ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BORTERO (BORTERO)

Composizione:

Principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib;

Eccipiente: mannite (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici.

Codice ATC L01X X32.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Bortero è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine principali. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'arresto della proteolisi e a una cascata di reazioni che conducono all'apoptosi. Bortero è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. A una concentrazione di 10 µM, Bortero non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; Bortero si dissocia dal proteasoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di Bortero è reversibile. L'inibizione del proteasoma da parte di Bortero influenza le cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, inclusi (ma non limitati a) il cambiamento di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma, Bortero influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Gli esperimenti hanno dimostrato che Bortero è citotossico nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da Bortero rispetto alle cellule normali. In vivo, Bortero rallenta la crescita di numerosi tumori sperimentali umani, inclusi il mieloma multiplo.

I dati degli studi sull'effetto di Bortero in vitro, ex vivo e nei modelli animali indicano che aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che avevano contemporaneamente una malattia osteolitica in stadio avanzato e che assumevano Bortero.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione media massima del primo dosaggio di Bortero nel plasma ematico è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Dopo somministrazione delle dosi successive, la concentrazione media massima di Bortero nel plasma ematico è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml alla dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml alla dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo, l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione ripetuta (AUClast) è risultata equivalente per la via sottocutanea e quella endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato pari a 0,99 e l'intervallo di confidenza al 90% è stato compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione di Bortero varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 0,1 mg/m² o 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica una marcata distribuzione di Bortero nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di Bortero comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'82,9%. La frazione di Bortero legata alle proteine del plasma ematico non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. In vitro, Bortero è metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. La via principale del metabolismo è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti deboronati, successivamente sottoposti ad idrossilazione per formare altri metaboliti. I metaboliti deboronati di Bortero sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. La semivita media (T½) di Bortero dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortero viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. Il clearance totale medio è stato di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compreso tra 15-32 l/ora e 18-32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Categorie speciali di pazienti.

Disfunzione epatica.

L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di Bortero è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgendo 61 pazienti prevalentemente con tumori solidi e vari gradi di compromissione epatica; le dosi di Bortero sono state variate da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un lieve grado di disfunzione epatica non ha modificato l'AUC di Bortero rispetto a quella osservata con funzione epatica normale. I valori medi dell'AUC di Bortero sono aumentati di circa il 60% nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un'adeguata correzione della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento.

Disfunzione renale. Gli studi farmacocinetici sono stati condotti su pazienti con diversa funzionalità renale, suddivisi in base al valore della clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), lieve compromissione (CrCL = 40-59 ml/min/1,73m², n=10), compromissione moderata (CrCL = 20-39 ml/min/1,73m², n=9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti è stata somministrata una dose di Bortero da 0,7 a 1,3 mg/m² per via endovenosa due volte alla settimana. L'effetto di Bortero (dose standardizzata AUC e Cmax) è risultato comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di Bortero sono stati determinati somministrando Bortero due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² a 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) affetti da leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di Bortero aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (%CV) della clearance è stato di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 (39%) l/m² e la semivita è stata di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla clearance di Bortero. I valori di clearance di Bortero nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo, in associazione a terapia combinata con melfalan e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in fase di progressione, come monoterapia oppure in associazione a terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata o desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo, in associazione a terapia combinata con desametasone oppure desametasone e talidomide, in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello, in associazione a terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Affezioni polmonari infiltrative diffuse acute e affezioni pericardiche acute.

Nel caso di somministrazione di bortezomib in combinazione con altri medicinali (vedere il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni).

Misure precauzionali particolari.

Avvertenze generali.

Il bortezomib è un agente citotossico. Pertanto, si deve prestare cautela nella sua preparazione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per prevenire il contatto con la cute.

È necessario seguire scrupolosamente le appropriate tecniche di asepsi nella manipolazione di Bortero, poiché il medicinale non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Bortero deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTERO PER VIA INTRATECALE.

Istruzioni per la preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per la somministrazione endovenosa, prima dell'uso, il contenuto del flaconcino deve essere disciolto con attenzione in 3,5 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezione, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flaconcino. La solubilizzazione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e di variazioni di colore prima dell'uso. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Per la somministrazione sottocutanea, prima dell'uso, il contenuto di ciascun flaconcino deve essere disciolto in 1,4 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezione, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flaconcino. La solubilizzazione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e di variazioni di colore prima dell'uso. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Procedura corretta di smaltimento. Solo per uso singolo. Il medicinale non utilizzato o gli scarti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Negli studi in vitro, il bortezomib ha mostrato proprietà di debole inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Considerando il ruolo trascurabile del CYP2D6 nel metabolismo del bortezomib (7%), non si prevedono variazioni nella distribuzione sistemica del farmaco in soggetti con bassa attività di questo enzima.

