mesi.

IC = intervallo di confidenza.

Pazienti candidati al trapianto di cellule staminali

Due studi randomizzati, in aperto, multicentrici di fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) sono stati condotti per valutare la sicurezza e l'efficacia del bortezomib in associazione doppia o tripla con altri agenti chemioterapici come terapia induttiva prima del trapianto di cellule staminali in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattati.

Nello studio IFM-2005-01, il bortezomib in combinazione con desametasone (BDx, n = 240) è stato confrontato con la combinazione vincristina-doxorubicina-desametasone (VDDx, n = 242). I pazienti nel gruppo BDx hanno ricevuto quattro cicli di 21 giorni ciascuno, costituiti da bortezomib (1,3 mg/m² per via endovenosa due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11) e desametasone per via orale (40 mg/giorno dai giorni 1 al 4 e dai giorni 9 al 12 nei primi due cicli, e dai giorni 1 al 4 nei cicli 3 e 4).

Un trapianto autologo di cellule staminali è stato eseguito in 198 (82 %) pazienti nel gruppo VDDx e in 208 (87 %) pazienti nel gruppo BDx; la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un singolo trapianto.

Le caratteristiche demografiche e cliniche basali dei pazienti erano simili tra i gruppi di trattamento.

L'età mediana dei pazienti nello studio era di 57 anni, il 55 % erano di sesso maschile e il 48 % presentava citogenetica ad alto rischio. La mediana della durata del trattamento è stata di 13 settimane nel gruppo VDDx e di 11 settimane nel gruppo BDx. La mediana del numero di cicli ricevuti dai pazienti in entrambi i gruppi è stata di 4 cicli.

Il criterio primario di efficacia dello studio è stata la frequenza di risposta dopo induzione (CR [risposta completa] + nCR [risposta quasi completa]). È stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del gruppo BDx per quanto riguarda CR + nCR. I criteri secondari di efficacia includevano le risposte dopo trapianto (CR + nCR, CR + nCR + VGPR [risposta parziale molto buona] + PR [risposta parziale]), la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Risultati di efficacia nello studio IFM-2005-01

Endpoint

BDx

VDDx

OR (95 % CI);

p-valuea

IFM-2005-01

n = 240

(popolazione ITT)

n = 242

(popolazione ITT)

RR (dopo induzione)

* CR + nCR

CR + nCR + VGPR +PR, %

(95 % CI)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (dopo trapianto)b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % CI)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT = intenzione di trattare; RR = frequenza di risposta;

B = bortezomib; BDx = bortezomib, desametasone; VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; OR = odds ratio.

* Endpoint primario.

a OR per la frequenza di risposta basato sulla stima di Mantel-Haenszel del rapporto globale di odds ratio per tabelle stratificate; valore p dal test di Cochran-Mantel-Haenszel.

b Si riferisce alla frequenza di risposta dopo il secondo trapianto nei pazienti che hanno ricevuto un secondo trapianto (42/240 (18 %) nel gruppo BDx e 52/242 (21 %) nel gruppo VDDx).

Nota: un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia induttiva contenente bortezomib.

Nello studio MMY-3010, il trattamento induttivo con bortezomib in combinazione con talidomide e desametasone (BTDx, n = 130) è stato confrontato con la combinazione talidomide-desametasone (TDx, n = 127). I pazienti nel gruppo BTDx hanno ricevuto sei cicli di 4 settimane ciascuno, costituiti da bortezomib (1,3 mg/m² due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da una pausa di 17 giorni dal giorno 12 al giorno 28), desametasone (40 mg per os nei giorni 1–4 e 8–11) e talidomide (50 mg per os al giorno nei giorni 1–14, aumento a 100 mg al giorno nei giorni 15–28, poi a 200 mg al giorno).

Una trapianto autologo di cellule staminali è stato effettuato rispettivamente in 105 (81 %) pazienti e 78 (61 %) pazienti nei gruppi BTDx e TDx. Le caratteristiche demografiche e cliniche basali dei pazienti erano simili tra i gruppi di trattamento. I pazienti nei gruppi BTDx e TDx avevano un'età mediana rispettivamente di 57 e 56 anni, il 99 % e il 98 % erano di razza caucasica, e il 58 % e il 54 % erano di sesso maschile. Nel gruppo BTDx, il 12 % dei pazienti è stato classificato come alto rischio citogenetico rispetto al 16 % nel gruppo TDx. La mediana della durata del trattamento è stata di 24,0 settimane, e la mediana del numero di cicli di trattamento ricevuti è stata di 6,0, simile nei gruppi di trattamento.

Gli endpoint primari di efficacia dello studio erano i tassi di risposta dopo induzione e dopo trapianto (CR + nCR). È stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del bortezomib in combinazione con desametasone e talidomide per quanto riguarda CR + nCR. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati di efficacia nello studio MMY-3010

Punti finali

BTDx

TDx

OR (95 % CI);

p-valorea

MMY-3010

n = 130

(popolazione ITT)

n = 127

(popolazione ITT)

* RR (dopo induzione)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % CI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

* RR (dopo trapianto)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % CI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

DI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT = per protocollo; RR = frequenza di risposta;

B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; TDx = talidomide, desametasone;

PR = risposta parziale; OR = odds ratio.

* Endpoint primario.

a OR per la frequenza di risposta basato sulla stima di Mantel-Haenszel del rapporto globale di odds per tabelle stratificate; valore p dal test di Cochran-Mantel-Haenszel.

Nota: un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia induttiva contenente bortezomib.

Efficacia clinica nel mieloma multiplo recidivante o refrattario

La sicurezza e l'efficacia del bortezomib (per via endovenosa) sono state valutate in due studi con la dose raccomandata di 1,3 mg/m²: uno studio di fase III randomizzato e controllato (APEX), che prevedeva il confronto con desametasone (Dex) con la partecipazione di 669 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario che avevano ricevuto da 1 a 3 precedenti linee di terapia, e uno studio di fase II non comparativo con la partecipazione di 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario che avevano ricevuto almeno 2 precedenti linee di trattamento e nei quali la malattia era progredita durante l'ultima terapia ricevuta.

Nello studio di fase III, il trattamento con bortezomib ha determinato un tempo significativamente più lungo alla progressione, una sopravvivenza globalmente più prolungata e una frequenza di risposta significativamente maggiore rispetto al trattamento con desametasone (vedi tabella 4), sia nell'intera popolazione di pazienti che nei pazienti che avevano ricevuto una sola linea precedente di terapia. A seguito di un'analisi intermedia pianificata in anticipo, il trattamento nel gruppo desametasone è stato interrotto su raccomandazione del comitato di monitoraggio dei dati e tutti i pazienti randomizzati al gruppo desametasone hanno avuto la possibilità di ricevere bortezomib indipendentemente dallo stato della malattia. A causa di questo passaggio anticipato, la mediana della durata del successivo follow-up dei pazienti è stata di 8,3 mesi. Sia nei pazienti refrattari all'ultimo trattamento precedente che in quelli non refrattari, la sopravvivenza globale è risultata significativamente più lunga e la frequenza di risposta significativamente maggiore nel gruppo bortezomib.

Dei 669 pazienti inclusi nello studio, 245 (37%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. I parametri di risposta, così come i tempi alla progressione, sono risultati significativamente migliori con bortezomib indipendentemente dall'età. Indipendentemente dal livello iniziale di β2-microglobulina, tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e frequenza di risposta) sono risultati significativamente migliori nel gruppo bortezomib.

Nella popolazione refrattaria dello studio di fase II, la risposta è stata determinata da un comitato di revisione indipendente secondo i criteri del gruppo europeo per il trapianto di midollo osseo. La mediana della sopravvivenza nei pazienti inclusi nello studio è stata di 17 mesi (intervallo da < 1 a 36+ mesi). Tale durata della sopravvivenza è risultata superiore alla mediana della sopravvivenza di sei-nove mesi prevista dai consulenti clinici dello studio per un gruppo di pazienti simile. Secondo un'analisi multivariata, la frequenza di risposta è risultata indipendente dal tipo di mieloma, dallo stato generale, dallo stato di delezione del cromosoma 13 o dal numero e tipo di regimi terapeutici precedenti. I pazienti che avevano ricevuto da 2 a 3 regimi terapeutici precedenti hanno mostrato una frequenza di risposta del 32% (10/32), mentre i pazienti che avevano ricevuto più di 7 regimi terapeutici precedenti hanno mostrato una frequenza di risposta del 31% (21/67).

