Bortero
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BORTERO (BORTERO)
Composición:
Principio activo: bortezomib;
1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib;
Excipiente: manitol (E 421).
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.
Principales propiedades físico-químicas: masa liofilizada o polvo de color blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos.
Código ATC L01X X32.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas esenciales. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y una cascada de reacciones que conducen al apoptosis. El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha calculado in vitro; el bortezomib se disocia del proteasoma con una t½ de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas por múltiples vías, incluyendo (pero sin limitarse a) la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, angiogénesis, interacción célula-célula y metástasis. En el mieloma múltiple, el bortezomib afecta la capacidad de las células del mieloma para interactuar con el microambiente de la médula ósea.
Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.
Los datos de estudios sobre el efecto del bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple y un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Tras la administración de dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml con la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml con la dosis de 1,3 mg/m².
Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea en dosis de 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple, la exposición sistémica total tras administración repetida (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea y la intravenosa. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99 y el intervalo de confianza del 90 % fue de 80,18-122,80 %.
Disposición. El volumen medio de distribución del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 0,1 mg/m² o 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 82,9 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.
Metabolismo. In vitro, el bortezomib es metabolizado principalmente por las enzimas del citocromo P450: 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal del metabolismo es la deboronación, que produce dos metabolitos deboronados, los cuales posteriormente se someten a hidroxilación para formar otros metabolitos. Los metabolitos deboronados del bortezomib pierden su actividad como inhibidores del proteasoma 26S.
Eliminación. La vida media media (T½) del bortezomib tras administración múltiple oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras la administración de dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.
Categorías especiales de pacientes.
Alteraciones hepáticas.
El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de fase I durante el primer ciclo de tratamiento, con la participación de 61 pacientes predominantemente con tumores sólidos y diferentes grados de disfunción hepática, a quienes se administraron dosis de bortezomib que variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².
Un grado leve de alteración hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajustar la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.
Alteraciones renales. Los estudios farmacocinéticos se realizaron con pacientes con diferentes grados de función renal, agrupados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en las siguientes categorías: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), leve (CrCL = 40-59 ml/min/1,73m², n=10), moderada (CrCL = 20-39 ml/min/1,73m², n=9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis después de la diálisis (n=8). A los pacientes se les administró bortezomib intravenosamente en dosis de 0,7-1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (dosis estandarizada de AUC y Cmax) fue comparable en todos los grupos.
Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a una dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m² y el periodo de semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores de aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con melfalano y prednisona, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y para quienes no es posible realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).
Tratamiento del mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona, en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y trasplante de células madre hematopoyéticas, o que no son candidatos al trasplante (tratamiento de segunda línea).
Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).
Tratamiento del linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Enfermedades agudas difusas infiltrativas pulmonares y pericárdicas.
Cuando se utiliza bortezomib en combinación con otros medicamentos (véanse las instrucciones para uso médico de estos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales).
Precauciones especiales.
Advertencias generales.
El bortezomib es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución en su preparación y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.
Debe seguirse estrictamente los métodos asépticos adecuados al manipular BORTEZO, ya que el medicamento no contiene conservantes.
Se han registrado casos fatales debido a la administración intratecal accidental del bortezomib. BORTEZO debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZO POR VÍA INTRATECAL.
Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico calificado.
Para administración intravenosa, antes de su uso, el contenido del vial debe disolverse cuidadosamente en 3,5 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa del tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente para comprobar la ausencia de partículas y su color antes de su uso. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no se debe utilizar la solución.
Para administración subcutánea, antes de su uso, el contenido de cada vial debe disolverse en 1,4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa del tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente para comprobar la ausencia de partículas y su color antes de su uso. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no se debe utilizar la solución.
Procedimiento adecuado de eliminación. Solo para uso individual. El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
En estudios in vitro, el bortezomib mostró propiedades débiles como inhibidor de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado el papel insignificante del CYP2D6 en el metabolismo del bortezomib (7 %), no se espera que en personas con baja actividad de esta enzima se produzcan cambios en la distribución total del fármaco.
