INSTRUKCJA stosowania leku Bortezomib Ever Pharma

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka z 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu;

1 fiolka z 1,4 ml roztworu zawiera 3,5 mg bortezomibu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), chlorid sodu, wodorotlenek sodu, kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: roztwór od bezbarwnego do lekko żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. inhibitory proteasomów. Bortezomib.

Kod ATX L01X G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bortezomib Ever Pharma jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany w celu hamowania aktywności chymotrypsynopodobnej proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy, który rozkłada białka sprzężone z ubikwityną. Ścieżka ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w regulacji obrotu określonych białek, co pozwala utrzymać homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega temu ukierunkowanemu proteolizowi i wpływa na wiele szlaków sygnalizacyjnych wewnątrz komórek, co prowadzi do śmierci komórek nowotworowych.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 µM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przebadanych receptorów ani proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec innych enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Bortezomib, poprzez hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym m.in. na zmianę białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji ze środowiskiem mikrokoszularzowym szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib jest cytotoksyczny wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na apoptozę wywołaną hamowaniem proteasomu niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka plazmocytowego.

Dane z badań in vitro, ex vivo oraz z modeli zwierzęcych wskazują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Skuteczność kliniczna u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia

Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne fazy III (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu ustalenia, czy podawanie bortezomibu (1,3 mg/m² dożylnie) w połączeniu z melfalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) wydłuży czas do progresji (TTP) w porównaniu z samym melfalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym, którzy wcześniej nie byli leczeni. Leczenie prowadzono maksymalnie przez 9 cykli (około 54 tygodnie) i mogło być wcześnie przerwane z powodu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku pacjentów w badaniu wynosiła 71 lat, 50 % stanowili mężczyźni, 88 % to przedstawiciele rasy kaukaskiej, a mediana oceny ogólnej kondycji pacjentów według skali Karnofskiego wynosiła 80. U pacjentów stwierdzono szpiczaka IgG/IgA/lekkołańcuchowego w 63 %/25 %/8 % przypadków, mediana stężenia hemoglobiny wynosiła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi – 221,5 × 10⁹/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3 % w każdej grupie).

Podczas wcześniej ustalonej analizy pośredniej osiągnięto punkt końcowy pierwotny – czas do progresji – i pacjentom z grupy M + P zaproponowano leczenie B + M + P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesiąca. W momencie ostatecznej aktualizacji danych dotyczących przeżycia mediana czasu obserwacji wynosiła 60,1 miesiąca. Zaobserwowano statystycznie istotną przewagę przeżycia na korzyść grupy leczonej B + M + P (HR = 0,695; p = 0,00043), mimo dalszej terapii, w tym schematów opartych na bortezomibie. Mediana przeżycia w grupie B + M + P wynosiła 56,4 miesiąca w porównaniu z 43,1 miesiąca w grupie M + P. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Wyniki skuteczności po ostatecznej aktualizacji danych przeżycia z badania VISTA

a Ocena Kaplana-Meiera.

b Stosunek ryzyka oparty na modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa z uwzględnieniem czynników warstwowania: β2-mikroglobulina, albumina i region. Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje na korzyść B + M + P.

c Wartość nominalnego p oparta na warstwowym teście logarytmu rang z uwzględnieniem czynników warstwowania: β2-mikroglobulina, albumina i region.

d Wartość p dla częstości odpowiedzi (CR + PR) według testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszla z uwzględnieniem czynników warstwowania.

e Grupa analizowana odpowiedzi obejmuje pacjentów z mierzalną chorobą na etapie wyjściowym.

f CR = kompletna odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź. Kryteria EBMT.

g Wszyscy pacjenci z chorobą sekretoryczną włączony do randomizacji.

* Aktualizacja wyników dotyczących przeżycia na podstawie dalszej obserwacji z medianą czasu obserwacji 60,1 miesiąca.

CI = przedział ufności.

Pacjenci kwalifikujący się do transplantacji komórek macierzystych

Dwa randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badania kliniczne fazy III (IFM-2005-01, MMY-3010) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu w podwójnych i potrójnych kombinacjach z innymi lekami chemioterapeutycznymi jako terapii indukcyjnej przed transplantacją komórek macierzystych u pacjentów z nowotworzeniem szpilkowatym, którzy wcześniej nie byli leczeni.

W badaniu IFM-2005-01 porównywano bortezomib w połączeniu z dexametazonem (BDx, n = 240) z kombinacją winykryna-doksorubicyna-dexametazon (VDDx, n = 242). Pacjenci w grupie BDx otrzymywali cztery 21-dniowe cykle, z których każdy składał się z bortezomibu (1,3 mg/m² dożylnie 2 razy w tygodniu w dni 1., 4., 8. i 11.) oraz dexametazonu doustnie (40 mg/dzień w dniach 1.–4. oraz 9.–12. w cyklach 1. i 2., oraz dniach 1.–4. w cyklach 3. i 4.).

Autologiczną transplantację komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82 %) pacjentów w grupie VDDx i 208 (87 %) pacjentów w grupie BDx; większość pacjentów przeszła jedną transplantację.

Charakterystyki demograficzne i wyjściowe cechy choroby u pacjentów były podobne między grupami leczonymi.

Mediana wieku pacjentów w badaniu wynosiła 57 lat, 55 % stanowili mężczyźni, a 48 % miało cytogenezę wysokiego ryzyka. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby cykli otrzymanych przez pacjentów w obu grupach wyniosła 4 cykle.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności badania była częstość odpowiedzi po terapii indukcyjnej (CR [kompletna odpowiedź] + nCR [niemal kompletna odpowiedź]). Zaobserwowano istotną statystycznie różnicę na rzecz grupy bortezomibu z dexametazonem w zakresie CR + nCR. Punkty końcowe wtórne obejmowały wskaźniki odpowiedzi po transplantacji (CR + nCR, CR + nCR + VGPR [bardzo dobra częściowa odpowiedź] + PR [częściowa odpowiedź]), przeżycie bez postępu choroby oraz ogólne przeżycie. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Wyniki skuteczności w badaniu IFM-2005-01

CI = przedział ufności; CR = kompletna odpowiedź; nCR = niemal kompletna odpowiedź; ITT = zgodnie z przypisanym leczeniem; RR = częstość odpowiedzi;

B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = winchrystyna, doksorubicyna, dexamethason; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; OR = stosunek szans.

* Główny punkt końcowy.

a OR dla częstości odpowiedzi na podstawie oszacowania Mantela–Haenszela ogólnego stosunku szans dla tabel skategoryzowanych; wartość p z testu Cochrana–Mantela–Haenszela.

b Dotyczy częstości odpowiedzi po drugiej transplantacji u pacjentów, którzy otrzymali drugą transplantację (42/240 (18 %) w grupie BDx oraz 52/242 (21 %) w grupie VDDx).

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej bortezomib.

W badaniu MMY-3010 oceniano leczenie indukcyjne bortezomibem w połączeniu z talidomidem i dexamethasonem (BTDx, n = 130) w porównaniu do kombinacji talidomid–dexamethason (TDx, n = 127). Pacjenci w grupie BTDx otrzymywali sześć 4-tygodniowych cykli, z których każdy składał się z bortezomibu (1,3 mg/m² 2 razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym 17-dniowa przerwa od dnia 12. do 28.), dexamethasonu (40 mg doustnie w dniach 1.–4. oraz 8.–11.) i talidomidu (doustnie 50 mg na dobę w dniach 1.–14., następnie zwiększone do 100 mg na dobę w dniach 15.–28., a następnie do 200 mg na dobę).