Tabella 4

Riepilogo dell'andamento della malattia negli studi di fase III (APEX) e di fase II

	Fase III		Fase III		Fase III		Fase II
	Tutti i pazienti		Una precedente linea di terapia		Numero di precedenti linee di terapia > 1		Numero di precedenti linee di terapia ≥ 2
Eventi correlati al tempo	B n=333a	Dex n=336a	B n=132a	Dex n=119a	B n=200a	Dex n=217a	B n=202a
TTP, giorni [95 % CI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
Sopravvivenza a 1 anno, % [95 % CI]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73 [64, 82]	62 [53, 71]	60
Risposta migliore (%)	B n=315c	Dex n=312c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR+nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Mediana della durata Giorni (mesi)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Tempo alla risposta CR+PR (giorni)	43	43	44	46	41	27	38*

a ITT (per protocollo di trattamento) – popolazione.

b Valore p secondo il test log-rank stratificato; l’analisi per linea di trattamento esclude la stratificazione per anamnesi terapeutica; p < 0,0001.

c Popolazione con risposta comprende i pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almeno 1 dose del farmaco in studio.

d Valore p secondo il test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, aggiustato per i fattori di stratificazione; l’analisi per linea di trattamento esclude la stratificazione per anamnesi terapeutica.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = tempo al progresso della malattia.

IC = intervallo di confidenza.

B = bortezomib.

Dex = desametasone.

CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa.

PR = risposta parziale; MR = risposta minima.

Nello studio di Fase II, ai pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale con la monoterapia a base di bortezomib era permesso ricevere desametasone ad alte dosi in combinazione con bortezomib. Il protocollo permetteva l’uso di desametasone nei pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale con la monoterapia a base di bortezomib. In totale, 74 pazienti valutabili hanno ricevuto desametasone in combinazione con bortezomib. L’18 % dei pazienti ha ottenuto un miglioramento della risposta (MR (11 %) o PR (7 %)) con il trattamento combinato.

Efficacia clinica di bortezomib somministrato per via sottocutanea in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario

In uno studio in aperto, randomizzato, di Fase III, di non-inferiorità, è stata confrontata l’efficacia e la sicurezza di bortezomib somministrato per via sottocutanea rispetto a quella della somministrazione endovenosa. Lo studio ha incluso 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere bortezomib 1,3 mg/m² per via sottocutanea o endovenosa per 8 cicli. Ai pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale (inferiore a risposta completa (CR)) dopo 4 cicli di monoterapia con bortezomib, era permesso aggiungere desametasone 20 mg al giorno nel giorno dell’amministrazione e il giorno successivo a quella di bortezomib. Erano esclusi i pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 o con un conteggio di piastrine < 50.000/µL al basale. Complessivamente, 218 pazienti erano valutabili per la risposta.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di non-inferiorità in termini di tasso di risposta (CR + PR) dopo 4 cicli di monoterapia con bortezomib, sia per la via sottocutanea che per quella endovenosa, con una risposta del 42 % in entrambi i gruppi. Inoltre, i punti finali secondari di efficacia, relativi alla risposta e al tempo all’evento, hanno mostrato risultati simili tra le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa (vedere Tabella 5).

Tabella 5

Riassunto dell’analisi dell’efficacia con confronto tra somministrazione sottocutanea ed endovenosa di bortezomib

	Gruppo di somministrazione endovenosa di Bortezomib Ever Pharma	Gruppo di somministrazione sottocutanea di Bortezomib Ever Pharma
Popolazione valutabile per la risposta	n = 73	n = 145
Tasso di risposta dopo 4 cicli n (%) ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
Valore p^a	0,00201
CR n (%) PR n (%) nCR n (%)	6 (8) 25 (34) 4 (5)	9 (6) 52 (36) 9 (6)
Tasso di risposta dopo 8 cicli n (%) ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
Valore p^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Popolazione ITT^b	n = 74	n = 148
TTP, mesi (95 % IC)	9,4 (7,6; 10,6)	10,4 (8,5; 11,7)
Rapporto dei rischi (95 % IC)^c	0,839 (0,564; 1,249)
Valore p^d	0,38657
Sopravvivenza libera da progressione, mesi (95 % IC)	8,0 (6,7; 9,8)	10,2 (8,1; 10,8)
Rapporto dei rischi (95 % IC)^c	0,824 (0,574; 1,183)
Valore p^d	0,295
Sopravvivenza globale a un anno (%)^e, (95 % IC)	76,7 (64,1; 85,4)	72,6 (63,1; 80,0)

a valore p per l'ipotesi di non inferiorità, secondo cui il gruppo di somministrazione sottocutanea presenta almeno il 60 % della frequenza di risposta del gruppo di somministrazione endovenosa.

b 222 pazienti sono stati inclusi nello studio; 221 pazienti hanno ricevuto trattamento con bortezomib.

c La stima del rapporto dei rischi si basa sul modello di Cox corretto per i fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di precedenti linee di terapia.

d Test log-rank corretto per i fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di precedenti linee di terapia.

e La mediana della durata del follow-up successivo è di 11,8 mesi.

Terapia combinata con bortezomib e doxorubicina liposomiale peghilata (studio DOXIL-MMY-3001)

Uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di fase III con gruppi paralleli è stato condotto su 646 pazienti per confrontare la sicurezza e l'efficacia del bortezomib più doxorubicina liposomiale peghilata rispetto alla monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno un trattamento precedente e la cui malattia non era progredita durante il trattamento con antracicline. Il punto finale primario di efficacia era il TTP, mentre i punti finali secondari di efficacia erano OS e ORR (CR + PR), valutati secondo i criteri del gruppo europeo per il trapianto di cellule staminali emopoietiche e midollo osseo (EBMT).

Un'analisi intermedia pianificata (basata su 249 eventi di TTP) ha portato all'interruzione anticipata dello studio per motivi di efficacia. Questa analisi intermedia ha mostrato una riduzione del rischio di TTP del 45 % (IC 95 %; 29–57 %, p < 0,0001) nei pazienti trattati con la terapia combinata bortezomib e doxorubicina liposomiale peghilata. La mediana del TTP era di 6,5 mesi nei pazienti trattati con monoterapia con bortezomib, rispetto a 9,3 mesi nei pazienti trattati con la terapia combinata bortezomib e doxorubicina liposomiale peghilata. Questi risultati, sebbene non maturi, erano coerenti con l'analisi finale pianificata dal protocollo.

L'analisi finale di OS, condotta dopo un periodo di osservazione con mediana di 8,6 anni, non ha mostrato una differenza significativa in OS tra i due gruppi di trattamento. La mediana dell'OS era di 30,8 mesi (IC 95 %; 25,2–36,5 mesi) nei pazienti trattati con monoterapia con bortezomib e di 33,0 mesi (IC 95 %; 28,9–37,1 mesi) nei pazienti del gruppo di terapia combinata bortezomib più doxorubicina liposomiale peghilata.

Terapia combinata con bortezomib e desametasone

In assenza di un confronto diretto tra bortezomib e bortezomib in combinazione con desametasone in pazienti con mieloma multiplo in fase di progressione, è stato effettuato un'analisi statistica di coppie appaiate per confrontare i risultati nel gruppo non randomizzato di bortezomib in combinazione con desametasone (studio aperto di fase II MMY-2045) con quelli ottenuti nei gruppi di monoterapia con bortezomib in diversi studi randomizzati di fase III (M34101-039 (APEX) e DOXIL MMY-3001) per le stesse indicazioni.

L'analisi di coppie appaiate è un metodo statistico in cui i pazienti del gruppo di trattamento (ad esempio, bortezomib in combinazione con desametasone) e i pazienti del gruppo di confronto (ad esempio, bortezomib) vengono resi comparabili rispetto ai fattori confondenti abbinando coppie individuali di pazienti studiati. Questo minimizza l'impatto dei fattori confondenti osservati durante la valutazione degli effetti del trattamento utilizzando dati non randomizzati.