Los estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib. Por tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol o ritonavir).
Los estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente del CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostraron un impacto significativo en la farmacocinética del bortezomib.
En estudios con rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, que incluyeron a 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib (tras administración intravenosa). Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hierba de San Juan), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.
En el mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil del CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos obtenidos de 7 pacientes.
Los estudios de interacción medicamentosa y el efecto del melfalano y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostraron un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib. Este aumento en el AUC del bortezomib no es clínicamente relevante.
En pacientes con diabetes mellitus que reciben agentes hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales deben controlar el nivel de glucosa en sangre durante el tratamiento con BORTEZO y ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos según sea necesario.
Características de uso.
Si BORTERO se utiliza en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar la información en las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, se debe prestar especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.
Uso intratecal. Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal accidental de bortezomib. BORTERO debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTERO POR VÍA INTRATECAL.
Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con BORTERO puede provocar toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como no frecuente); por lo tanto, los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.
Complicaciones hematológicas. La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es la reacción más frecuente durante la terapia con BORTERO. En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y con bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más comunes fue trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento más bajo de plaquetas fue aproximadamente del 40 % del valor inicial en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y del 50 % en estudios con pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µl, en el 90 % de 21 pacientes el recuento de plaquetas fue ≤ 25.000/µl durante el estudio, incluyendo el 14 % con < 10.000/µl; mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75.000/µl, solo el 14 % de 309 pacientes tuvo un recuento ≤ 25.000/µl.
En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ III fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en aquellos tratados con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ III, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas en comparación con el 2,9 % en el grupo R-CHOP.
Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, el recuento de plaquetas debe controlarse antes de cada dosis de bortezomib. Se debe suspender la terapia con bortezomib si el recuento de plaquetas desciende por debajo de 25.000/µl durante monoterapia o por debajo de ≤ 30.000/µl durante su uso en combinación con melfalán y prednisona. Se debe evaluar la relación beneficio-riesgo del tratamiento con bortezomib, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.
Durante el tratamiento con bortezomib, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.
En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factores estimulantes de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, deben vigilarse por síntomas de infección y tomarse medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la administración profiláctica de factor estimulante de colonias de granulocitos.
Reactivación del virus Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. En un estudio de fase III con pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (varicela zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).
Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de casos de varicela zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Se debe considerar la profilaxis antiviral.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus JC que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes con LMP habían recibido terapia inmunosupresora en el pasado o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron dentro de los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o el empeoramiento de los ya existentes, que podrían indicar LMP, lo cual debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y deben tomarse las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse.
Neuropatía periférica. El tratamiento con BORTERO se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con BORTERO.
Se recomienda vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipostesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.
En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.
Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria una modificación de la dosis, del régimen de administración o un cambio en la vía de administración a subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de soporte.
Se debe mantener una vigilancia regular sobre los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento y realizar exámenes neurológicos en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, puede haber un impacto de la neuropatía autonómica en ciertas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.
Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia se han observado casos infrecuentes de convulsiones. Se requiere especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo para convulsiones.
Hipotensión. La terapia con BORTERO se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollan hipotensión ortostática con BORTERO no presentaban síntomas de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor experimentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de BORTERO. El mecanismo de desarrollo de la hipotensión ortostática es desconocido, pero podría estar relacionado con la neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar asociada con el bortezomib, y este último podría empeorar condiciones subyacentes, como la neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, neuropatía diabética, uso de medicamentos antihipertensivos, o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de antihipertensivos. Los pacientes deben consultar al médico si experimentan mareo, sensación de mareo o pérdida de conciencia.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con este medicamento. PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse.
Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se ha observado aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva aguda y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede favorecer el desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo vigilancia médica.
Estudios de ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.