Transplantację autologicznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81 %) pacjentów w grupie BTDx i 78 (61 %) pacjentów w grupie TDx. Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy choroby były podobne między grupami leczonymi. Pacjenci w grupach BTDx i TDx mieli medianę wieku odpowiednio 57 i 56 lat, 99 % i 98 % pacjentów było rasy europejskiej oraz 58 % i 54 % stanowili mężczyźni. W grupie BTDx 12 % pacjentów zostało sklasyfikowanych cytogentetycznie jako pacjenci wysokiego ryzyka, w porównaniu do 16 % pacjentów w grupie TDx. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 24,0 tygodnia, a mediana liczby otrzymanych cykli leczenia wynosiła 6,0 i była podobna w obu grupach leczonych.

Głównymi punktami końcowymi skuteczności badania były wskaźniki odpowiedzi po leczeniu indukcyjnym oraz po transplantacji (CR + nCR). Stwierdzono istotną statystycznie różnicę na korzyść bortezomibu w połączeniu z dexamethasonem i talidomidem w zakresie CR + nCR. Punkty końcowe wtórnej skuteczności obejmowały przeżycie bez progresji oraz przeżycie ogólne. Podstawowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki skuteczności w badaniu MMY-3010

CI = przedział ufności; CR = kompletna odpowiedź; nCR = prawie kompletna odpowiedź; ITT = zgodnie z wyznaczonym leczeniem; RR = częstość odpowiedzi;

B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon;

PR = częściowa odpowiedź; OR = szansa stosunku.

* Główny punkt końcowy.

a OR dla częstości odpowiedzi na podstawie oszacowania Mantela–Haenszela ogólnego stosunku szans dla tabel z uwzględnieniem warstw; wartość p z testu Cochrana–Mantela–Haenszela.

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej bortezomib.

Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowej lub opornej szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu (dożylnie) oceniano w dwóch badaniach przy zalecanej dawce 1,3 mg/m²: randomizowanym badaniu porównawczym fazy III (APEX), porównującym z dexametazonem (Dex), w którym wzięło udział 669 pacjentów z nawrotową lub oporną postacią szpiczaka mnogiego, którzy otrzymali 1–3 poprzednie linie terapii, oraz nieporównawczym badaniu fazy II z udziałem 202 pacjentów z nawrotową lub oporną postacią szpiczaka mnogiego, którzy otrzymali co najmniej 2 poprzednie linie leczenia i u których doszło do progresji choroby podczas ostatniego leczenia.

W badaniu fazy III leczenie bortezomibem prowadziło do istotnie dłuższego czasu do progresji, istotnie wydłużonego przeżycia oraz istotnie wyższej częstości odpowiedzi w porównaniu z leczeniem dexametazonem (patrz tabela 4), zarówno u wszystkich pacjentów, jak i u pacjentów, którzy otrzymali jedną poprzednią linię terapii. Na podstawie wyników wcześniej zaplanowanego analizy pośredniej, leczenie w grupie dexametazonu zostało przerwane na polecenie komitetu monitorującego dane, a wszyscy pacjenci losowani do grupy dexametazonu mieli możliwość otrzymywania bortezomibu niezależnie od statusu choroby. Z powodu tego wczesnego przejścia mediana czasu dalszej obserwacji pacjentów wyniosła 8,3 miesiąca. U pacjentów, którzy byli oporni na ostatnie poprzednie leczenie, jak i u tych, którzy nie byli oporni, całkowite przeżycie było istotnie dłuższe, a częstość odpowiedzi istotnie wyższa w grupie bortezomibu.

Spośród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) miało 65 lat lub więcej. Parametry odpowiedzi, jak również wskaźniki czasu do progresji, pozostały istotnie lepsze dla bortezomibu niezależnie od wieku. Niezależnie od poziomu β2-mikroglobuliny na początku, wszystkie parametry skuteczności (czas do progresji i całkowite przeżycie, jak również częstość odpowiedzi) były istotnie lepsze w grupie bortezomibu.

W populacji opornej, odpowiedź w badaniu fazy II oceniano przez niezależny komitet nadzorczy z wykorzystaniem kryteriów Europejskiej Grupy ds. Przeszczepienia Szpiku. Mediana przeżycia u wszystkich pacjentów włączonych do badania wyniosła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Takie przeżycie było dłuższe niż mediana przeżycia od sześciu do dziewięciu miesięcy przewidywana przez konsultantów klinicznych badania dla podobnej grupy pacjentów. Na podstawie wieloczynnikowej analizy częstość odpowiedzi była niezależna od typu szpiczaka, stanu ogólnego, statusu delecji chromosomu 13 lub liczby i typu poprzednich schematów leczenia. Pacjenci, którzy otrzymali od 2 do 3 schematów poprzedniego leczenia, mieli częstość odpowiedzi 32% (10/32), a pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 7 schematów poprzedniego leczenia, mieli częstość odpowiedzi 31% (21/67).

Tabela 4

Podsumowanie przebiegu choroby na podstawie wyników badań fazy III (APEX) i fazy II

a ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) – populacja.

b Wartość p zgodnie z uwarstwionym testem logarytmu logarytmicznego; analiza według linii terapii wyklucza uwarstwienie według historii terapii; p < 0,0001.

c Populacja z odpowiedzią obejmuje pacjentów, którzy mieli mierzalne schorzenie na etapie pierwotnym i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.

d Wartość p zgodnie z testem chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela z korektą na czynniki uwarstwienia; analiza według linii terapii wyklucza uwarstwienie według historii terapii.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = czas do progresji.

CI = przedział ufności.

B = bortezomib.

Dex = dexamethason.

CR = kompletna odpowiedź; nCR = niemal kompletna odpowiedź.

PR = częściowa odpowiedź; MR = minimalna odpowiedź.

W badaniu fazy II pacjenci, którzy nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi na monoterapię bortezomibem, mogli otrzymywać wysokie dawki dexamethasonu w połączeniu z bortezomibem. Protokół umożliwiał podawanie dexamethasonu pacjentom, którzy mieli mniej niż optymalną odpowiedź na monoterapię bortezomibem. Ogółem 74 pacjentom objętym ocenie podawano dexamethason w połączeniu z bortezomibem. U 18 % pacjentów osiągnięto poprawę odpowiedzi (MR (11 %) lub PR (7 %)) w terapii kombinowanej.

Kliniczna skuteczność podskórnej aplikacji bortezomibu u pacjentów z nawrotową/refrakterną mnierzymygodzinałymielomą

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III oceniano równoważną skuteczność, porównując skuteczność i bezpieczeństwo podskórnej aplikacji bortezomibu z jego podaniem dożylnym. Badanie to obejmowało 222 pacjentów z nawrotową/refrakterną mnierzymygodzinałymielomą, którzy zostali randomizowani w stosunku 2:1 w celu otrzymania 1,3 mg/m² bortezomibu podskórnie lub dożylnie przez 8 cykli. Pacjenci, którzy nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi (mniej niż kompletna odpowiedź (CR)) na monoterapię bortezomibem po 4 cyklach, mogli otrzymywać dexamethason w dawce 20 mg dziennie w dni podawania bortezomibu. Wykluczono pacjentów z neuropatią obwodową ≥ stopnia 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/μL na etapie pierwotnym. Ogółem 218 pacjentów było dostępnych do oceny odpowiedzi.

