ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БОРТЕРО (BORTERO)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства.

Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обмена специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование протеасомы 26S приводит к подавлению протеолиза и каскаду реакций, в результате чего происходит апоптоз. Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут, что свидетельствует о обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Бортезомиб, вызывая ингибирование протеасомы, влияет на раковые клетки множеством путей, включая (но не ограничиваясь) изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию ядерного фактора NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб обладает цитотоксическим действием в отношении многих типов раковых клеток, и что раковые клетки более чувствительны к апоптозу, индуцированному бортезомибом, по сравнению с нормальными клетками. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных опухолей человека, включая множественную миелому.

Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, у которых одновременно была остеолитическая болезнь на поздней стадии и которые получали бортезомиб.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови после первой дозы составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. После введения последующих доз средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой общий системный эффект после повторных введений (AUClast) был эквивалентен для подкожного и внутривенного способов введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, а 90 % доверительный интервал — 80,18–122,80 %.

Распределение. Средний объём распределения бортезомиба находился в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 0,1 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это указывает на то, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 82,9 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. In vitro бортезомиб метаболизировался в основном ферментами цитохрома Р450: 3A4, 2C19 и 1A2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух деборонированных метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба не обладают ингибиторной активностью в отношении протеасомы 26S.

Выведение. Средний период полувыведения (Т½) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после введения последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые категории пациентов.

Нарушения функции печени.

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в рамках фазы I исследования в течение первого цикла лечения у 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной функцией почек, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n=12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n=10), нарушения средней тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n=9) и тяжёлые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n=3). В исследование также были включены пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его применении 2 раза в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс бортезомиба увеличивается с ростом площади поверхности тела. Среднее геометрическое значение (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднисоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым не может проводиться высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечения и являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном у пациентов, ранее не получавших лечения и не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами (см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний).

Особые меры предосторожности.

Общие предупреждения.

Бортезомиб — цитотоксический препарат. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с БОРТЕРО, поскольку препарат не содержит консервантов.

Имелись летальные случаи в результате ошибочного интратекального введения препарата бортезомиба. БОРТЕРО следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕРО ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Готовый раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Готовый раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать.

Процедура правильной утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Учитывая незначительную роль CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднисона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные антидиабетические препараты, во время лечения БОРТЕРО необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если БОРТЕРО применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. БОРТЕРО следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕРО ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение БОРТЕРО может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Чаще всего при терапии БОРТЕРО наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (схема лечения VcR-CAP) у пациентов с ранее не леченной лимфомой из клеток мантии одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем минимальное зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантии. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с лимфомой из клеток мантии тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторах риска кровотечений.

Во время терапии бортезомибом необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с лимфомой из клеток мантии наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантии колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим бортезомиб. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с не леченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисон (4 %).

Среди пациентов с лимфомой из клеток мантии частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших бортезомиб. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение БОРТЕРО очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в пятом цикле лечения БОРТЕРО.

Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатический болевой синдром или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивали внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярный наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия БОРТЕРО часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении БОРТЕРО, не имели симптомов ортостатической гипотензии до лечения препаратом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией БОРТЕРО. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, бортезомиб может усугублять основное заболевание, в частности усиливать диабетическую или амилоидную нейропатию. Необходимо с осторожностью проводить терапию для пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентам необходимо обращаться к врачу при возникновении головокружения, ощущения головокружения или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, получающих препарат. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо проводить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом необходимо прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба наблюдалось возникновение или усиление уже существующей острой застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под медицинским наблюдением.

Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушения функции легких. Наблюдались единичные случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, такие как пневмонит, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и сопоставления в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. При возникновении новых или усилении уже существующих легочных симптомов (например, кашель, одышка) необходимо провести быструю диагностическую оценку и соответствующее лечение пациента. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом БОРТЕРО.

Специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) непрерывной инфузией в течение 24 часов не рекомендуется.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение с уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Известны случаи проявлений острой печеночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначали еще несколько лекарственных средств, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, принимать необходимые меры.

Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства.

Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность.