Alteraciones pulmonares. Se han notificado casos aislados de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener información sobre el estado basal pulmonar y permitir comparaciones en caso de alteraciones pulmonares inducidas por el tratamiento. Si aparecen nuevos síntomas pulmonares o empeoran los existentes (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica rápida y el tratamiento adecuado. Se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento continuado con BORTERO.
No se recomienda el régimen específico de administración concomitante con altas dosis de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua durante 24 horas.
En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron altas dosis de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua durante 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib en leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del ciclo de tratamiento. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración concomitante con altas dosis de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua durante 24 horas.
Alteraciones de la función renal. Las alteraciones de la función renal son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda un monitoreo cuidadoso en estos pacientes.
Alteraciones de la función hepática. El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con disfunción hepática moderada o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse estrechamente por signos de toxicidad.
Reacciones hepáticas. Se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes que recibieron bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.
Síndrome de lisis tumoral. Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del tratamiento están en mayor riesgo. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente y tomarse las medidas necesarias.
Precauciones con el uso concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución en el tratamiento de pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.
Reacciones inmunocomplejo-mediadas potenciales. Se han observado con poca frecuencia reacciones inmunocomplejo-mediadas, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Bortezomib debe suspenderse si ocurren reacciones graves.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en mujeres y hombres.
Los hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.
Embarazo.
No existen datos clínicos sobre el uso de BORTERO durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no están completamente estudiadas. No se recomienda el uso de BORTERO durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con BORTERO. Si BORTERO se administra durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento con BORTERO, el paciente debe informarse sobre el posible efecto perjudicial para el feto.
El talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. El talidomida está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Para más información, véase la instrucción de uso médica del talidomida.
Lactancia.
No se sabe si el bortezomib se excreta en la leche materna, pero con el fin de prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con BORTERO.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib se asocia muy frecuentemente con fatiga, frecuentemente con mareo, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, y deben evitar dichas actividades si presentan estos síntomas.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades oncológicas, aunque BORTELO puede ser administrado por un profesional de la salud con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe realizarse exclusivamente por personal médico calificado.
Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)
Monoterapia.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se les recomienda continuar la terapia con BORTELO, pero no por más de 8 ciclos en total. Entre administraciones consecutivas de BORTELO deben transcurrir al menos 72 horas.
Recomendaciones para la ajuste de dosis y reinicio del tratamiento con BORTELO como monoterapia.
Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con BORTELO debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con BORTELO puede reiniciarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen al administrar la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente BORTELO, salvo que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos.
Dolor neuropático y/o neuropatía periférica.
En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 1). A los pacientes con antecedentes de neuropatía grave, BORTELO debe administrarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.
Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por BORTELO
Tabla 1
| Gravedad de la neuropatía |
Cambio en la dosis y frecuencia de administración |
| Grado I (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o parastesia) sin dolor ni pérdida funcional |
La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste |
| Grado I con dolor o Grado II (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad diaria instrumental)** |
Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de tratamiento con BORTEZO a 1,3 mg/m² una vez por semana |
| Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)*** |
Suspender la administración de BORTEZO hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Posteriormente, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana. |
| Grado IV (consecuencias que ponen en riesgo la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave |
Descontinuar la administración de BORTEZO |
* Basado en ajustes de dosis en estudios de Fase II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización.
** La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono, etc.
*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, mantenerse fuera de cama, etc.
Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre la administración de dosis consecutivas de BORTELO debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La doxorrubicina liposomal pegilada debe administrarse en una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con BORTELO mediante infusión intravenosa durante una hora, tras la inyección de BORTELO.
Se debe aplicar hasta un máximo de 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras lograr la respuesta completa, incluso si esto implica realizar más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea bien tolerado y se observe respuesta terapéutica.
Terapia combinada con dexametasona.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre la administración de dosis consecutivas de BORTELO debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona debe administrarse por vía oral en una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con BORTELO.
Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener más información sobre la dexametasona, véase el prospecto de este medicamento.