Badanie to osiągnęło swój główny cel dotyczący równoważnej skuteczności w zakresie odpowiedzi (CR + PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem zarówno w przypadku podania podskórnego, jak i dożylnego – w obu grupach wynik wyniósł 42 %. Ponadto wtórne punkty końcowe skuteczności związane z odpowiedzią i czasem do zdarzenia wykazały podobne wyniki dla podania podskórnego i dożylnego (patrz tabela 5).

Tabela 5

Podsumowanie analizy skuteczności porównującej podskórne i dożylne podawanie bortezomibu

a wartość p dla hipotezy co najmniej takiej samej skuteczności, zgodnie z którą grupa podskórna ma co najmniej 60 % częstości odpowiedzi w grupie dożylnej.

b 222 pacjentów zostało włączonych do badania; 221 pacjentów otrzymywało leczenie bortezomibem.

c Ocena stosunku ryzyka oparta jest na modelu Coxa z korektą czynników stratyfikacji: stadium ISS oraz liczba poprzednich linii terapii.

d Kryterium log-rank z korektą czynników stratyfikacji: stadium ISS oraz liczba poprzednich linii terapii.

e Mediana czasu dalszej obserwacji wynosi 11,8 miesiąca.

Terapia skojarzona bortezomibem z pegylowanym liposomalnym doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazowe III w układzie równoległym z udziałem 646 pacjentów w celu porównania bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu w połączeniu z pegylowanym liposomalnym doksorubicyną oraz monoterapii bortezomibem u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną poprzednią terapię i u których choroba nie postępowała podczas leczenia antybiotykami z grupy antracyklin. Pierwotnym punktem końcowym skuteczności był wskaźnik TTP, natomiast wtórnymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR + PR) z wykorzystaniem kryteriów Europejskiej Grupy ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku (EBMT).

Analiza pośrednia zaplanowana w protokole (na podstawie 249 zdarzeń TTP) spowodowała przedwczesne zakończenie badania ze względu na skuteczność. Ta analiza pośrednia wykazała 45-procentowe zmniejszenie ryzyka TTP (95 % CI; 29–57 %, p < 0,0001) u pacjentów leczonych terapią skojarzoną bortezomibem i pegylowanym liposomalnym doksorubicyną. Mediana TTP wynosiła 6,5 miesiąca u pacjentów leczonych monoterapią bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesiąca u pacjentów leczonych terapią skojarzoną bortezomibem i pegylowanym liposomalnym doksorubicyną. Te wyniki, choć nie były jeszcze dojrzałe, odpowiadały analizie ostatecznej zaplanowanej w protokole.

Ostateczna analiza OS przeprowadzona po okresie obserwacji z medianą 8,6 roku nie wykazała istotnej różnicy w OS między dwiema grupami leczenia. Mediana OS wynosiła 30,8 miesiąca (95 % CI; 25,2–36,5 miesiąca) u pacjentów leczonych monoterapią bortezomibem oraz 33,0 miesiąca (95 % CI; 28,9–37,1 miesiąca) u pacjentów z grupy terapii skojarzonej bortezomibem plus pegylowany liposomalny doksorubicyna.

Terapia skojarzona bortezomibem i dexametazonem

W przypadku braku bezpośredniego porównania między bortezomibem a terapią skojarzoną bortezomibem i dexametazonem u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim przeprowadzono statystyczną analizę sparowanych przypadków w celu porównania wyników w nierywalizowanej grupie bortezomibu w połączeniu z dexametazonem (otwarte badanie fazy II MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w grupach monoterapii bortezomibem w różnych randomizowanych badaniach fazy III (M34101-039 (APEX) i DOXIL MMY-3001) przy tych samych wskazaniach.

Analiza sparowanych przypadków to metoda statystyczna, w której pacjenci w grupie leczenia (np. bortezomib w połączeniu z dexametazonem) i pacjenci w grupie porównawczej (np. bortezomib) są dopasowywani do siebie pod względem czynników zakłócających poprzez tworzenie indywidualnych par badanych pacjentów. Minimalizuje to wpływ obserwowanych czynników zakłócających podczas oceny efektów terapii przy użyciu danych nierywalizowanych.

Zidentyfikowano sto dwadzieścia siedem sparowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę wskaźników ORR (CR + PR) (stosunek ryzyka 3,769; 95 % CI: 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (stosunek ryzyka 0,511; 95 % CI: 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (stosunek ryzyka 0,385; 95 % CI: 0,212–0,698; p = 0,001) dla bortezomibu w połączeniu z dexametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.

Informacje dotyczące ponownego leczenia bortezomibem w przypadku nawrotu szpiczaka mnogiego są ograniczone.

Przeprowadzono otwarte, nierywalizowane badanie fazy II MMY-2036 (RETRIEVE) w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa ponownego leczenia bortezomibem. 130 pacjentów (w wieku ≥ 18 lat) z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej uzyskali co najmniej częściową odpowiedź na schemat leczenia zawierający bortezomib, otrzymało ponowne leczenie po postępie choroby. Bortezomib rozpoczynano co najmniej 6 miesięcy po poprzednim leczeniu bortezomibem w dawce ostatnio tolerowanej 1,3 mg/m² (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli jako monoterapię lub w połączeniu z dexametazonem zgodnie z zasadami standardowego leczenia. 83 pacjentów otrzymało dexametazon w połączeniu z bortezomibem w 1. cyklu, a dodatkowo 11 pacjentów otrzymało dexametazon w kolejnych cyklach bortezomibu.

Pierwotnym punktem końcowym była najlepiej potwierdzona odpowiedź na ponowne leczenie według kryteriów EBMT. Ogólny wskaźnik najlepszej odpowiedzi (CR + PR) na ponowne leczenie u 130 pacjentów wyniósł 38,5 % (95 % CI: 30,1; 47,4).

Skuteczność kliniczna u pacjentów z limfoma typu mantle (MCL), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia

Badanie LYM-3002 było randomizowanym, otwartym badaniem fazy III, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji bortezomibu, rytyksymabu, cyklofosfamidu, doksorubicyny i prednizonu (BR-CAP; n = 243) z kombinacją rytyksymabu, cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyyny i prednizonu (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniejszą nieleczoną MCL (stopień II, III lub IV). Pacjenci w grupie leczenia BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa od dnia 12. do 21.), rytyksymab 375 mg/m² i/v w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² i/v w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² i/v w dniu 1.; prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5. 21-dniowego cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią, po raz pierwszy potwierdzoną w 6. cyklu, otrzymali dwa dodatkowe cykle leczenia.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była przeżycie bez postępu choroby (PFS) na podstawie oceny niezależnego komitetu monitorującego (IRC). Wtórne punkty końcowe obejmowały czas do postępu (TTP), czas do kolejnego leczenia przeciwlęku (TNT), czas trwania okresu bez leczenia (TFI), ogólną częstość odpowiedzi (ORR) i częstość pełnej odpowiedzi (CR/CRu), przeżycie ogólne (OS) oraz czas trwania odpowiedzi.