Sono state identificate 127 coppie appaiate di pazienti. L'analisi ha mostrato un miglioramento nei risultati di ORR (CR + PR) (rapporto dei rischi 3,769; IC 95 %: 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (rapporto dei rischi 0,511; IC 95 %: 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (rapporto dei rischi 0,385; IC 95 %: 0,212–0,698; p = 0,001) per il bortezomib in combinazione con desametasone rispetto alla monoterapia con bortezomib.

Le informazioni sulla reinduzione con bortezomib nel mieloma multiplo ricorrente sono limitate.

Uno studio aperto non comparativo di fase II, MMY-2036 (RETRIEVE), è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza della reinduzione con bortezomib. 130 pazienti (età ≥ 18 anni) con mieloma multiplo che in precedenza avevano ottenuto almeno una risposta parziale a un regime contenente bortezomib, hanno ricevuto la reinduzione dopo la progressione. Il bortezomib è stato riavviato almeno 6 mesi dopo il trattamento precedente, alla dose massima tollerata precedente di 1,3 mg/m² (n = 93) o ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ogni ciclo di 3 settimane, per un massimo di 8 cicli, come monoterapia o in combinazione con desametasone secondo la pratica clinica corrente. 83 pazienti hanno ricevuto desametasone in combinazione con bortezomib nel primo ciclo e ulteriori 11 pazienti hanno ricevuto desametasone durante cicli ripetuti di bortezomib.

Il punto finale primario era la migliore risposta confermata alla reinduzione, valutata secondo i criteri EBMT. Il tasso complessivo di miglior risposta (CR + PR) alla reinduzione nei 130 pazienti è stato del 38,5 % (IC 95 %: 30,1; 47,4).

Efficacia clinica in pazienti con linfoma a cellule della mantella (MCL) precedentemente non trattati

Lo studio LYM-3002 è stato uno studio randomizzato, aperto, di fase III, che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza della combinazione di bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP; n = 243) con la combinazione di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP; n = 244) in adulti con MCL precedentemente non trattati (stadio II, III o IV). I pazienti nel gruppo di trattamento BR-CAP hanno ricevuto bortezomib (1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8 e 11, con pausa dal giorno 12 al 21), rituximab 375 mg/m² endovena al giorno 1; ciclofosfamide 750 mg/m² endovena al giorno 1; doxorubicina 50 mg/m² endovena al giorno 1; prednisone 100 mg/m² per via orale dal giorno 1 al 5, in un ciclo di trattamento di 21 giorni con bortezomib. I pazienti con risposta, rilevata per la prima volta al ciclo 6, hanno ricevuto due cicli aggiuntivi di trattamento.

Il punto finale primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione valutata da un comitato indipendente di revisione (IRC). I punti finali secondari includevano il tempo alla progressione (TTP), il tempo al successivo trattamento antilinfoma (TNT), la durata dell'intervallo senza trattamento (TFI), la frequenza globale di risposta (ORR) e la frequenza di risposta completa (CR/CRu), la sopravvivenza globale (OS) e la durata della risposta.

Le caratteristiche demografiche e quelle basali della malattia erano in generale ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento: l'età mediana era di 66 anni, il 74 % erano maschi, il 66 % di razza caucasica, il 32 % di razza asiatica, il 69 % dei pazienti aveva un aspirato midollare positivo e/o una biopsia midollare positiva per MCL, il 54 % dei pazienti aveva un punteggio ≥ 3 secondo l'Indice Prognostico Internazionale (IPI) e il 76 % aveva uno stadio IV di malattia. La durata del trattamento (mediana = 17 settimane) e la durata del follow-up (mediana = 40 mesi) sono state comparabili in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto 6 cicli (valore mediano), e il 14 % nel gruppo BR-CAP e il 17 % nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto 2 cicli aggiuntivi.

La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi ha completato il trattamento: l'80 % nel gruppo BR-CAP e l'82 % nel gruppo R-CHOP. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati di efficacia nello studio LYM-3002

Endpoint di efficacia	BR-CAP	R-CHOP
n: pazienti ITT	243	244
Sopravvivenza libera da progressione (IRC)a
Eventi n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79) valore p^d < 0,001
Mediana^c (95 % CI) (mesi)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)	HRb (95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79) valore p^d < 0,001
Tasso di risposta
n: pazienti valutabili per la risposta	229	228
Risposta completa complessiva (CR + CRu)^f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % CI) = 1,688 (1,148; 2,481) valore p^g = 0,007
Risposta complessiva (CR + CRu + PR)^h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % CI) = 1,428 (0,749; 2,722) valore p^g = 0,275

a In base alla valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC) (solo dati radiologici).

b La valutazione del rapporto rischio è basata su un modello di Cox stratificato per rischio e stadio di malattia IPI. Un rapporto rischio < 1 indica un vantaggio per BR-CAP.

c In base alle stime degli intervalli di Kaplan-Meier.

d In base al test log-rank stratificato per rischio e stadio di malattia IPI.

e Valutazione di Mantel-Haenszel del rapporto generale di odds per tabelle stratificate, con rischio e stadio di malattia IPI come fattori di stratificazione. Un rapporto di odds (OR) > 1 indica un vantaggio per BR-CAP.

f Include tutte le CR + CRu secondo valutazione IRC, midollo osseo e LDH.

g Valore p calcolato con il test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI e stadio di malattia come fattori di stratificazione.

h Include tutte le CR + CRu + PR radiologiche secondo valutazione IRC, indipendentemente dalla verifica dei dati su midollo osseo e LDH.

CR = risposta completa; CRu = risposta completa non confermata; PR = risposta parziale; IC = intervallo di confidenza; HR = rapporto rischio; OR = rapporto di odds; ITT = per protocollo.

La mediana del PFS secondo valutazione degli investigatori è stata di 30,7 mesi nel gruppo BR-CAP e di 16,1 mesi nel gruppo R-CHOP (rapporto rischio [HR] = 0,51; p < 0,001). Un vantaggio statisticamente significativo (p < 0,001) a favore del gruppo BR-CAP rispetto al gruppo R-CHOP è stato osservato per TTP (mediana 30,5 vs 16,1 mesi), TNT (mediana 44,5 vs 24,8 mesi) e TFI (mediana 40,6 vs 20,5 mesi). La mediana della durata della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel gruppo BR-CAP rispetto a 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta globale è stata di 21,4 mesi più lunga nel gruppo BR-CAP (mediana 36,5 mesi vs 15,1 mesi nel gruppo R-CHOP). L’analisi finale sulla OS è stata condotta dopo una mediana di follow-up di 82 mesi. La mediana della OS è stata di 90,7 mesi per il gruppo BR-CAP rispetto a 55,7 mesi per il gruppo R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). La differenza finale osservata tra le mediane della OS nei due gruppi di trattamento è stata di 35 mesi.

Pazienti con amiloidosi AL precedentemente trattata

È stato condotto uno studio aperto, non randomizzato di Fase I/II per valutare la sicurezza ed efficacia del bortezomib in pazienti con amiloidosi AL precedentemente trattata. Non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza durante lo studio, in particolare il bortezomib non ha aggravato il coinvolgimento degli organi bersaglio (cuore, reni e fegato). In un’analisi esplorativa di efficacia, una frequenza di risposta del 67,3% (inclusa una frequenza di CR del 28,6%), valutata in base alla risposta ematologica (proteina M), è stata registrata in 49 pazienti valutabili che hanno ricevuto le dosi massime tollerate di 1,6 mg/m² una volta alla settimana e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. Per queste coorti di dosaggio, la sopravvivenza combinata a un anno è stata dell’88,1%.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sul bortezomib in tutte le sottopopolazioni pediatriche con mieloma multiplo e LLC (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull’uso pediatrico).