Recomendaciones para el ajuste de dosis de la terapia combinada en pacientes con mieloma múltiple progresivo.
Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de BORTELO en monoterapia, indicadas anteriormente.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes que no son candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas
Terapia combinada con melfalano y prednisona.
BORTELO (bortezomib) debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, BORTELO se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, BORTELO se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre la administración de dosis consecutivas de BORTELO debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
El melfalano y la prednisona deben administrarse por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Régimen de dosificación recomendado de BORTELO en combinación con melfalano y prednisona
Tabla 2
| BORTEZO 2 veces por semana (ciclos 1-4) |
|||||||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| BORTEZO (1,3 mg/m²) |
1er día |
-- |
-- |
4º día |
8º día |
11º día |
Descanso |
22º día |
25º día |
29º día |
32º día |
Descanso |
|||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1er día |
2º día |
3er día |
4º día |
-- |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
-- |
-- |
Descanso |
|||||||
| BORTEZO 1 vez por semana (ciclos 5-9) |
|||||||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| BORTEZO (1,3 mg/m²) |
1er día |
-- |
-- |
-- |
8º día |
Descanso |
22º día |
29º día |
Descanso |
||||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1er día |
2º día |
3er día |
4º día |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
Descanso |
||||||||||
M − melfalán, P − prednisona.
Recomendaciones sobre la ajuste de la dosis y la recuperación del tratamiento combinado con melfalán y prednisona.
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- la cantidad de plaquetas debe ser ≥ 70×109/l y la cantidad absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×109/l,
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Ajuste de la dosis durante los siguientes ciclos de tratamiento con BORTEZO en combinación con melfalán y prednisona
Tabla 3
| Toxicidad |
Cambio de dosis o interrupción del tratamiento |
| Toxicidad hematológica durante el ciclo:
|
Considerar la reducción de la dosis de melfalán en un 25 % en el siguiente ciclo |
≤ 30×109/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75×109/l en el día de administración de BORTEZO (excepto el primer día) |
Posponer la administración de la dosis de BORTEZO |
|
La dosis de BORTEZO debe reducirse un nivel |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III |
El tratamiento con BORTEZO debe posponerse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o hasta grado I de gravedad. Posteriormente, BORTEZO puede reiniciarse con una reducción de dosis de un nivel |
Para información adicional sobre melfalano y prednisona, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)
Terapia combinada con dexametasona.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de BORTEZO.
La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BORTEZO.
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.
Terapia combinada con dexametasona y talidomida.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 17 días (días 12-28). Este período de cuatro semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de BORTEZO.
La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BORTEZO.
La talidomida debe administrarse por vía oral a una dosis de 50 mg al día durante los días 1-14 del ciclo; si se tolera bien, la dosis debe aumentarse a 100 mg al día durante los días 15-28 del ciclo. En ciclos posteriores, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg al día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 4).
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Régimen de dosificación recomendado de BORTEZO en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado que son candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas
Tabla 4
| BORTEZO + Dx |
Ciclos 1-4 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
||||
| BORTEZO (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
||||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| BORTEZO + Dx + T |
Ciclo 1 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| BORTEZO (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (50 mg) |
Diariamente |
Diariamente |
- |
- |
|||
| T (100 mg)ᵃ |
- |
- |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Ciclos 2-4ᵇ |
|||||||
| BORTEZO (1,3 mg/m²) |
Día 1,4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (200 mg)ᵃ |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx − dexametasona; T − talidomida.
a Aumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo si se tolera bien la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera bien la dosis de 100 mg.
b A los pacientes que presenten una respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.
Recomendaciones sobre la adaptación posológica en pacientes candidatos a trasplante.
Para la adaptación posológica en caso de aparición de neuropatías, véanse las recomendaciones sobre ajuste de dosis al utilizar BORTEZOMIB como monoterapia.