Cechy demograficzne i pierwotne cechy choroby były ogólnie dobrze zrównoważone między dwiema grupami leczenia: mediana wieku pacjentów wynosiła 66 lat, 74 % stanowili mężczyźni, 66 % to rasa europejska, 32 % – azjatycka, 69 % pacjentów miało dodatni wynik punktu szpiku kostnego i/lub dodatnią biopsję szpiku kostnego na MCL, 54 % pacjentów miało wynik ≥ 3 według międzynarodowego indeksu prognostycznego (IPI) oraz 76 % miało stadium IV choroby. Czas trwania leczenia (mediana = 17 tygodni) i czas trwania obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne w obu grupach leczenia. 6 cykli (wartość mediany) otrzymało pacjentów w obu grupach leczenia, a 14 % pacjentów w grupie BR-CAP i 17 % pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało 2 dodatkowe cykle.

Większość pacjentów w obu grupach ukończyła leczenie: 80 % w grupie BR-CAP i 82 % w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki skuteczności w badaniu LYM-3002

a Na podstawie oceny niezależnego komitetu monitorującego (IRC) (tylko dane radiologiczne).

b Ocena stosunku ryzyka oparta jest na modelu Coxa z uwzględnieniem ryzyka i stadium choroby według skali IPI. Stosunek ryzyka < 1 wskazuje na korzyść BR-CAP.

c Na podstawie oszacowania przedziałów Kaplana-Meiera.

d Na podstawie testu logarytmu rang z uwzględnieniem ryzyka i stadium choroby według skali IPI.

e Ocena Mantela-Haenszela ogólnego stosunku szans dla uwarstwionych tabel, z ryzykiem i stadium choroby według skali IPI jako czynnikami uwarstwienia. Stosunek szans (OR) > 1 wskazuje na korzyść BR-CAP.

f Obejmuje wszystkie CR + CRu według oceny IRC, szpik kostny i LDH.

g Wartość p według testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela, IPI i stadium choroby jako czynniki uwarstwienia.

h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR + CRu + PR według oceny IRC niezależnie od weryfikacji danych dotyczących szpiku kostnego i LDH.

CR = pełna odpowiedź; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności; HR = stosunek ryzyka; OR = stosunek szans; ITT = zgodnie z przypisanym leczeniem.

Mediana PFS według oceny badaczy wyniosła 30,7 miesiąca w grupie BR-CAP i 16,1 miesiąca w grupie R-CHOP (stosunek ryzyka (HR) = 0,51; p < 0,001). Statystycznie istotną korzyść (p < 0,001) na rzecz grupy BR-CAP w porównaniu z grupą R-CHOP zaobserwowano dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesiąca), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesiąca) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesiąca). Mediana czasu trwania pełnej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesiąca w grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania ogólnej odpowiedzi był o 21,4 miesiąca dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesiąca vs. 15,1 miesiąca w grupie R-CHOP). Ostateczna analiza OS została przeprowadzona po medianie czasu dalszej obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana OS wyniosła 90,7 miesiąca dla grupy BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiąca dla grupy R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Obserwowana końcowa różnica median OS między dwiema grupami leczenia wyniosła 35 miesięcy.

Pacjenci z wcześniejszym pierwotnym amyloidozą AL

Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie fazy I/II w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z wcześniejszym pierwotnym amyloidozą AL. W trakcie badania nie zaobserwowano nowych problemów bezpieczeństwa, w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzenia narządów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie poszukiwania skuteczności częstość odpowiedzi wyniosła 67,3% (w tym częstość CR 28,6%), co oceniano na podstawie odpowiedzi hematologicznej (białko M) u 49 pacjentów kwalifikujących się do oceny, którzy otrzymywali maksymalne dozwolone dawki 1,6 mg/m² raz w tygodniu i 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Dla tych kohort dawkowych skumulowana przeżycie roczne wyniosła 88,1%.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach dzieci z szpiczakiem plazmocytowym i MCL (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

W nierandomizowanym badaniu fazy II dotyczącego aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzonym przez Pediatric Oncology Group oceniano dodanie bortezomibu do wielolekowej chemioterapii reindukcyjnej u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z złośliwymi nowotworami limfoidalnymi (pre-B ALL, T-ALL i limfoblastyczny limfom T). Efektywną chemioterapię wielolekową przeprowadzano w 3 blokach. Bortezomib podawano wyłącznie w blokach 1 i 2, aby uniknąć potencjalnej toksyczności krzyżowej przy jednoczesnym podawaniu z lekami w bloku 3.

Pełną odpowiedź (CR) oceniano na końcu bloku 1. U pacjentów z B-ALL z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od momentu rozpoznania (n = 27) częstość CR wyniosła 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczne przeżycie bez zdarzeń wyniosło 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z B-ALL z nawrotem po 18–36 miesiącach od momentu rozpoznania (n = 33) częstość CR wyniosła 79% (95% CI: 61, 91), a 4-miesięczne przeżycie bez zdarzeń wyniosło 73% (95% CI: 54, 85). Częstość CR u pacjentów z pierwszym nawrotem T-ALL (n = 22) wyniosła 68% (95% CI: 45, 86), a 4-miesięczne przeżycie bez zdarzeń wyniosło 67% (95% CI: 42, 83). Dane dotyczące skuteczności uznaje się za nieprzekonujące (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu wzięło udział i zostało ocenionych pod kątem bezpieczeństwa 140 pacjentów z ALL lub LL; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres od 1 do 26). Dodanie bortezomibu do standardowego schematu chemioterapii w przypadku pre-B-ALL u dzieci nie wiązało się z nowymi problemami bezpieczeństwa. Poniższe działania niepożądane (stopnia ≥ 3) obserwowano częściej w schemacie leczenia zawierającym bortezomib w porównaniu z historycznym badaniem kontrolnym, w którym stosowano tylko podstawowy schemat: w bloku 1 – obwodowa neuropatia czuciowa (3% vs. 0%); niedrożność jelit (2,1% vs. 0%); hipoksja (8% vs. 2%). Obserwowano również wyższą częstość infekcji z neutropenią ≥ stopnia 3 (24% vs. 19% w bloku 1 i 22% vs. 11% w bloku 2), podwyższenia ALAT (17% vs. 8% w bloku 2), hipokaliemii (18% vs. 6% w bloku 1 i 21% vs. 12% w bloku 2) oraz hiponatremii (12% vs. 5% w bloku 1 i 4% vs. 0% w bloku 2).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min średnie stężenie maksymalne po pierwszej dawce bortezomibu we krwi wyniosło odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych podaniach średnie stężenie maksymalne bortezomibu we krwi wynosiło od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylnym bolusowym lub podskórny podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym (n = 14 w grupie wewnątrzżylnego podania i n = 17 w grupie podskórnej) całkowite działanie systemowe po wielokrotnym podaniu (AUClast) było równoważne przy podaniu podskórnym i wewnątrzżylnym. Maksymalne stężenie (Cmax) po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było niższe niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% CI wyniosło 80,18–122,80%.

Rozkład

Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym wewnątrzżylnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym. Wskazuje to na znaczne rozprzestrzenienie bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniu bortezomibu 0,01–1,0 μg/ml wiązanie in vitro leku z białkami osocza krwi ludzkiej wynosi 82,9%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza krwi nie zależała od stężenia.

Metabolizm

W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej i izoenzymami cytochromu P450 kodowanymi przez kDNA ludzką, metabolizm oksydacyjny bortezomibu był przede wszystkim katalizowany przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deborowanie do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity deborowane bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomy 26S.

Eliminacja

Średni okres półtrwania (t1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej eliminowany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wyniósł 102 i 112 l/h po pierwszych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio oraz wynosił od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.