Uno studio di Fase II non comparativo sull’attività, sicurezza e farmacocinetica, condotto dal gruppo pediatrico oncologico, ha valutato l’aggiunta del bortezomib alla chemioterapia multi-agente di reinduzione in pazienti pediatrici e giovani adulti con neoplasie linfoidi maligne (leucemia linfoblastica acuta pre-B (ALL), ALL di tipo T e linfoma linfoblastico di tipo T (LL)). È stata utilizzata una chemioterapia multi-agente di reinduzione efficace, suddivisa in 3 blocchi. Il bortezomib è stato somministrato solo nei blocchi 1 e 2 per evitare una potenziale tossicità incrociata con i farmaci del blocco 3.

La risposta completa (CR) è stata valutata alla fine del blocco 1. Nei pazienti B-ALL con recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27), la frequenza di CR è stata del 67% (IC 95%: 46, 84); la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (IC 95%: 26, 62). Nei pazienti B-ALL con recidiva tra 18 e 36 mesi dalla diagnosi (n = 33), la frequenza di CR è stata del 79% (IC 95%: 61, 91) e la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 73% (IC 95%: 54, 85). La frequenza di CR nei pazienti con prima recidiva di ALL di tipo T (n = 22) è stata del 68% (IC 95%: 45, 86) e la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 67% (IC 95%: 42, 83). I dati di efficacia riportati sono considerati non conclusivi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati arruolati e valutati per la sicurezza 140 pazienti con ALL o LL; la mediana dell’età era di 10 anni (range da 1 a 26). L’aggiunta del bortezomib allo schema standard di chemioterapia per l’ALL pre-B in età pediatrica non ha evidenziato nuovi problemi di sicurezza. Le seguenti reazioni avverse (grado ≥ 3) sono state osservate con maggiore frequenza nel regime di trattamento contenente bortezomib rispetto a uno studio storico di controllo in cui lo schema base era utilizzato da solo: nel blocco 1, neuropatia sensoriale periferica (3% vs 0%); ostruzione intestinale (2,1% vs 0%); ipossia (8% vs 2%). Sono state osservate anche frequenze maggiori di infezioni con neutropenia di grado ≥ 3 (24% vs 19% nel blocco 1 e 22% vs 11% nel blocco 2), aumento delle ALT (17% vs 8% nel blocco 2), ipokaliemia (18% vs 6% nel blocco 1 e 21% vs 12% nel blocco 2) e iponatriemia (12% vs 5% nel blocco 1 e 4% vs 0% nel blocco 2). In questo studio non sono disponibili informazioni sulla possibile risoluzione o frequenza della neuropatia periferica.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione massima media plasmatica della prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con somministrazioni successive, la concentrazione massima media plasmatica di bortezomib è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n = 14 nel gruppo endovenoso e n = 17 nel gruppo sottocutaneo), l’esposizione sistemica totale dopo dosi ripetute (AUClast) è risultata equivalente tra somministrazione sottocutanea ed endovenosa. La concentrazione massima (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio di AUClast è stato 0,99, con un IC 90% compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vd) del bortezomib è compreso tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione endovenosa singola o ripetuta di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica una marcata distribuzione del bortezomib nei tessuti periferici. Alla concentrazione di bortezomib compresa tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame in vitro con le proteine plasmatiche umane è del 82,9%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo

Negli studi in vitro con microsomi epatici umani e isoenzimi del citocromo P450 codificati da cDNA umano, il metabolismo ossidativo del bortezomib è mediato principalmente dagli enzimi del citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. La via metabolica principale è la de-borilazione in due metaboliti, che successivamente subiscono idrossilazione in altri metaboliti. I metaboliti de-borilati del bortezomib sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione

La semivita media (t1/2) del bortezomib dopo somministrazione ripetuta è compresa tra 40 e 193 ore. Il bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora dopo le prime dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni particolari

Disfunzione epatica

L’impatto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica del bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento in 61 pazienti con tumori solidi e vari gradi di disfunzione epatica, con dosi di bortezomib comprese tra 0,5 e 1,3 mg/m².

Il lieve grado di disfunzione epatica non ha modificato l’AUC del bortezomib standardizzato per dose rispetto a pazienti con funzione epatica normale. Tuttavia, i valori medi standardizzati per dose di AUC del bortezomib sono aumentati di circa il 60% in pazienti con disfunzione epatica moderata o grave. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave si raccomanda una dose iniziale più bassa e un attento monitoraggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 12).

Disfunzione renale

Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con vari gradi di disfunzione renale, stratificati in base al valore di clearance della creatinina (CrCL): normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lieve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Sono stati inclusi anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata una dose di bortezomib da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana per via endovenosa. L’effetto del bortezomib (AUC e Cmax standardizzati per dose) è risultato comparabile in tutti i gruppi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Età

I parametri farmacocinetici del bortezomib sono stati determinati dopo somministrazione di bortezomib due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance del bortezomib aumenta con l’aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (% CV) della clearance è stato di 7,79 l/ora/m² (25%), il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 l/m² (39%), e la semivita è stata di 100 ore (44%). Dopo aggiustamento per superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla clearance del bortezomib. I valori di clearance del bortezomib nei bambini, corretti per superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza

Il bortezomib è risultato positivo per attività clastogenica (aberrazioni cromosomiche strutturali) nell’analisi in vitro di aberrazioni cromosomiche con cellule ovariche del criceto cinese (CHO) alla concentrazione di 3,125 µg/ml, la più bassa concentrazione testata. Il bortezomib non è risultato genotossico nel test di mutagenesi in vitro (Ames) né nel test dei micronuclei in vivo nei topi.

Studi sulla tossicità dello sviluppo in ratti e conigli hanno dimostrato mortalità embrionale-fetale a dosi tossiche per la madre, ma non hanno evidenziato tossicità embrionale-fetale diretta a dosi inferiori a quelle tossiche per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, ma è stata effettuata una valutazione dei tessuti riproduttivi negli studi generali di tossicità. In uno studio di 6 mesi su ratti sono stati osservati effetti degenerativi sia nei testicoli che nelle ovaie. Pertanto, è probabile che il bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità in uomini e donne. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo peri- e postnatale.

Negli studi di tossicità generale a cicli ripetuti su ratti e scimmie, gli organi bersaglio principali sono stati: apparato gastrointestinale, con vomito e/o diarrea; tessuto ematopoietico e linfatico, con citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità del midollo osseo ematopoietico; neuropatia periferica (osservata in scimmie, topi e cani) con coinvolgimento degli assoni dei nervi sensitivi; e lievi alterazioni renali. In tutti questi organi bersaglio è stata dimostrata una ripresa parziale o completa dopo l’interruzione del trattamento.

Negli studi sugli animali, la penetrazione del bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica è probabilmente limitata, e il suo significato nell’uomo è sconosciuto.

Studi farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare in scimmie e cani hanno dimostrato che dosi endovenose approssimativamente da due a tre volte superiori alla dose clinica raccomandata (mg/m²) sono associate ad aumento della frequenza cardiaca, riduzione della contrattilità, ipotensione e morte. Nei cani, la riduzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione hanno risposto all’infusione acuta di farmaci con effetto inotropo positivo o pressorio. Inoltre, negli studi sui cani è stato osservato un lieve allungamento dell’intervallo QT corretto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma, come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, è indicato per il trattamento del mieloma multiplo progressivo in adulti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia e che hanno già subito o non sono candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Ever Pharma in combinazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento del mieloma multiplo in adulti precedentemente non trattati e per i quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Ever Pharma in combinazione con desametasone o desametasone e talidomide è indicato per il trattamento induttivo del mieloma multiplo in adulti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Ever Pharma in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è indicato per il trattamento del linfoma a cellule del mantello in adulti precedentemente non trattati e per i quali non è possibile effettuare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Malattie polmonari diffuse acute infiltrative e malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo di Bortezomib Ever Pharma in combinazione con altri medicinali, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il personale in stato di gravidanza non deve manipolare questo medicinale.

Avvertenze generali

Il bortezomib è un agente citotossico; pertanto è necessario adottare precauzioni durante la manipolazione. Si raccomanda l'uso di guanti e di abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la pelle.

È fondamentale rispettare rigorosamente le appropriate tecniche di asepsi durante la manipolazione del medicinale Bortezomib Ever Pharma, poiché questo medicinale non contiene conservanti.