Gli studi sull'interazione farmacologica che hanno valutato l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) hanno dimostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35%. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, ritonavir).

Gli studi sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non hanno evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib.

Negli studi sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, condotti su 6 pazienti, è stato osservato una riduzione media dell'AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe risultare ridotta.

Nello stesso studio, il desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Gli studi sull'interazione farmacologica e sull'effetto del melfalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), condotti su 21 pazienti, hanno dimostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17%. Tale aumento dell'AUC del bortezomib non è clinicamente rilevante.

In pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. Nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con Bortero è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Se BORTERO viene utilizzato in combinazione con altri medicinali, è necessario consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima dell'inizio del trattamento. Se si utilizza talidomide, è necessario prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi letali a causa di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. BORTERO deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTERO PER VIA INTRATECALE.

Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con BORTERO può causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto, i pazienti con stipsi devono essere monitorati attentamente.

Complicanze ematologiche. La tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia) è la reazione più comune durante la terapia con BORTERO. Negli studi clinici con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e con bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche più frequenti è stata la trombocitopenia reversibile. Il conteggio piastrinico era generalmente più basso all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli iniziali prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio piastrinico più basso registrato era pari a circa il 40% del valore iniziale negli studi con bortezomib come monoterapia in pazienti con mieloma multiplo e al 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. In pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio piastrinico pre-trattamento: con un valore iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio piastrinico era ≤ 25.000/µL durante lo studio, incluso il 14% con < 10.000/µL; mentre con un valore iniziale > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio piastrinico era ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ III si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado e di emorragie di grado almeno III è stata simile nei due gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all'uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio piastrinico deve essere monitorato prima di ogni dose di bortezomib. Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso se il conteggio piastrinico scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o ≤ 30.000/µL in combinazione con melfalan e prednisone. Deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento con bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con bortezomib, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio piastrinico. Deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il conteggio dei leucociti era generalmente più basso all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli iniziali prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Nello studio con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto fattore stimolante le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, deve essere considerato l'uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, deve essere considerato l'uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattivazione del virus Herpes zoster. Deve essere considerata la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Durante uno studio di Fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di reattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo trattato con bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo trattato con melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell'1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV). Prima di iniziare il trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, deve essere effettuato un test per HBV in pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Deve essere considerata la profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham che causano PML con esito letale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall'inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi preesistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della PML e devono essere intraprese le necessarie misure diagnostiche. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con BORTERO è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, la frequenza di sviluppo della neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con BORTERO.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per rilevare sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

In uno studio di Fase III che ha confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono sottoporsi a un esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, dello schema di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia deve essere trattata con misure di supporto.

Deve essere effettuato un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e devono essere effettuati esami neurologici in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); deve essere considerata la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un impatto della neuropatia autonomica su alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati osservati raramente episodi di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con qualsiasi fattore di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con BORTERO è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che sviluppano ipotensione ortostatica con BORTERO non presentavano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un numero minore ha presentato episodi di perdita di coscienza. L'ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all'infusione bolus di BORTERO. Il meccanismo di sviluppo dell'ipotensione ortostatica è sconosciuto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica può essere associata al bortezomib, che potrebbe aggravare condizioni preesistenti, in particolare neuropatia diabetica o amiloidea. Il trattamento deve essere effettuato con cautela in pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, neuropatia diabetica, in trattamento con farmaci ipotensivi o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, ridurre la dose di farmaci ipotensivi. I pazienti devono consultare un medico in caso di vertigini, sensazione di vertigine o perdita di coscienza.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con il medicinale. PRES è una rara condizione neurologica reversibile i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi, è necessario eseguire una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Con l'uso di bortezomib sono stati osservati insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio acuto e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L'accumulo di liquidi può favorire l'insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o malattia cardiaca devono essere monitorati attentamente.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell'intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata stabilita.