Specjalne grupy pacjentów

Uszkodzenie wątroby

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w trakcie pierwszego cyklu leczenia u 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby, z dawkami bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekki stopień zaburzenia funkcji wątroby nie zmieniał standardowego, skorygowanego dawką parametru AUC bortezomibu w porównaniu z wartością przy prawidłowej funkcji wątroby. Jednak standardowe, skorygowane dawką średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby. Pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby zaleca się niższą dawkę początkową oraz staranne monitorowanie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 12).

Uszkodzenie nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), łagodne uszkodzenie (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), umiarkowane uszkodzenie (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) i ciężkie uszkodzenie (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Pacjenci poddawani dializie i otrzymujący dawkę po dializie również zostali włączeni do badania (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrzżylnie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (skorygowane dawką AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wiek

Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylnych wstrzyknięć bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym limfoblastycznym lub ostrym białaczem mieloidalnym. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartość klirensu bortezomibu wzrastała wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (% CV) klirensu wyniosła 7,79 l/h/m² (25%), objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wyniosła 834 l/m² (39%), a okres półtrwania – 100 godzin (44%). Po skorygowaniu o powierzchnię ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Bortezomib był pozytywny pod względem aktywności klastogennej (aberracje chromosomowe strukturalne) w analizie aberracji chromosomowych in vitro z wykorzystaniem komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) przy stężeniu 3,125 μg/ml, które było najniższym ocenianym stężeniem. Bortezomib nie był genotoksyczny w in vitro teście mutagennym (Ames) ani w analizie mikrojąderek in vivo na myszach.

Badania toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików wykazały śmiertelność embrionalno-płodową przy dawkach toksycznych dla samicy, ale nie wykazały bezpośredniej toksyczności embrionalno-płodowej przy dawkach niższych niż toksyczne dla samicy. Badania niepłodności nie przeprowadzono, jednak ocenę tkanek rozrodczych przeprowadzono w ogólnych badaniach toksyczności. W 6-miesięcznym badaniu u szczurów zaobserwowano efekty degenetyczne zarówno w jądrach, jak i w jajnikach. Istnieje zatem prawdopodobieństwo, że bortezomib może mieć potencjalny wpływ na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania rozwoju peri- i poporodowego nie przeprowadzono.

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnoustrojowej u szczurów i małp, głównymi narządami docelowymi były przewód pokarmowy (powodujący wymioty i/lub biegunkę); tkanki krwiotwórcze i limfatyczne (powodujące cytopenię krwi obwodowej, atrofię tkanki limfatycznej i hipocelularność szpiku kostnego); neuropatia obwodowa (obserwowana u małp, myszy i psów) z zaangażowaniem osi czuciowych nerwów; niewielkie zmiany w nerkach. We wszystkich tych narządach docelowych zaobserwowano częściową lub pełną regenerację po zakończeniu leczenia.

Zgodnie z badaniami na zwierzętach, przenikanie bortezomibu przez barierę krew-mózg jest prawdopodobnie ograniczone, a jego znaczenie dla człowieka nie jest znane.

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego u małp i psów wykazały, że dawki wewnątrzżylne, które były około dwa-trzy razy wyższe niż zalecana dawka kliniczna w przeliczeniu na mg/m², były związane ze zwiększoną częstością skurczów serca, zmniejszoną kurczliwością, hipotensją i śmiercią. U psów zmniejszona kurczliwość serca i hipotensja reagowały na ostre podanie leków o działaniu inotropowym dodatnim lub presorowym. Ponadto w badaniach na psach zaobserwowano niewielkie wydłużenie skorygowanego interwału QT.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Bortezomib Ever Pharma stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z pegilowaną liposomalną doksorubicyną lub dexametazonem jest wskazany w leczeniu postępującej szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii oraz u których przeprowadzono przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub u których nie można przeprowadzić takiego przeszczepienia.

Bortezomib Ever Pharma w połączeniu z melflanem i prednizonem jest wskazany w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Bortezomib Ever Pharma w połączeniu z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których wskazane jest leczenie wysokodawkową chemioterapią z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Bortezomib Ever Pharma w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem jest wskazany w leczeniu chłoniaka osłonkowego u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ostre, rozlane, włókniste choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania leku Bortezomib Ever Pharma w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.

Środki ostrożności.

Personel w ciąży nie powinien mieć kontaktu z tym lekiem.

Ogólne ostrzeżenia

Bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, dlatego należy zachować ostrożność podczas pracy z nim. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas manipulacji lekiem Bortezomib Ever Pharma, ponieważ lek ten nie zawiera substancji konserwujących.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia bortezomibu do przestrzeni podpajęczynówkowej. Bortezomib Ever Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml przeznaczony jest do podania podskórnie oraz po rozcieńczeniu również do podania dożylnego. Bortezomib Ever Pharma nie powinien być podawany do przestrzeni podpajęczynówkowej.

Zasady prawidłowego usuwania odpadów

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Cały niewykorzystany lek lub jego pozostałości należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania środków cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ (7%) na metabolizm bortezomibu, nie przewiduje się zmian w ogólnym wykorzystaniu leku u osób o fenotypie powolnych metabolizatorów tego enzymu.

Badania interakcji leków, oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej), wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 35% (90% przedział ufności od 1,032 do 1,772) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów, u których stosuje się bortezomib równolegle z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir).

Badania interakcji leków, oceniające wpływ omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej), nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.

W badaniu interakcji leków, oceniającym wpływ ryfampycyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej), w którym wzięło udział 6 pacjentów, stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu średnio o 45%. Dlatego jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampycyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego ogniska) nie zaleca się, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

W tym samym badaniu interakcji leków, oceniającym wpływ dexametazonu, słabszego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej), dexametazon nie zmieniał istotnie farmakokinetyki bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływ melflanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) u 21 pacjentów wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 17%. Takie zwiększenie AUC bortezomibu nie ma znaczenia klinicznego.

W trakcie badań klinicznych u chorych na cukrzycę stosujących doustne leki hipoglikemizujące odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. U pacjentów stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia bortezomibem.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Jeśli lek Bortezomib Ever Pharma jest stosowany w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciąży i środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Lek Bortezomib Ever Pharma należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie, nie wolno go stosować do opon mózgowo-rdzeniowych.

Toksykość przewodu pokarmowego

Leczenie bortezomibem bardzo często może powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dlatego pacjentów z zaparciem należy stale monitorować.

Toksykość hematologiczna

Bardzo często obserwuje się toksyczność hematologiczną (trombocytopenię, neutropenię i anemię) podczas terapii bortezomibem. W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii kombinowanej z rytyksymabą, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat BR-CAP) u pacjentów z nieleczoną chłoniakiem typu mantle (MCL), jednym z najczęstszych działań niepożądanych hematologicznych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była najniższa zazwyczaj w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i zazwyczaj wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50% w badaniach z bortezomibem u pacjentów z MCL. U pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim nasilenie trombocytopenii było związane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75 000/μl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek krwi była ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14% — < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) trombocytopenia ≥ stopnia 3 występowała częściej (56,7% w porównaniu z 5,8%) w grupie pacjentów stosujących bortezomib (BR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymaba, cyklofosfamid, doksorubicyna, wincyryna i prednizon). Obie grupy leczenia były podobne pod względem częstości ogólnych krwawień o różnym nasileniu (6,3% w grupie BR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP), jak również krwawień ≥ stopnia 3 (BR-CAP: 4 pacjenci (1,7%); R-CHOP: 3 pacjenci (1,2%)). W grupie BR-CAP 22,5% pacjentów otrzymało przetaczanie koncentratu płytek krwi w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed podaniem każdej dawki leku Bortezomib Ever Pharma. Należy wstrzymać leczenie lekiem Bortezomib Ever Pharma, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub do ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizonem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem lekiem Bortezomib Ever Pharma, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii i obecności czynników ryzyka krwawień.