Sono stati segnalati esiti fatali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Bortezomib Ever Pharma, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml è indicato per somministrazione sottocutanea e, dopo ricostituzione, anche per somministrazione endovenosa. Bortezomib Ever Pharma non deve essere somministrato per via intratecale.

Procedura corretta di smaltimento

Il medicinale è destinato all'uso monouso. Eventuali residui o medicinali non utilizzati devono essere smaltiti in conformità alle normative locali per gli agenti citotossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un’influenza minima (7%) sul metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti fenotipicamente per questo enzima.

Uno studio sull’interazione tra farmaci, che ha valutato l’effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35% (IC 90% da 1,032 a 1,772) basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).

Uno studio sull’interazione tra farmaci, che ha valutato l’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), non ha evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

Uno studio sull’interazione tra farmaci, che ha valutato l’effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), condotto su 6 pazienti, ha evidenziato una riduzione media dell’AUC del bortezomib del 45%. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio sull’interazione tra farmaci, che ha valutato l’effetto del desametasone, un induttore più debole del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), il desametasone non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Uno studio sull’interazione tra farmaci che ha valutato l’effetto di melfalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha dimostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17%. Tale aumento dell’AUC del bortezomib non è clinicamente rilevante.

Durante studi clinici, in pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. Nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con bortezomib è necessario monitorare i livelli glicemici e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Se il medicinale Bortezomib Ever Pharma viene utilizzato in associazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima dell’inizio del trattamento. Se viene utilizzato talidomide, si deve prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Applicazione intratecale

Sono stati riportati casi fatali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Il medicinale Bortezomib Ever Pharma deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea e non deve mai essere somministrato per via intratecale.

Toxicità gastrointestinale

Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stitichezza e vomito. Sono stati riportati casi non comuni di ostruzione intestinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»); pertanto, i pazienti con stitichezza devono essere tenuti sotto controllo medico.

Toxicità ematologica

La tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia) si verifica molto spesso durante la terapia con bortezomib. Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nello studio di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico BR-CAP) in pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il conteggio piastrinico era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e di solito ritornava ai livelli basali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio piastrinico più basso osservato era circa il 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e circa il 50% negli studi con bortezomib in pazienti con LLC. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio piastrinico pre-trattamento: con un valore iniziale < 75.000/µL, il 90% dei 21 pazienti ha avuto un conteggio piastrinico ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui il 14% con conteggio < 10.000/µL; con un valore iniziale > 75.000/µL, solo il 14% dei 309 pazienti ha avuto un conteggio ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con LLC (studio LYM-3002), la trombocitopenia di grado ≥ 3 si è verificata più frequentemente (56,7% rispetto al 5,8%) nel gruppo trattato con bortezomib (BR-CAP) rispetto al gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). Le due branche di trattamento erano simili per quanto riguarda la frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado di gravità (6,3% nel gruppo BR-CAP e 5,0% nel gruppo R-CHOP), così come per emorragie di grado 3 o superiore (BR-CAP: 4 pazienti (1,7%); R-CHOP: 3 pazienti (1,2%)). Nel gruppo BR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha ricevuto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associati all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio piastrinico deve essere monitorato prima di ogni somministrazione di Bortezomib Ever Pharma. La terapia con Bortezomib Ever Pharma deve essere sospesa se il conteggio piastrinico scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando usato in combinazione con melphalan e prednisone (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessario valutare il rapporto rischio/beneficio della terapia con Bortezomib Ever Pharma, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e presenza di fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con Bortezomib Ever Pharma, è necessario effettuare regolarmente emogrammi completi con formula leucocitaria e conteggio piastrinico. Si deve considerare la trasfusione di piastrine se clinicamente indicato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con LLC sono stati osservati episodi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento, senza neutropenia cumulativa. Il conteggio dei neutrofili era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli basali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio LYM-3002, il 78% dei pazienti nel gruppo BR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto fattori stimolanti le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, si deve monitorare attentamente la comparsa di sintomi infettivi e adottare le opportune misure terapeutiche. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso di fattore stimolante le colonie di granulociti secondo la pratica locale standard. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie di granulociti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Riattivazione del virus Herpes zoster

Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti in trattamento con Bortezomib Ever Pharma. Nella fase III degli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo non trattato, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che ha ricevuto bortezomib + melphalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che ha ricevuto melphalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, l’incidenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo BR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (VHB)

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve sempre effettuare un test per il VHB nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di VHB e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e parametri di laboratorio di VHB attivo durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale (per informazioni dettagliate, vedere il foglio illustrativo di rituximab).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati molto raramente casi di infezione da virus di John Cunningham che hanno causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti nei quali è stata diagnosticata PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per la comparsa di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi esistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nel trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere effettuate le opportune indagini diagnostiche. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con Bortezomib Ever Pharma deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L’incidenza di neuropatia periferica aumenta all’inizio del trattamento e raggiunge il massimo al quinto ciclo.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Nella fase III di uno studio che ha confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, l’incidenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2 è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso (p = 0,0124). La neuropatia periferica di grado ≥ 3 si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso (p = 0,0264). L’incidenza di neuropatia periferica di qualsiasi grado con somministrazione endovenosa di bortezomib è stata inferiore negli studi precedenti rispetto allo studio MMY-3021.

In caso di comparsa o peggioramento di neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, dello schema di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La neuropatia è stata trattata con misure di supporto e altre terapie.

Si deve iniziare un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e si devono effettuare esami neurologici nei pazienti trattati con Bortezomib Ever Pharma in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonomica potrebbe influenzare alcuni effetti indesiderati, come ipotensione ortostatica e stitichezza acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su questi effetti indesiderati sono limitate.

Convulsioni

Sono stati riportati casi non comuni di convulsioni in pazienti senza anamnesi di convulsioni o epilessia. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotensione

La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi, è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento con bortezomib. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica, mentre un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente correlata all’infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo alla base non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica può essere associata all’uso di bortezomib o bortezomib può aggravare una condizione preesistente, inclusa neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve usare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in trattamento con medicinali con effetto ipotensivo o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. Il trattamento dell’ipotensione ortostatica/posturale può includere l’aggiustamento della dose di farmaci ipotensivi, la reidratazione o l’uso di mineralcorticosteroidi e/o simpaticomimetici. I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico raro, spesso reversibile, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi, si raccomanda una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di comparsa di PRES, il trattamento con Bortezomib Ever Pharma deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco

Sono stati riportati casi di insorgenza acuta o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con l’uso di bortezomib. L’accumulo di liquidi può favorire lo sviluppo di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o con malattia cardiaca devono essere tenuti sotto controllo medico.

Esami ECG

Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici, la cui causa non è stata identificata.

Disturbi polmonari

Nei pazienti trattati con bortezomib, sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda un esame radiologico per stabilire lo stato basale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione della funzione polmonare indotta dal trattamento.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le opportune misure terapeutiche. Si devono valutare i benefici/rischi del proseguimento del trattamento con Bortezomib Ever Pharma.

Negli studi clinici, due pazienti su due trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore in combinazione con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali

I disturbi della funzione renale sono comuni nei pazienti con mieloma multiplo. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi epatici

Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e sottoposti a un attento monitoraggio per segni di tossicità (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni epatiche

Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l’interruzione di bortezomib (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale

Poiché il bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmacellulare tumorali, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione di misure appropriate.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali

I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela quando bortezomib viene somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima dell’inizio del trattamento, si devono correggere le funzioni epatiche e si deve usare cautela nel trattare pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni potenzialmente mediata da immunocomplessi

Reazioni mediata da immunocomplessi, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Contraccezione in donne e uomini

Donne e uomini in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

< u>Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogeniche di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, bortezomib alle massime dosi tollerate materne non ha influenzato lo sviluppo embrionale/fetale in ratti e conigli. Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sullo sviluppo pre- e postnatale negli animali (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto dannoso sul feto.

Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite a rischio di vita. Il talidomide è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile, eccetto nei casi in cui siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza per l’uso di talidomide. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire il programma di prevenzione della gravidanza per l’uso di talidomide. Ulteriori informazioni sono disponibili nel foglio illustrativo di talidomide.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno umano, ma per prevenire reazioni avverse gravi nel neonato, non è raccomandato allattare durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Bortezomib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L’uso di bortezomib può essere molto spesso associato a affaticamento, frequentemente a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente a svenimento. Pertanto, i pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o usano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di tali sintomi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento con Bortezomib Ever Pharma deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti oncologici, tuttavia è possibile anche sotto la supervisione di un operatore sanitario con esperienza nell'uso di agenti chemioterapici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Mieloma multiplo in evoluzione (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma viene somministrato per via sottocutanea e, dopo diluizione, per via endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di un ciclo di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Dopo il raggiungimento di una risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare due cicli aggiuntivi di trattamento con bortezomib. Si raccomanda inoltre che i pazienti che rispondono al trattamento ma non raggiungono una remissione completa ricevano complessivamente 8 cicli di trattamento con Bortezomib Ever Pharma. Tra somministrazioni consecutive del medicinale Bortezomib Ever Pharma devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino del trattamento in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado 3 o tossicità ematologica di grado 4, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con Bortezomib Ever Pharma deve essere sospeso come indicato di seguito (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze per l’uso»). Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con Bortezomib Ever Pharma può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si dovrà prendere in considerazione la sospensione del medicinale Bortezomib Ever Pharma, a meno che i benefici del trattamento non superino i rischi.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere modificata (vedere tabella 7) (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze per l’uso»). Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, Bortezomib Ever Pharma deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Tabella 7

Modifica della dose raccomandata* in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado 1 (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	Non sono necessarie modifiche della dose e della modalità di somministrazione
Grado 1 con dolore o grado 2 (sintomi di gravità moderata; limitazione dell'attività quotidiana strumentale)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure modificare il regime di somministrazione di Bortezomib Ever Pharma a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado 2 con dolore o grado 3 (sintomi gravi; limitazione dell'autocura quotidiana)***	Sospendere temporaneamente il trattamento con Bortezomib Ever Pharma fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente, riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana
Grado 4 (conseguenze che mettono in pericolo la vita; richiede intervento immediato) e/o neuropatia autonomica grave	Interrompere definitivamente il trattamento con Bortezomib Ever Pharma

*Basato sulle modifiche della dose negli studi di Fase II e III nel mieloma multiplo e nel periodo post-marketing. La valutazione del grado è basata sui criteri comuni di tossicità del NCI CTCAE versione 4.0.

**L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare la spesa per alimenti o abbigliamento, usare il telefono, gestire denaro, ecc.

***L'autocura nella vita quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare fuori dal letto.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata

La doxorubicina liposomiale peghilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con Bortezomib Ever Pharma mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l'iniezione del medicinale Bortezomib Ever Pharma.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti in cui il livello di paraproteina continua a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché il trattamento è tollerato e si osserva una risposta terapeutica. Per ulteriori informazioni sulla doxorubicina liposomiale peghilata, consultare il foglio illustrativo corrispondente.

Terapia combinata con desametasone

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortezomib Ever Pharma.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli di terapia combinata possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'adeguamento della dose nella terapia combinata per pazienti con mieloma multiplo in evoluzione

Vedere le raccomandazioni per l'adeguamento della dose di Bortezomib Ever Pharma nella monoterapia, riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali emopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma viene somministrato per via sottocutanea e, dopo diluizione, per via endovenosa in combinazione con melfalan per via orale e prednisone per via orale, come indicato nella tabella 8. Un periodo di 6 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Nei cicli 1-4, il medicinale Bortezomib Ever Pharma viene somministrato due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli 5-9, Bortezomib Ever Pharma viene somministrato una volta alla settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di Bortezomib Ever Pharma devono intercorrere almeno 72 ore.

Il melfalan e il prednisone vengono somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib Ever Pharma.

Vengono effettuati nove cicli di questo trattamento combinato.

Tabella 8

Regime posologico raccomandato per il medicinale Bortezomib Ever Pharma in associazione con melfalan e prednisone

Bortezomib Ever Pharma 2 volte alla settimana (cicli 1–4)
Settimana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib Ever Pharma (1,3 mg/m²)	1 giorno	--	--	4 giorno	8 giorno	11 giorno	Intervallo	22 giorno	25 giorno	29 giorno	32 giorno	Intervallo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 giorno	2 giorno	3 giorno	4 giorno	--	--	Intervallo	--	--	--	--	Intervallo
Bortezomib Ever Pharma 1 volta alla settimana (cicli 5–9)
Settimana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib Ever Pharma (1,3 mg/m²)	1 giorno	--	--	--	8 giorno		Intervallo	22 giorno		29 giorno		Intervallo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 giorno	2 giorno	3 giorno	4 giorno	--		Intervallo	--		--		Intervallo

M — melfalan, P — prednisone.

Raccomandazioni per la modulazione della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine sia ≥ 70 × 109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili sia ≥ 1,0 × 109/l;
la tossicità non ematologica sia regredita al grado 1 o al livello basale.

Tabella 9

Modulazione della dose durante i cicli successivi di terapia con il medicinale Bortezomib Ever Pharma in combinazione con melfalan e prednisone

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo se nel ciclo precedente si è verificata neutropenia o trombocitopenia di grado 4 prolungata, o trombocitopenia con emorragia	Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30 × 10⁹/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75 × 10⁹/l nel giorno di somministrazione di Bortezomib Ever Pharma (eccetto il giorno 1)	Sospendere la somministrazione della dose di Bortezomib Ever Pharma
se sono state saltate più dosi di Bortezomib Ever Pharma durante un ciclo (≥ 3 dosi con somministrazione due volte alla settimana o ≥ 2 dosi con somministrazione una volta alla settimana)	La dose di Bortezomib Ever Pharma deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologica ≥ grado 3	Il trattamento con Bortezomib Ever Pharma deve essere interrotto fino alla risoluzione dei sintomi al livello basale o a gravità di grado 1. Successivamente, Bortezomib Ever Pharma può essere ripreso, riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica indotti da Bortezomib Ever Pharma, la sospensione e/o la modifica della dose di Bortezomib Ever Pharma devono essere effettuate come indicato nella tabella 7.

Per ulteriori informazioni su melphalan e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib Ever Pharma.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib Ever Pharma.

Il talidomide viene somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1–14 del ciclo; in caso di tollerabilità adeguata, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15–28 del ciclo; successivamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 10).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano 2 cicli terapeutici aggiuntivi.

Tabella 10

Schema posologico raccomandato per il medicinale Bortezomib Ever Pharma in combinazione per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Bortezomib + Dx	Cicli 1–4
	Settimana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Quotidianamente	Quotidianamente		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2–4b
	Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1,4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Quotidianamente	Quotidianamente		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — desametazone; T — talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Per l’aggiustamento della dose, vedere le raccomandazioni per la modifica della dose nell’uso di Bortezomib Ever Pharma come monoterapia.

Nel caso di utilizzo concomitante di Bortezomib Ever Pharma con altri agenti chemioterapici, per informazioni sulla riduzione della dose di tali farmaci in caso di tossicità, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico BR-CAP)

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma deve essere somministrato per via sottocutanea e, dopo diluizione, per via endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguiti da una pausa di 10 giorni nei giorni 12–21. Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Si raccomandano sei cicli di trattamento con Bortezomib Ever Pharma, anche se in pazienti con risposta documentata per la prima volta nel ciclo 6, possono essere somministrati due cicli aggiuntivi di Bortezomib Ever Pharma. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib Ever Pharma devono intercorrere almeno 72 ore.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo terapeutico di tre settimane con Bortezomib Ever Pharma sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².

Il prednisone deve essere somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib Ever Pharma.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cell/mm³ e il conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.500 cell/mm³;
il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
livello di emoglobina ≥ 8 g/dl;
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado 1 o al livello basale.