En caso de que sea necesario utilizar BORTEZOMIB junto con otros agentes quimioterápicos, consultar las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre el ajuste posológico ante la aparición de toxicidad.
Linfoma de células del manto no previamente tratado
Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre dosis consecutivas de BORTEZOMIB deben transcurrir al menos 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se evidencie por primera vez durante el 6.º ciclo, se recomienda administrar 2 ciclos adicionales de terapia.
Los medicamentos que se administran mediante infusión intravenosa el primer día de cada ciclo de tres semanas de tratamiento con BORTEZOMIB son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².
La prednisona se debe administrar por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con BORTEZOMIB.
Recomendaciones sobre el ajuste posológico en pacientes con linfoma de células del manto no previamente tratado
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- la cifra de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/µL y la cifra absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 células/µL;
- la cifra de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico;
- la hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL;
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Debe suspenderse el tratamiento con BORTEZOMIB ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante toxicidad hematológica ≥ grado III. Para las recomendaciones sobre el ajuste posológico, véase la tabla 5.
Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, se debe considerar la posibilidad de utilizar profilácticamente un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.
Ajuste posológico durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no previamente tratado
Tabla 5
| Toxicidad |
Cambio de dosis o suspensión del tratamiento |
| Toxicidad hematológica |
|
|
Debe suspenderse el tratamiento con BORTERO durante un período de hasta 2 semanas, hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL.
|
|
Posponer la administración de la dosis de BORTERO. |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con el uso de BORTERO. |
El tratamiento con BORTERO debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren a grado II de gravedad o menos. Posteriormente, BORTERO puede reiniciarse con una reducción de la dosis en un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En el caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de BORTERO, se debe mantener y/o ajustar la dosis de BORTERO según se indica en la tabla 1. |
Si BORTELO se utiliza junto con otros agentes quimioterápicos, véanse las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de dosis de estos agentes en caso de aparición de toxicidad.
Grupos poblacionales especiales
Pacientes de edad avanzada.
Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.
No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, candidatos a tratamiento con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.
En un estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).
Pacientes con alteraciones de la función hepática.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con BORTELO debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola a 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.
Recomendaciones para el cambio de la dosis inicial de BORTELO en pacientes con alteración de la función hepática
Tabla 6
| Grado de alteración de la función hepática* |
Nivel de bilirrubina |
Niveles de AST |
Ajuste de la dosis inicial |
| Leve |
≤ 1,0 x LSN |
> LSN |
No es necesaria |
| > 1,0 x - 1,5 x LSN |
Cualquiera |
No es necesaria |
|
| Moderado |
> 1,5 x - 3 x LSN |
Cualquiera |
Reducir la dosis de BORTEZOMIB a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posteriormente, aumentar la dosis a 1,0 mg/m² o reducirla a 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del fármaco. |
| Grave |
> 3 x LSN |
Cualquiera |
AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.
* Basado en la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).
Pacientes con alteraciones de la función renal.
La insuficiencia renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no afecta la farmacocinética del bortezomib, por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.
Vía de administración.
BORTEZOMIB debe administrarse mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultados fatales.
Intravenosa.
La solución inmediatamente después de su preparación debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que tras la inyección debe lavarse con solución de cloruro de sodio 0,9 % para inyecciones. Entre la administración de dosis consecutivas de BORTEZOMIB debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.
Subcutánea.
La solución inmediatamente después de su preparación debe administrarse mediante inyección subcutánea a un ángulo de 45-90°, eligiendo áreas en los muslos (izquierdo o derecho) o en el abdomen (izquierda o derecha). Deben alternarse los sitios de inyección.
Si durante las inyecciones subcutáneas ocurren reacciones adversas en el sitio de inyección, puede administrarse una solución de BORTEZOMIB con menor concentración subcutáneamente (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrar BORTEZOMIB por vía intravenosa.
Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia de BORTEZOMIB en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Actualmente no hay datos suficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.
Sobredosis.