Podczas leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania koncentratu płytek krwi, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z MCL obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, kumulatywnej neutropenii nie obserwowano. Liczba neutrofili była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniu LYM-3002 czynnik stymulujący kolonie granulocytów otrzymało 78% pacjentów w grupie BR-CAP i 61% pacjentów w grupie R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy monitorować ich stan pod kątem wystąpienia objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów zgodnie z lokalną praktyką. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych lekiem Bortezomib Ever Pharma. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opóźnicy) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melflan + prednizon (14%), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melflan + prednizon (4%).

Wśród pacjentów z chłoniakiem typu mantle częstość wystąpień opóźnicy wyniosła 6,7% w grupie BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymaby w połączeniu z bortezomibem należy zawsze wykonać badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować nosicieli HBV i pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych aktywnego HBV podczas i po leczeniu kombinowanym rytyksymabą i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej (szczegółowe informacje patrz w instrukcji do rytyksymaby).

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama prowadzącej do PML zakończonej śmiercią u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których rozpoznano PML, otrzymywali terapię immunosupresyjną w wywiadzie lub równocześnie z bortezomibem. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić w różnicowaniu chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia diagnozy PML należy odstawić leczenie lekiem Bortezomib Ever Pharma.

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez towarzyszącej neuropatii czuciowej. Częstość występowania neuropatii obwodowej rośnie na początku leczenia i osiąga maksimum w 5. cyklu.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne i podskórne stosowanie bortezomibu, częstość neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 wyniosła 24% w grupie podskórnej i 41% w grupie dożylnej (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 3 występowała u 6% pacjentów w grupie podskórnej i u 16% pacjentów w grupie dożylnej (p = 0,0264). Częstość neuropatii obwodowej o dowolnym nasileniu przy wstrzyknięciu dożylnym bortezomibu była niższa w poprzednich badaniach z wstrzyknięciem dożylnym bortezomibu niż w badaniu MMY-3021.

W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki, trybu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Neuropatię leczono środkami wspomagającymi i innymi formami terapii.

Należy rozpocząć wczesne i regularne monitorowanie objawów neuropatii spowodowanych leczeniem oraz przeprowadzać badania neurologiczne u pacjentów leczonych lekiem Bortezomib Ever Pharma w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenie mięśni

Znane są rzadkie przypadki wystąpienia drżenia mięśni u pacjentów bez wywiadu drgawek lub epilepsji. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja

Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/pozycyjną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/pozycyjna nie była wyraźnie związana z dożylnym wstrzyknięciem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związana z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także przy odwodnieniu na tle biegunki lub wymiotów. Leczenie hipotensji ortostatycznej/pozycyjnej może obejmować korektę dawek leków hipotensyjnych, nawodnienie lub podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedomdleniowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES to rzadkie, często odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, odrętwienie, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia ze strony narządów wzroku. W celu potwierdzenia diagnozy wykonuje się skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku wystąpienia PRES należy przerwać leczenie lekiem Bortezomib Ever Pharma.

Niewydolność serca

W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki ostrego rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynu w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobą serca powinni być pod stałą opieką lekarską.

Badania EKG

W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT, przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc

U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, infiltrowych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre z tych przypadków kończyły się śmiercią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o stanie wyjściowym płuc i porównania w przypadku potencjalnych zaburzeń funkcji płuc spowodowanych leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysokie dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej infuzji 24-godzinnej z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło na ARDS na początku cyklu leczenia. Dlatego nie zaleca się tego konkretnego trybu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej infuzji 24-godzinnej.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć; takim pacjentom należy stosować zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje ze strony wątroby

Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem równocześnie z innymi lekami oraz u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustąpiły po odstawieniu bortezomibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem rozpadu guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków

Pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza podczas łączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować funkcje wątroby i zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów stosujących doustne środki obniżające poziom glukozy we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Potencjalne reakcje immunokompleksowe

Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliaryt z wysypką i proliferacyjny gruzielić zapalenie nerek, wystąpiły rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/flakon, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u ciężarnych. Teratogenne właściwości bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych przez matkę nie wpływał na rozwój embrionalny/fetalny szczurów i królików. Nie przeprowadzono badań wpływu bortezomibu na rozwój prenatalny i postnatalny u zwierząt (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Bortezomib nie jest zalecany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie stosowania tego leku, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid — lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży przy stosowaniu talidomidu. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać programu zapobiegania ciąży przy stosowaniu talidomidu. Dodatkowe informacje patrz w instrukcji do talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia bortezomibem.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często — z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/pozycyjną lub zaburzeniami widzenia, rzadko — z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni być czujni podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami i powinni unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami w przypadku pojawienia się wymienionych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Bortezomib Ever Pharma należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów onkologicznych, choć możliwe jest leczenie pod nadzorem personelu medycznego z doświadczeniem w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz sekcja „Środki ostrożności szczególne”).

Postępująca szpiczakowa choroba plazmocytowa (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Lek Bortezomib Ever Pharma podaje się podskórnie oraz, po rozcieńczeniu, dożylnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, w dni 1., 4., 8. i 11. cyklu 21-dniowego. Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Po osiągnięciu pełnej klinicznej odpowiedzi zaleca się przeprowadzenie dwóch dodatkowych cykli leczenia bortezomibem. Zaleca się również, aby pacjenci odpowiadający na leczenie, ale nie osiągający pełnej remisji, otrzymywali łącznie 8 cykli leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma. Między podaniami kolejnych dawek leku Bortezomib Ever Pharma powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia leczenia w monoterapii

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia 3 lub toksyczności hematologicznej stopnia 4, z wyjątkiem neuropatii, leczenie lekiem Bortezomib Ever Pharma należy przerwać zgodnie z poniższymi wytycznymi (patrz także sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie lekiem Bortezomib Ever Pharma można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powtarzają się po zastosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia leku Bortezomib Ever Pharma, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy zmodyfikować dawkę leku (patrz tabela 7) (patrz także sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Lek Bortezomib Ever Pharma u pacjentów z ciężką neuropatią w wywiadzie należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 7

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia neuropatii spowodowanej bortezomibem

*Na podstawie zmian dawkowania w badaniach faz II i III oraz w okresie postmarketingowym. Określenie stopnia według ogólnych kryteriów toksyczności NCI CTCAE wersja 4.0.

**Aktywność instrumentalna obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy żywności lub odzieży, korzystanie z telefonu, zarządzanie pieniędzmi itp.

***Powszednia opieka własna obejmuje kąpiel, ubieranie/rozbieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem.

Leczenie skojarzone z pegilowanym doksorubicyną liposomalną

Preparat Bortezomib Ever Pharma podaje się podskórnie oraz po rozcieńczeniu dożylnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, w dniu 1., 4., 8. i 11. 21-dniowego cyklu leczenia. Ten 3-tygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek preparatu Bortezomib Ever Pharma powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegilowaną doksorubicynę liposomalną stosuje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia preparatem Bortezomib Ever Pharma w postaci 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu leku Bortezomib Ever Pharma.