Нет клинических данных о применении БОРТЕРО у беременных. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. БОРТЕРО не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения БОРТЕРО. Если БОРТЕРО применяют в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения БОРТЕРО, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но с целью предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения БОРТЕРО.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомлением, часто — головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — потерей сознания. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя БОРТЕРО может применяться специалистом в области здравоохранения, имеющим опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получавшие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни с 12-го по 21-й). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии БОРТЕРО, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения БОРТЕРО в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение БОРТЕРО необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение БОРТЕРО можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены БОРТЕРО, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Невралгическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении невралгической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Препарат БОРТЕРО следует применять пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуемая* смена дозы при развитии вызванной БОРТЕРО нейропатии

Таблица 1

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
I степень (асимптоматическая; исчезновение глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Коррекция дозы и режима введения не требуется
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения БОРТЕРО до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение самообслуживания)***	Приостановить применение БОРТЕРО до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю.
IV степень (состояние, угрожающее жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение БОРТЕРО

* На основании изменений дозировок на II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, нахождение вне постели и т.д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения БОРТЕРО путем одногородинной внутривенной инфузии после инъекции БОРТЕРО.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на терапию.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БОРТЕРО.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы БОРТЕРО при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

БОРТЕРО (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 БОРТЕРО вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 БОРТЕРО вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования БОРТЕРО при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Таблица 2

БОРТЕЗОМИБ 2 раза в неделю (1-4 циклы)
Неделя	1								2				3	4		5			6
БОРТЕЗОМИБ (1,3 мг/м2)	1 день	--		--		4 день			8 день		11 день		Перерыв	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день		3 день			4 день		--		--		Перерыв	--	--	--		--	Перерыв
БОРТЕЗОМИБ 1 раз в неделю (5-9 циклы)
Неделя	1									2		3		4			5		6
БОРТЕЗОМИБ (1,3 мг/м2)	1 день		--		--			--		8 день		Перерыв		22 день			29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день		2 день		3 день			4 день		--		Перерыв		--			--		Перерыв

M − мелфалан, P − преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л,
негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или исходному уровню.

Коррекция дозы при последующих циклах терапии БОРТЕЗОМИБОМ в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть уменьшение дозы мельфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30×10⁹/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10⁹/л в день введения БОРТЕЗОМИба (кроме первого дня)	Отложить введение дозы БОРТЕЗОМИба
если пропущено несколько доз БОРТЕЗОМИба в цикле (≥ 3 дозы при введении дважды в неделю или ≥ 2 дозы при введении один раз в неделю)	Дозу БОРТЕЗОМИба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологическая токсичность ≥ III степени	Лечение препаратом БОРТЕЗОМИб следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БОРТЕЗОМИб можно вводить повторно с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При БОРТЕЗОМИб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует приостанавливать и/или изменять дозу БОРТЕЗОМИба в соответствии с таблицей 1.

Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон принимать перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БОРТЕРО.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Дексаметазон принимать перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БОРТЕРО.

Талидомид принимать перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичной ремиссией или лучшим ответом на терапию рекомендуется провести дополнительно 2 цикла лечения.

Рекомендуемый режим дозирования БОРТЕРО при комбинированном применении
с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой,
являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

БОРТЕРО + Dx	Циклы 1-4
	Неделя	1		2		3
	БОРТЕРО (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
БОРТЕРО + Dx+Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	БОРТЕРО (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2-4b
	БОРТЕРО (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — дексаметазон; Т — талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию.

Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. рекомендации по коррекции дозы при применении БОРТЕЗОМИБА в качестве монотерапии.

В случае необходимости применения БОРТЕЗОМИБА с другими цитостатическими средствами информацию по коррекции дозы этих лекарственных средств при развитии токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийнозноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим
10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот трёхнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БОРТЕЗОМИБА должно проходить не менее 72 часов. Применять
6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется провести дополнительно 2 цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в первый день каждого трёхнедельного цикла лечения БОРТЕЗОМИБОМ: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения БОРТЕЗОМИБОМ.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченой мантийнозноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки,
уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Следует приостановить лечение БОРТЕЗОМИБОМ при возникновении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением БОРТЕЗОМИБА, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии у пациентов с нелеченой мантийнозноклеточной лимфомой

Таблица 5

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение БОРТЕРО на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БОРТЕРО. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение БОРТЕРО можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения БОРТЕРО (за исключением первого дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы БОРТЕРО.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением БОРТЕРО.	Лечение препаратом БОРТЕРО следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем БОРТЕРО можно вновь вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При невралгической боли и/или периферической нейропатии, связанной с БОРТЕРО, следует удерживать и/или изменять дозу БОРТЕРО, как указано в таблице 1.