Il trattamento con Bortezomib Ever Pharma deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado 3 (esclusa la neuropatia) correlata all’uso di bortezomib, o di tossicità ematologica ≥ grado 3 (vedere anche il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose sono riportate nella tabella 11 di seguito.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti delle colonie granulocitarie. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve prendere in considerazione l’uso profilattico di un fattore stimolante delle colonie granulocitarie. Deve essere valutata la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 11

Aggiustamento della dose durante il trattamento nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica
neutropenia di grado ≥ 3 associata a febbre, neutropenia di grado 4 che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica ˂ 10 000 cell/mm³	È necessario interrompere il trattamento con Bortezomib Ever Pharma per un periodo fino a 2 settimane, finché il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25 000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non migliora (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), è necessario interrompere definitivamente il trattamento con Bortezomib Ever Pharma. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25 000 cell/mm³), il trattamento con Bortezomib Ever Pharma può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
se la conta piastrinica è ˂ 25 000 cell/mm³ o il conteggio assoluto dei neutrofili è ˂ 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di Bortezomib Ever Pharma (eccetto il primo giorno di ogni ciclo di trattamento)	Rimandare la somministrazione della dose di Bortezomib Ever Pharma.
Tossicità non ematologica di grado ≥ 3 associata all’uso di Bortezomib Ever Pharma	Il trattamento con Bortezomib Ever Pharma deve essere interrotto fino alla riduzione dei sintomi almeno al grado 2 di gravità. Successivamente, Bortezomib Ever Pharma può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico indotto da bortezomib e/o neuropatia periferica, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib Ever Pharma come indicato nella tabella 7.

Se il medicinale Bortezomib Ever Pharma viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda alle istruzioni per l’uso di tali medicinali per le informazioni relative alla riduzione della dose in caso di insorgenza di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Ad oggi non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni affetti da mieloma multiplo o linfoma a cellule del mantello.

Non sono stati condotti studi sull’uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali emopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull’uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un’età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggio il trattamento in entrambi i gruppi (regimi BR-CAP e R-CHOP) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della dose: si deve utilizzare la dose raccomandata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento, con successivo aumento graduale fino a 1,0 mg/m² o riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente (vedere la tabella 12 e le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Istruzioni per l’uso e la manipolazione»).

Tabella 12

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Grado di compromissione epatica*	Livello di bilirubina	Livello di AST	Modifica della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 × ULN	> ULN	Non necessaria
Leggero	> 1,0–1,5 × ULN	Qualsiasi	Non necessaria
Moderato	> 1,5–3 × ULN	Qualsiasi	Riduzione della dose di Bortezomib Ever Pharma a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Successivo aumento della dose a 1,0 mg/m² o riduzione a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del farmaco
Grave	> 3 × ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotrasferasi; LSN – limite superiore della norma.

*In base alla classificazione del gruppo di lavoro sul disfunzione d'organo dell'Istituto Nazionale del Cancro per i gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché l'emodialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il farmaco deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma viene somministrato per via sottocutanea e, dopo ricostituzione, per via endovenosa.

Non somministrare Bortezomib Ever Pharma per altre vie. La somministrazione intratecale ha causato esiti letali.

Iniezione endovenosa

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml, deve essere inizialmente diluito a 1 mg/ml (vedere sotto Istruzioni per la preparazione e la somministrazione) e, dopo la diluizione, somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che deve essere risciacquato dopo l'iniezione con 9 mg/ml (0,9%) di soluzione iniettabile di sodio cloruro. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib Ever Pharma devono intercorrere almeno 72 ore.

Iniezione sottocutanea

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml, viene somministrato per via sottocutanea nell'area della coscia (sinistra o destra) o dell'addome (parte sinistra o destra). La soluzione deve essere iniettata per via sottocutanea con un angolo compreso tra 45° e 90°. I siti di iniezione devono essere variati ad ogni somministrazione successiva.

In caso di reazioni locali nel sito di iniezione sottocutanea, si raccomanda di somministrare una soluzione meno concentrata di Bortezomib Ever Pharma (1 mg/ml anziché 2,5 mg/ml) per via sottocutanea oppure passare a iniezioni endovenose.

Se Bortezomib Ever Pharma viene utilizzato in combinazione con altri medicinali, per le istruzioni sulla somministrazione fare riferimento al foglio illustrativo di tali medicinali.

Istruzioni per la preparazione e la somministrazione

Il medicinale Bortezomib Ever Pharma deve essere preparato da personale sanitario.

Ogni flaconcino contiene un eccesso di riempimento di 0,2 ml.

La stabilità chimica e fisica dopo la prima apertura e/o la diluizione è stata dimostrata per 35 giorni a una temperatura di 2-8 °C al riparo dalla luce, per 35 giorni a 25 °C al riparo dalla luce o per 24 ore a 25 °C in condizioni di luce ambiente normale, quando conservato nel flaconcino originale e/o in una siringa di polipropilene.

Somministrazione endovenosa

2,5 mg/1,0 ml:

Ogni flaconcino di Bortezomib Ever Pharma viene diluito con attenzione con 1,8 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), soluzione iniettabile per somministrazione endovenosa, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo dal flaconcino.

OPPURE

3,5 mg/1,4 ml:

Ogni flaconcino di Bortezomib Ever Pharma viene diluito con attenzione con 2,4 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), soluzione iniettabile per somministrazione endovenosa, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo dal flaconcino.

Dopo la diluizione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione diluita è trasparente, da incolore a giallo chiaro, con un pH finale compreso tra 4 e 7. Prima della somministrazione, la soluzione diluita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle solide o variazioni di colore. In caso di variazione di colore o presenza di particelle solide, la soluzione deve essere scartata (smaltita).

Somministrazione sottocutanea

Bortezomib Ever Pharma è pronto per la somministrazione sottocutanea. 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione è trasparente, da incolore a giallo chiaro, con un pH compreso tra 4 e 5,5. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle solide o variazioni di colore. In caso di variazione di colore o presenza di particelle solide, la soluzione diluita deve essere scartata (smaltita).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Bortezomib Ever Pharma nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni relative al dosaggio.

Sovradosaggio.

Negli adulti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione acuta e trombocitopenia con esito letale. Per informazioni sugli studi preclinici sulla sicurezza cardiovascolare, vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza».

Non esiste un antidoto specifico per il bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri vitali del paziente e l'adozione di opportune misure di supporto per mantenere la pressione arteriosa (ad esempio, mantenimento dell'equilibrio idrico, uso di farmaci vasopressori e/o inotropi) e la temperatura corporea (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con bortezomib sono state segnalate raramente gravi reazioni avverse come insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e, raramente, neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mieloma multiplo

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 13 sono stati considerati dai ricercatori come possibilmente correlati all'uso di bortezomib. Questi effetti indesiderati sono stati identificati sulla base di dati combinati provenienti da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La tabella 13 è stata creata utilizzando il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versione 14.1. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati negli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 13