Należy stosować do 8 cykli tej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na leczenie. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące pegilowanej doksorubicyny liposomalnej, należy zapoznać się z odpowiednią ulotką dla lekarzy.

Leczenie skojarzone z dexametazonem

Lek Bortezomib Ever Pharma podaje się podskórnie oraz po rozcieńczeniu dożylnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, w dniu 1., 4., 8. i 11. 21-dniowego cyklu leczenia. Ten 3-tygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w dniu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia preparatem Bortezomib Ever Pharma.

Pacjenci, u których po czterech cyklach terapii skojarzonej obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z ulotką dołączoną do tego leku.

Zalecenia dotyczące korekty dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującą szpiczastą chorobą plazmocytową

Zob. zalecenia dotyczące korekty dawki leku Bortezomib Ever Pharma w monoterapii, przedstawione powyżej.

Nieleczona szpiczasta choroba plazmocytowa u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych

Leczenie skojarzone z melflanem i prednizonem

Preparat Bortezomib Ever Pharma podaje się podskórnie oraz po rozcieńczeniu dożylnie w połączeniu z melflanem podawanym doustnie i prednizonem podawanym doustnie, zgodnie z tabelą 8. 6-tygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. W cyklach 1–4 lek Bortezomib Ever Pharma podaje się 2 razy w tygodniu w dniu 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W cyklach 5–9 Bortezomib Ever Pharma podaje się 1 raz w tygodniu w dniu 1., 8., 22. i 29. Między podaniami kolejnych dawek leku Bortezomib Ever Pharma powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melflan i prednizon stosuje się doustnie w dniu 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu leczenia Bortezomib Ever Pharma.

Przeprowadza się dziewięć cykli tego leczenia skojarzonego.

Tabela 8

Zalecany schemat dawkowania leku Bortezomib Ever Pharma w leczeniu skojarzonym z melflanem i prednizonem

M — melphalan, P — prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek wynosi ≥ 70 × 10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≥ 1,0 × 10⁹/l;
• toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 9

Dostosowanie dawki podczas kolejnych cykli terapii lekiem Bortezomib Ever Pharma w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melphalanu i prednizolonu, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków.

Nieleczona szpiczastka mnoga u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexametazonem

Lek Bortezomib Ever Pharma podaje się podskórnie oraz, po rozcieńczeniu, dożylnie w dawce zalecanej 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, w dniu 1., 4., 8. i 11. cyklu leczenia trwającego 21 dni. Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib Ever Pharma powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma.

Zastosować 4 cykle leczenia w tej kombinacji.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem

Lek Bortezomib Ever Pharma podaje się podskórnie oraz, po rozcieńczeniu, dożylnie w dawce zalecanej 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, w dniu 1., 4., 8. i 11. cyklu leczenia trwającego 28 dni. Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib Ever Pharma powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 10).

Zastosować 4 cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii.

Tabela 10

Zalecany schemat dawkowania leku Bortezomib Ever Pharma w leczeniu skojarzonym u pacjentów z nieleczoną szpiczastką mnogą kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Dx — dexametazon; T — talidomid.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź, można kontynuować leczenie do 6 cykli.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów kwalifikowanych do przeszczepienia

W przypadku modyfikacji dawki należy stosować się do zaleceń dotyczących dostosowania dawki przy stosowaniu leku Bortezomib Ever Pharma w monoterapii.

W razie potrzeby stosowania leku Bortezomib Ever Pharma w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, informacje dotyczące zmniejszenia dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w ulotkach dołączonych do tych leków.

Nieleczona chłoniakowi osłonkowokomórkowy

Terapia skojarzona z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VR-CAP)

Lek Bortezomib Ever Pharma podaje się podskórnie lub, po rozcieńczeniu, dożylnie w dawce zalecanej 1,3 mg/m² powierzchni ciała 2 razy w tygodniu, w dni 1., 4., 8. i 11., z następującą 10-dniową przerwą w dniach 12–21. Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się przeprowadzenie 6 cykli leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma, choć u pacjentów z odpowiedzią po raz pierwszy zarejestrowaną w cyklu 6 można przeprowadzić dodatkowe 2 cykle leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib Ever Pharma powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid — 750 mg/m², doksorubicyna — 50 mg/m².

Prednizolon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia lekiem Bortezomib Ever Pharma.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowokomórkowym

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek wynosi ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl;
• liczba płytek wynosi ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony;
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl;
• niehematologiczna toksyczność wróciła do stopnia 1 lub do stanu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie lekiem Bortezomib Ever Pharma w przypadku wystąpienia niehematologicznej toksyczności ≥ stopnia 3 (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem bortezomibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia 3 (zob. także sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek znajdują się w tabeli 11 poniżej.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. W przypadku wielokrotnego odroczenia rozpoczęcia nowego cyklu leczenia należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytkowej w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 11

Dostosowanie dawki w trakcie terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowokomórkowym

Jeśli lek Bortezomib Ever Pharma stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy zapoznać się z instrukcjami stosowania tych leków w celu uzyskania informacji na temat zmniejszania ich dawek w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma dotychczasowych danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z mniedziołaczką lub chłoniakiem osłonkowokomórkowym.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczoną mniedziołaczką, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii w połączeniu z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowokomórkowym zakres wieku 42,9% pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4% pacjentów miało 75 lat i więcej. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy BR-CAP i R-CHOP) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymaga się dostosowania dawki – należy stosować dawkę zalecaną. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć leczenie od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta (patrz tabela 12 oraz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Tabela 12

Zalecenia dotyczące zmiany początkowych dawek bortezomibu dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

AST — aspartaminotransferaza; UZN — górna granica normy.

*Na podstawie klasyfikacji stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Narządów Narodowego Instytutu Raka (łagodne, umiarkowane i ciężkie).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Lekka i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²) wpływa na farmakokinetykę bortezomibu. Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Lek Bortezomib Ever Pharma stosuje się podskórnie oraz, po rozcieńczeniu, dożylnie.

Leku Bortezomib Ever Pharma nie należy podawać innymi drogami. Podanie do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych prowadziło do skutku śmiertelnego.

Iniekcja dożylna

Lek Bortezomib Ever Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml, należy najpierw rozcieńczyć do stężenia 1 mg/ml (patrz poniżej Instrukcja przygotowania i podania) i po rozcieńczeniu podawać w formie 3–5-sekundowej bolusowej iniekcji dożylnej przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, który po iniekcji należy przepłukać 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między podaniem kolejnych dawek leku Bortezomib Ever Pharma powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Iniekcja podskórna

Lek Bortezomib Ever Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml, podaje się podskórnie w okolicy uda (lewego lub prawego) lub brzucha (części lewej lub prawej). Roztwór należy podawać podskórnie pod kątem 45–90°. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać przy kolejnych iniekcjach.

W przypadku wystąpienia miejscowych reakcji w miejscu podania leku podskórnego zaleca się podawanie mniej stężonego roztworu leku Bortezomib Ever Pharma (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub przejście na iniekcje dożylne.

Jeśli lek Bortezomib Ever Pharma stosuje się w połączeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków w celu uzyskania informacji dotyczących ich stosowania.

Instrukcja przygotowania i podania

Lek Bortezomib Ever Pharma powinien być przygotowywany przez personel medyczny.

1 fiolka zawiera nadmiar napełnienia 0,2 ml.