En pacientes, la sobredosis superior a más del doble de la dosis recomendada se ha asociado con una caída aguda de la presión arterial y trombocitopenia con resultado fatal.
No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosis, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.
Reacciones adversas
Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado con poca frecuencia paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos e infiltrativos y, raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupciones cutáneas, herpes zóster y mialgia.
Mieloma múltiple
Las reacciones adversas que se indican en la tabla 7 se consideran relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 se les administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, se administró bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple a 3974 pacientes.
Las reacciones adversas se agrupan según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.
Tabla 7
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía*, herpes simple*, infección fúngica* |
| No frecuente |
Infecciones*, infecciones bacterianas*, infecciones virales*, sepsis (incluyendo shock séptico)*, bronconeumonía, infección por herpesvirus*, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones de la piel*, infecciones de oído*, infección estafilocócica, infección dental* |
|
| Rara |
Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvírico de fatiga |
|
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
Rara |
Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna* |
| Trastornos del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Frecuente |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| No frecuente |
Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica# |
|
| Rara |
Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trombopatía, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica), otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
No frecuente |
Angioedema#, hipersensibilidad* |
| Rara |
Shock anafiláctico, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III |
|
| Trastornos del sistema endocrino |
No frecuente |
Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo*, trastorno de la secreción de la hormona antidiurética |
| Rara |
Hipotiroidismo |
|
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Deshidratación, hipokalemia*, hiponatremia*, alteración del nivel de glucosa en sangre*, hipocalcemia*, alteración de niveles enzimáticos* |
|
| No frecuente |
Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del pacienteª*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperkalemia*, hipercalcemia*, hipernatremia*, alteración del nivel de ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Rara |
Hipermagnesemia*, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico*, hipervolemia, hipocloremia*, hipovolemia, hipercloremia*, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Trastornos del estado de ánimo*, trastorno de ansiedad*, trastornos del sueño* |
| No frecuente |
Trastorno psíquico*, alucinaciones*, trastorno psicótico*, confusión mental*, excitación |
|
| Rara |
Pensamientos suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatías*, neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo*, disgeusia*, letargo, cefalea* |
|
| No frecuente |
Tremor, neuropatía periférica sensitivo-motora, discinesia*, alteración de la coordinación y el equilibrio*, pérdida de memoria (sin demencia)*, encefalopatía*, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos*, neuralgia posherpética, trastornos del habla*, síndrome de las piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia |
|
| Rara |
Hemorragia cerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal*, parálisis*, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante |
|
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Edema de ojos*, alteración de la visión*, conjuntivitis* |
| No frecuente |
Hemorragias oculares*, infecciones de párpados*, inflamación ocular*, chalazión, blefaritis, diplopía, sequedad de ojos*, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la lagrimeo, secreción ocular |
|
| Rara |
Lesión de la córnea*, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, grados variables de deterioro visual (hasta ceguera)* |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuente |
Vertigo* |
| No frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)*, pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído* |
|
| Rara |
Hemorragia de oído, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído |
|
| Trastornos cardíacos |
No frecuente |
Tamponamiento cardíaco#, shock cardiopulmonar*, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo exudado pericárdico), cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia |
| Rara |
Flutter auricular, infarto de miocardio*, bloqueo auriculoventricular*, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), aleteo-flutter, angina inestable, alteraciones de las válvulas cardíacas*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuente |
Hipotensión*, hipotensión ortostática, hipertensión* |
| No frecuente |
Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, flebitis trombótica (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos*, hematoma (incluyendo pararrenal)*, alteración de la circulación periférica*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)* |
|
| Rara |
Embolia periférica, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, despigmentación vascular, insuficiencia venosa |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Frecuente |