Organismi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Frequente	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite, herpes semplice, infezione micotica*
	Non frequente	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, sepsi (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, cellulite, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezioni cutanee, infezioni dell'orecchio, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia a plasmacellule, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Frequente	Leucopenia, linfopenia
	Non frequente	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica)#, altre malattie del sangue e degli organi emopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Sistema immunitario	Non frequente	Angioedema#, ipersensibilità*
Sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni di tipo III mediata da immunocomplessi
Sistema endocrino	Non frequente	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
Sistema endocrino	Raro	Ipotiroidismo
Metabolismo e nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione dei livelli glicemici, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del paziente, ipomagnesiemia, ipofosfatemie, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione dei livelli di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, ipercloridemia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza delle vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Psiche	Frequente	Disturbi dell'umore, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non frequente	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitamento
	Raro	Pensieri suicidi*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione della libido
Sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia, neuropatia periferica sensoriale, disestesia, neuralgia*
	Frequente	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso svenimento), capogiri, disgeusia, letargia, cefalea
	Non frequente	Tremore, neuropatia periferica sensorimotoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, neuralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, presincopi, sindrome del tronco cerebrale, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante
Organi della vista	Frequente	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non frequente	Emorragie oculari, infezioni delle palpebre, calazio#, blefarite#, infiammazione oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie oculari (inclusi disturbi delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, peggioramento della vista in vari gradi (fino alla cecità)
Orecchio e labirinto	Frequente	Vertigini*
	Non frequente	Disacusia (incluso tinnito), ipoacusia (fino alla sordità), fastidio all'orecchio
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Cardiaco	Non frequente	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), scompenso cardiaco (incluso ventricoli destro e sinistro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Cardiaco	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), tachicardia a torsione di punta, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza dell'arteria coronaria, arresto del nodo senoatriale
Sistema vascolare	Frequente	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non frequente	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite (inclusa superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate di calore, ematoma (incluso paranefritico), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa oculare)
	Raro	Embolia periferica, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, discolorazione vascolare, insufficienza venosa
Sistema respiratorio	Frequente	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non frequente	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare polmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie aeree, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinite, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso del polmone, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza della gola, aumento della secrezione delle vie aeree superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie aeree superiori
Apparato gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stitichezza
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosa), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nell'area della milza), malattie della bocca*, flatulenza
	Non frequente	Pancreatite (inclusa cronica), vomito con sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), fastidio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa indotta da Clostridium difficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina sulla lingua, alterazione della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecalom, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Sistema epatobiliare	Frequente	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Pelle e tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza della pelle
	Non frequente	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni tossiche cutanee, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, lesioni cutanee, porpora, tumefazione cutanea, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazione della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodismestesia palmare-plantare, ematoma sottocutaneo, livedo reticolare, indurimento della pelle, papule, reazioni da fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Apparato muscoloscheletrico	Molto frequente	Dolore muscoloscheletrico*
	Frequente	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non frequente	Scosse muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatia, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Renale e sistema urinario	Frequente	Insufficienza renale*
	Non frequente	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Non frequente	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere della vulva
Disturbi congeniti, familiari e genetici	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ichthyosis
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente	Pirosi*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edema (incluso periferico), brividi, dolore, malessere
	Non frequente	Alterazione dello stato generale di salute, edema facciale, reazioni nel sito di iniezione, malattie delle mucose, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicazioni correlate al catetere, sensazione di sete, fastidio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito fatale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione, ernia (inclusa iatale), peggioramento della cicatrizzazione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Diminuzione del peso corporeo
	Non frequente	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento del livello della proteina C-reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas del sangue, alterazione dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungazione dell'intervallo QT), deviazione dalla norma del rapporto internazionale normalizzato, riduzione dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello di troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche, alterazione dell'analisi delle urine*
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni procedurali	Non frequente	Cadute, confusione mentale
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni procedurali	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesioni al viso, lesioni articolari, ustioni, lacerazione della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

*Riassunto di più termini MedDRA.

Reazioni avverse post-marketing indipendentemente dall'indicazione.

Mantle Cell Lymphoma (linfoma a cellule del mantello)

Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con una dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP), e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP), è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le reazioni avverse aggiuntive osservate con la terapia combinata (BR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile degli eventi in entrambi i gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano legate esclusivamente a bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con LCM si è associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli, rispetto al trattamento di pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse osservate con una frequenza ≥ 1%, con una frequenza simile o maggiore nel gruppo BR-CAP e con un possibile o probabile nesso causale con i componenti del trattamento del gruppo BR-CAP, sono riportate nella tabella 14 riportata di seguito. Sono inoltre elencate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con BR-CAP e giudicate dai ricercatori almeno possibilmente o probabilmente correlate a bortezomib, sulla base dell'esperienza acquisita negli studi condotti su pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non determinabile dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La tabella 14 è stata elaborata utilizzando il dizionario MedDRA versione 16.

Tabella 14

Reazioni avverse nei pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con BR-CAP in uno studio clinico

Sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione fungina, herpes semplice
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non frequente	Pancitopenia*
Patologie del sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Non frequente	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia, alterazioni dei livelli glicemici, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia sensoriale periferica, disestesia, nevralgia
	Frequente	Neuropatia, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia, neuropatia periferica sensorio-motoria, capogiri, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Patologie dell'occhio	Frequente	Disturbi della vista*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Disacusia (incluso tinnito)*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non frequente	Vertigine*, riduzione dell'udito (fino alla sordità)
Patologie cardiache	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, scompenso cardiaco (incluso ventricolare sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Frequente	Ipotensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosa), distensione addominale, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione splenica), patologie orali*
	Non frequente	Colite (inclusa da Clostridium difficile )*
Patologie epatobiliari	Frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici)
Patologie epatobiliari	Non frequente	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Patologie dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Frequente	Infezioni del tratto urinario*
Patologie generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edema (incluso periferico), brividi, reazioni nel sito di iniezione, malessere
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, perdita di peso, aumento di peso

* Riassunto di più termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reattivazione del virus Herpes zoster

Mioma multiplo

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti che assumevano bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone. L’incidenza di herpes zoster in questo gruppo è stata del 17% nei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3% nei pazienti che assumevano farmaci antivirali.

Linforoma a cellule della mantella

La profilassi antivirale è stata effettuata in 137 pazienti su 240 (57% dei pazienti) trattati con terapia combinata secondo lo schema BR-CAP. L’herpes zoster in questo gruppo si è verificato nel 10,7% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che li assumevano (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Reattivazione e infezione da virus dell’epatite B (VHB)

Linforoma a cellule della mantella

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con terapia R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema BR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). L’incidenza complessiva di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo BR-CAP rispetto all’1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mioma multiplo

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedere tabella 15).

Tabella 15

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (NP) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della NP

Frequenza di NE (%)	IFM-2005-01		MMY-3010
Frequenza di NE (%)	VDDx (n = 239)	BDx (n = 239)	TDx (n = 126)	BTDx (n= 130)
Tutti i gradi di NE	3	15	12	45
NE ≥ grado 2	1	10	2	31
NE ≥ grado 3	< 1	5	0	5
Interruzione per NE (%)	< 1	2	1	5

VDDx — vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx — bortezomib, desametasone; TDx — talidomide, desametasone; BTDx — bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende i seguenti termini di uso prevalente: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfa di Mantello

Nello studio LYM-3002, in cui il bortezomib è stato somministrato in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), sono stati osservati casi di insorgenza di neuropatia periferica (vedere tabella 16).

Tabella 16

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, classificati per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Frequenza di reazioni avverse (%)	BR-CAP (n = 240)	R-CHOP (n = 242)
Tutti i gradi di reazioni avverse	30	29
Reazioni avverse ≥ grado 2	18	9
Reazioni avverse ≥ grado 3	8	4
Interruzione per reazioni avverse (%)	2	< 1

BR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende i seguenti termini di uso preferenziale: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensorimotoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella

Nel gruppo di trattamento BR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggiormente l'applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza degli eventi avversi gravi era del 68% nel gruppo BR-CAP rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.

Principali differenze nel profilo di sicurezza del bortezomib come monoterapia con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Nello studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, la frequenza degli eventi avversi di grado di tossicità 3 o superiore correlati al trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5%. La frequenza complessiva di diarrea, dolore gastrointestinale e addominale, stato astenico, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatia periferica era inferiore del 12-15% nel gruppo di somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo di somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 o superiore era inferiore del 10% e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.

In 2 pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

La frequenza di decessi durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo di somministrazione endovenosa. La letalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo di somministrazione endovenosa.

Trattamento ripetuto in pazienti con recidiva di mieloma multiplo

In uno studio sul re-trattamento con bortezomib in 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo, che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, gli eventi avversi di qualsiasi grado di gravità che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti includevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e stitichezza (28%). La neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ 3 si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento.

1 ml in un flaconcino chiuso con tappo e sigillato con un cappuccio in alluminio con disco di plastica staccabile, 1 flaconcino in una confezione di cartone.
1,4 ml in un flaconcino chiuso con tappo e sigillato con un cappuccio in alluminio con disco di plastica staccabile, 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. EVER Pharma Jena GmbH.

Sede del produttore e indirizzi del luogo di esercizio dell'attività.

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Turingia, 07745, Germania / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.
Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germania / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.