Если БОРТЕРО применяют с другими химиотерапевтическими средствами, смотрите инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с лёгкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со среднетяжёлыми и тяжёлыми нарушениями функций печени следует начинать лечение БОРТЕРО с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз БОРТЕРО пациентам с нарушениями функции печени

Таблица 6

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0 х ВГН	> ВГН	Не требуется
Легкая	> 1,0х – 1,5х ВГН	Любые	Не требуется
Умеренная	> 1,5х – 3х ВГН	Любые	Снижение дозы БОРТЕРО до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелая	> 3х ВГН	Любые

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степени тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²) не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы для этой группы пациентов не требуется. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

БОРТЕРО применять путём внутривенного или подкожного введения. Случайные внутритекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить подкожно в виде инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор БОРТЕРО с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить БОРТЕРО внутривенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения БОРТЕРО у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данный момент, недостаточно, чтобы сформулировать рекомендации по дозировке для детей.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым падением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко сообщали о остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных поражениях и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². В общей сложности бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания частоты проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпетическая инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозоидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
	Часто	Лейкопения, лимфопения
	Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Со стороны эндокринной системы	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Нарушения настроения, тревожное расстройство, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, нарушение адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпетическая невралгия, нарушения речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит*
	Нечасто	Кровотечения в глазах, инфекции век, воспаление глаз, халязион, блефарит, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз
	Редко	Повреждение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т.ч. тиннитус), снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Со стороны сердца	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. парафренальная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную)
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель*
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрисосудистый кровоизлив#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Недостаточность легких, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в ротоглотке, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и в области селезёнки), заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отек губ, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т.ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус), дискомфорт в животе, язвы в полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. вызванный Clostridiumdifficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, заболевания слюнных желез*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит, заболевания волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне, пузыри, нарушение пигментации кожи
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратция кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Боль в мышцах и костях*
	Часто	Спазмы мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подергивания мышц, отек суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройства мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, полиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, жар
	Нечасто	Нарушение общего физического состояния, отек лица, реакции в месте инъекции, заболевания слизистых оболочек, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения, связанные с установкой катетера, ощущение жажды, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения, грыжа (в т.ч. пищеводная), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови, отклонение на электрокардиограмме (в т.ч. удлинение интервала QT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, выявление вирусов в серологических реакциях, отклонение в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
Процедурные осложнения	Редко	Трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждение лица, повреждение суставов, ожоги, разрыв кожи, болевой синдром при процедуре, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Группировка более одного термина MedDRA.

Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, когнитивного или психосоциального состояния.

Лимфома из клеток мантийной зоны.

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия указаны ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения указывает на то, что связь этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос более чем на 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
	Редко	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия, нарушения уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
	Часто	Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Редко	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Со стороны сердца	Редко	Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, кашель, икота
Со стороны дыхательной системы	Редко	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, боль в орофарингеальной области, гастрит, язвы полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки), заболевания полости рта*
	Редко	Колит (в т.ч. вызванный Clostridiumdifficile )*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени)
Со стороны гепатобилиарной системы	Редко	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, дерматит, сыпь*
Со стороны костно-мышечной системы	Часто	Мышечные спазмы, боль в мышечно-скелетной системе, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, утомление, астения
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Отеки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, лихорадка
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонения уровня белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Группирование более одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Лимфома мантийной зоны.

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Лимфома мантийной зоны.

Сообщали о случаях инфицирования гепатитом В с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-таллидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
Показатели периферической нейропатии	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	<1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	<1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Таблица 10

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым бортезомиб вводился подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, связанных с лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым бортезомиб вводился внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — на 8 % ниже.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы требовалась у 2 пациентов. У двух пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев во время лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался как минимум частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие не менее чем у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Бортеро