Disnea*, epistaxis, infecciones de vías respiratorias altas/bajas*, tos* |
| No frecuente |
Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia pulmonar alveolar interna#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, hipoxemia*, empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, sibilancias |
|
| Rara |
Insuficiencia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia*, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de la secreción de vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de vías respiratorias superiores |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región esplénica)*, enfermedades de la cavidad oral*, meteorismo |
|
| No frecuente |
Pancreatitis (incluyendo crónica)*, vómitos con sangre, hinchazón de labios*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo)*, molestias abdominales, úlceras bucales*, enteritis*, gastritis*, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo causada por Clostridiumdifficile)*, colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal*, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburrosa, trastorno de la motilidad gastrointestinal*, enfermedades de glándulas salivales* |
|
| Rara |
Pancreatitis aguda, peritonitis*, hinchazón de lengua*, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras y perforaciones gastrointestinales*, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor en labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, deposiciones anormales |
|
| Trastornos hepatobiliares |
Frecuente |
Alteración de niveles de enzimas hepáticas* |
| No frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis |
|
| Rara |
Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuente |
Erupción cutánea*, prurito*, eritema, sequedad de la piel |
| No frecuente |
Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, enfermedades del cabello*, petequias, equimosis, irritación de la piel, púrpura, endurecimiento de la piel*, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné*, ampollas*, alteración de la pigmentación de la piel* |
|
| Rara |
Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodiseestesia palmoplantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas |
|
| Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo |
Muy frecuente |
Dolor musculoesquelético* |
| Frecuente |
Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular |
|
| No frecuente |
Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis*, rigidez articular, miopatías*, sensación de pesadez |
|
| Rara |
Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo*, quiste sinovial |
|
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuente |
Insuficiencia renal* |
| No frecuente |
Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica*, infecciones del tracto urinario*, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario*, hematuria*, retención urinaria, trastornos miccionales*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polaquiuria |
|
| Rara |
Irritación de la vejiga urinaria |
|
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
No frecuente |
Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil |
| Rara |
Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de las glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los anejos testiculares, inflamación de los anejos testiculares, dolor pélvico, úlceras de vulva |
|
| Trastornos congénitos, familiares y genéticos |
Rara |
Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor*, fiebre* |
|
| No frecuente |
Alteración del estado físico general*, edema facial*, reacciones en el lugar de inyección*, enfermedades de mucosas*, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación*, complicaciones relacionadas con la colocación del catéter*, sensación de sed*, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal*, dolor relacionado con la inyección* |
|
| Rara |
Resultado letal (incluyendo muerte súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el lugar de administración*, hernia (incluyendo hiatal)*, empeoramiento de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el lugar de inyección*, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardiaco en el pecho, dolor en el lugar de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño |
|
| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
Frecuente |
Pérdida de peso |
| No frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de niveles proteicos respecto a la normalidad*, aumento de peso, alteraciones en análisis de sangre*, aumento del nivel de proteína C reactiva |
|
| Rara |
Alteraciones en gases sanguíneos*, alteraciones en electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, desviación del cociente internacional normalizado (INR)*, aumento de acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas*, alteraciones en análisis de orina* |
|
| Complicaciones procedimentales |
No frecuente |
Caídas, confusión mental |
| Rara |
Reacciones transfusionales, fracturas*, temblor*, lesión facial, lesión articular*, quemaduras, rotura de piel, dolor procedimental, lesiones por radiación* |
|
| Procedimientos quirúrgicos y médicos |
Rara |
Activación de macrófagos |
* Agrupación de más de un término de MedDRA.
De fuentes poscomercialización.
ª Deterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala alimentación e inactividad física, que frecuentemente se asocia con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no constituye una enfermedad o síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.
Linfoma de células del manto.