Stabilność chemiczna i fizyczna po pierwszym otwarciu i/lub rozcieńczeniu została potwierdzona przez 35 dni w temperaturze 2–8 °C w miejscu chronionym przed światłem, 35 dni w temperaturze 25 °C w miejscu chronionym przed światłem lub 24 godziny w temperaturze 25 °C w warunkach zwykłego oświetlenia pomieszczenia, podczas przechowywania w oryginalnej fiolce i/lub strzykawce polipropylenowej.

Podanie dożylne

2,5 mg/1,0 ml:

Każdą fiolkę leku Bortezomib Ever Pharma ostrożnie rozcieńcza się 1,8 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań do podania dożylnego, za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, bez usuwania korka z fiolki.

LUB

3,5 mg/1,4 ml:

Każdą fiolkę leku Bortezomib Ever Pharma ostrożnie rozcieńcza się 2,4 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań do podania dożylnego, za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, bez usuwania korka z fiolki.

Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozcieńczony roztwór jest przezroczysty, od bezbarwnego do jasnożółtego, z końcowym pH od 4 do 7. Przed podaniem rozcieńczony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru. W przypadku zmiany koloru lub obecności cząstek stałych roztwór należy wyrzucić (utylizować).

Podanie podskórne

Lek Bortezomib Ever Pharma jest gotowy do podania podskórnego. 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Roztwór jest przezroczysty, od bezbarwnego do jasnożółtego, z pH od 4 do 5,5. Przed podaniem roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru. W przypadku zmiany koloru lub obecności cząstek stałych rozcieńczony roztwór należy wyrzucić (utylizować).

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Bortezomib Ever Pharma u dzieci (do 18 roku życia) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dane dostępne do tej pory opisano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

U pacjentów podanie dawki przekraczającej zalecaną więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym. Informacje dotyczące badań farmakologicznych bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w badaniach przedklinicznych znajdują się w sekcji „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”.

Nie znano specyficznego antydota na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie podstawowych parametrów życiowych pacjenta oraz podjęcie odpowiednich środków wspomagających w celu utrzymania ciśnienia tętniczego (takich jak utrzymanie równowagi wodnej, stosowanie leków wazopresyjnych i/lub inotropowych) oraz temperatury ciała (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas leczenia bortezomibem rzadko zgłaszano poważne działania niepożądane, takie jak niewydolność serca, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany płucne typu dyfuzyjnego oraz rzadko – neuropatię autonomiczną. Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia bortezomibem to nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, opryszcz pospolity oraz miastenia.

Mieloma wielopowstała

Działania niepożądane wymienione w tabeli 13 uznano przez badaczy za możliwe powiązane z zastosowaniem bortezomibu. Dane działania niepożądane wykryto na podstawie połączonych danych od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano w leczeniu mieloma wielopowstałego u 3974 pacjentów.

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10 000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 13 została sporządzona z wykorzystaniem Medycznego Słownika do Działań Regulacyjnych (MedDRA) w wersji 14.1. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie postmarketingowym.

Tabela 13

*Uogólnienie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Reakcje niepożądane po wprowadzeniu na rynek niezależnie od wskazań.

Mantle cell lymphoma

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem typu mantle cell (MCL), którzy otrzymywali lek w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (BR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystinę i prednizolon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że związek tych reakcji niepożądanych nie wynika wyłącznie z bortezomibu. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z MCL wiązało się z częstszym występowaniem o ≥ 5 % reakcji niepożądanych hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane obserwowane z częstością ≥ 1 %, które występowały z podobną lub większą częstością w grupie BR-CAP i które miały co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy z komponentami terapii grupy BR-CAP, przedstawiono w tabeli 14 poniżej. Podano również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczenia według schematu BR-CAP, które według oceny badaczy były co najmniej możliwe lub prawdopodobne związane z bortezomibem, biorąc pod uwagę doświadczenie z jego stosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej istotności. Tabela 14 została utworzona z wykorzystaniem słownika MedDRA w wersji 16.

Tabela 14

Reakcje niepożądane u pacjentów z chłoniakiem typu mantle cell, którzy otrzymywali BR-CAP w badaniu klinicznym

* Uogólnienie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Chłoniak plazmacytowy

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melphalanem i prednizonem. Częstość występowania ospy pospolitej w tej grupie wynosiła 17 % u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak typu mantowego

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57 % pacjentów) leczonych kombinowaną terapią według schematu BR-CAP. Ospa pospolita w tej grupie występowała u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBW)

Chłoniak typu mantowego

Zgłoszono przypadki zakażenia wirusem zapalenia wątroby B zakończone śmiercią u 0,8 % pacjentów (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryspina i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n = 1) leczonych bortezomibem w ramach terapii kombinowanej według schematu BR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania zapalenia wątroby B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie BR-CAP w porównaniu do 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa w trakcie terapii skojarzonej

Chłoniak plazmacytowy

W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 15).

Tabela 15

Częstość występowania neuropatii obwodowej (NO) podczas leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu NO

VDDx — winkrystyна, doksorubicyna, dexametazon; BDx — bortezomib, dexametazon; TDx — talidomid, dexametazon; BTDx — bortezomib, talidomid, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy używane z największym prawdopodobieństwem: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa oraz polineuropatia.

Chłoniak typu mantle

W badaniu LYM-3002, w którym stosowano bortezomib w połączeniu z rytymuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom (R-CAP), zaobserwowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej (patrz tabela 16).

Tabela 16

Częstość występowania przypadków neuropatii obwodowej (PN) w badaniu z zastosowaniem bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantle według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN

BR-CAP — bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP — rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyyna i prednizolon.

Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy używane z preferencją: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową oraz obwodową neuropatię czuciowo-ruchową.

Pacjenci starsi z limfoma typu mantli

W grupie leczonej według schematu BR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % ≥ 75 lat. Chociaż pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie obydwoma schematami, częstość poważnych działań niepożądanych wynosiła 68 % w grupie BR-CAP w porównaniu do 42 % w grupie R-CHOP.

Główne różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu stosowanego jako monoterapii w trybie dożylnym i podskórnej iniekcji

W trakcie badania fazy III u pacjentów otrzymujących bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych powiązanych z leczeniem o nasileniu ≥ 3 stopnia była o 13 % niższa niż u pacjentów otrzymujących bortezomib dożylnie, a częstość przerw w leczeniu bortezomibem była niższa o 5 %. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu przewodu pokarmowego i brzucha, stanu astenii, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowej była o 12–15 % niższa w grupie podskórnej w porównaniu z grupą dożylną. Również częstość występowania neuropatii obwodowej ≥ 3 stopnia była niższa o 10 %, a częstość przerw w terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8 %.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podskórnej iniekcji, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów.

U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły ciężkie reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas leczenia wynosiła 5 % w grupie podskórnej i 7 % w grupie dożylnej. Śmiertelność z powodu postępu choroby wynosiła 18 % w grupie podskórnej i 9 % w grupie dożylnej.

Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ 3 stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 °C do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1. Po 1 ml w fiolce zamkniętej korkiem i uszczelnionej aluminiową pokrywką z plastikowym kołpaczkiem odkręcanym, po 1 fiolce w pudełku tekturowym.
2. Po 1,4 ml w fiolce zamkniętej korkiem i uszczelnionej aluminiową pokrywką z plastikowym kołpaczkiem odkręcanym, po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. EVER Pharma Jena GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby zakładu prowadzącego działalność.

1. Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Turyngia, 07745, Niemcy / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.
2. Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Niemcy / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.