El perfil de seguridad del bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) fueron infección por el virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de casos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una frecuencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se muestran en la Tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 8
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Neumonía* |
| Frecuente |
Sepsis (incluyendo shock séptico)*, herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por herpesvirus*, infecciones bacterianas*, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas*, infección fúngica*, herpes simple* |
|
| No frecuente |
Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía |
|
| Trastornos del sistema hematopoyético y linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia* |
| No frecuente |
Pancitopenia* |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
Frecuente |
Hipersensibilidad* |
| No frecuente |
Reacción anafiláctica |
|
| Alteraciones metabólicas |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Hipokalemia*, alteraciones en los niveles de glucosa en sangre*, hiponatremia*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| No frecuente |
Síndrome de lisis tumoral |
|
| Trastornos psíquicos |
Frecuente |
Trastornos del sueño* |
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatía periférica sensitiva, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatías*, neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, vértigo*, disgeusia*, neuropatía autonómica |
|
| No frecuente |
Trastornos del sistema nervioso autónomo |
|
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Alteraciones visuales* |
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)* |
| No frecuente |
Vértigo*, pérdida de audición (hasta sordera) |
|
| Trastornos cardíacos |
Frecuente |
Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia*, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, isquemia miocárdica, disfunción ventricular* |
| No frecuente |
Trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico) |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuente |
Hipertensión*, hipotensión*, hipotensión ortostática |
| Trastornos del aparato respiratorio |
Frecuente |
Disnea*, tos*, hipo |
| No frecuente |
Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo) |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras bucales*, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en el área del bazo)*, enfermedades de la cavidad oral* |
|
| No frecuente |
Colitis (incluyendo la provocada por Clostridiumdifficile)* |
|
| Trastornos del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos) |
| No frecuente |
Insuficiencia hepática |
|
| Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Enfermedades del cabello* |
| Frecuente |
Picazón*, dermatitis*, erupciones cutáneas* |
|
| Trastornos del aparato musculoesquelético |
Frecuente |
Espasmos musculares*, dolor músculo-esquelético*, dolor en extremidades |
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuente |
Infecciones del tracto urinario* |
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el lugar de inyección*, fiebre* |
|
| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
Frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviaciones de los niveles de proteínas respecto a la normalidad*, pérdida de peso, aumento de peso |
* Agrupación de más de un término MedDRA.
Descripción de reacciones adversas individuales.
Reactivación del virus Herpes zoster
Mieloma múltiple.
La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3 % de los pacientes que sí recibieron agentes antivirales.
Linfoma de células del manto.
La profilaxis antiviral se administró al 57 % de los pacientes que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el esquema VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)
Linfoma de células del manto.
Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n=2) en el grupo que recibió tratamiento según el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), y en el 0,4 % de los pacientes (n=1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el esquema VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente a 1,2 % en el grupo R-CHOP).
Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado
Mieloma múltiple.
Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona-talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 9).
Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción,
según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP
Tabla 9
| Indicadores de neuropatía periférica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N=239) |
VcDx (N=239) |
TDx (N=126) |
VcTDx (N=130) |
|
| Frecuencia de NP (%) |
||||
| Todos los grados de NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ Grado II de NP |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ Grado III de NP |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona.
La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.
Linfoma de células del manto.
La frecuencia de casos de neuropatía periférica observados durante el estudio del uso de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona se muestra en la Tabla 10.
Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento debido a NP.
Tabla 10
| Indicadores de neuropatía periférica |
VcR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
| Frecuencia de NP (%) |
||
| Todos los grados de NP |
30 |
29 |
| NP ≥ grado II |
18 |
9 |
| NP ≥ grado III |
8 |
4 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
2 |
˂1 |
VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensitivomotora.
Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto
En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenía entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la tasa de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.
Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea
En un estudio de fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado de toxicidad III o superior relacionadas con el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor abdominal inferior, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.
En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente eritema. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días; se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes. Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de eritema.
La frecuencia de eventos fatales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad por progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo subcutáneo y del 9 % en el grupo intravenoso.
Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple
En un estudio de tratamiento con bortezomib como terapia de reinducción en 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían respondido al menos parcialmente a un tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados y la neuropatía periférica ≥ grado III se observaron en el 40 % y en el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.
Incompatibilidades. No debe mezclarse este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase. 1 vial por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Hetero Labs Limited, India.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.