Disturbi polmonari. Sono stati riportati singoli casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito letale. Prima dell'inizio del trattamento, si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato iniziale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione della funzione polmonare indotta dal trattamento. In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi preesistenti (ad es. tosse, dispnea), è necessaria una rapida valutazione diagnostica e un trattamento appropriato. Devono essere attentamente valutati i benefici/rischi del proseguimento del trattamento con BORTERO.

Non è raccomandato uno specifico regime di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua di 24 ore.

Negli studi clinici, due pazienti su due, trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua di 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante, sono deceduti per ARDS all'inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua di 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. Nei pazienti con mieloma multiplo, i disturbi renali sono comuni. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Disturbi epatici. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e monitorati attentamente per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri medicinali e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l'interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico in grado di distruggere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di sviluppare complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono a maggior rischio. Tali pazienti devono essere monitorati attentamente e devono essere adottate le necessarie misure preventive.

Avvertenze per l'uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. È necessaria cautela quando bortezomib viene somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell'inizio del trattamento, devono essere corretti eventuali disturbi epatici e si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Possibili reazioni immunocomplesse mediate. Reazioni immunocomplesse mediate, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione in donne e uomini.

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati clinici sull'uso di BORTERO in donne in gravidanza. Le proprietà teratogeniche di bortezomib non sono state completamente studiate. BORTERO non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con BORTERO. Se BORTERO viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con BORTERO, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.

Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite a rischio di vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le raccomandazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di talidomide.

Allattamento.

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma al fine di prevenire effetti avversi gravi nel neonato, non è raccomandato l'allattamento durante il trattamento con BORTERO.

Capacità di guidare e usare macchinari.

Bortezomib ha un effetto moderato sulla capacità di guidare e usare macchinari. L'uso di bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente a svenimenti. I pazienti devono quindi prestare attenzione quando guidano o operano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi.

Modalità e posologia.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti con malattie oncologiche, anche se Bortero può essere somministrato da un professionista sanitario esperto nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia.

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare altri due cicli di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento, ma senza remissione completa, si raccomanda di proseguire la terapia con Bortero, ma per non più di 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive di Bortero devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e la ripresa del trattamento con Bortero in monoterapia.

In caso di sviluppo di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con Bortero deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con Bortero può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono durante l'uso della dose ridotta, si deve considerare la possibilità di interrompere definitivamente Bortero, a meno che i benefici del trattamento non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica.

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata (vedere tabella 1). Bortero deve essere utilizzato nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Modifica della dose raccomandata* in caso di neuropatia indotta da Bortero

Tabella 1

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore né perdita di funzionalità	La dose e lo schema di somministrazione non richiedono aggiustamenti
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di gravità moderata; limitazione dell'attività quotidiana strumentale)**	Ridurre la dose a 1 mg/m2 oppure cambiare lo schema di trattamento con Bortero a 1,3 mg/m2 una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell'autoassistenza quotidiana)***	Sospendere il trattamento con Bortero fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m2 una volta alla settimana.
Grado IV (conseguenze che mettono in pericolo la vita; richiede intervento immediato) e/o neuropatia vegetativa grave	Interrompere definitivamente il trattamento con Bortero

* Sulla base delle modifiche della dose nelle fasi II e III degli studi sulla mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, gli acquisti, l'uso del telefono, ecc.

*** L'assistenza personale nella vita quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare fuori dal letto, ecc.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata.

La doxorubicina liposomiale pegilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m² al giorno 4 del ciclo di trattamento con BORTERO mediante infusione endovenosa in un'ora, dopo l'iniezione di BORTERO.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, purché la malattia non progredisca e i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguite da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di BORTERO devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con BORTERO.

I pazienti che mostrano una risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in evoluzione.

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di BORTERO in monoterapia riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melphalan e prednisone.

BORTERO (bortezomib) deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melphalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, BORTERO deve essere somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, BORTERO deve essere somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni di dosi consecutive di BORTERO devono intercorrere almeno 72 ore.

Melphalan e prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Regime posologico raccomandato di BORTERO in associazione con melphalan e prednisone

Tabella 2

Bortero 2 volte alla settimana (1-4 cicli)
Settimana	1								2				3	4		5			6
Bortero (1,3 mg/m2)	1 giorno	--		--		4 giorno			8 giorno		11 giorno		Pausa	22 giorno	25 giorno	29 giorno		32 giorno	Pausa
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1 giorno	2 giorno		3 giorno			4 giorno		--		--		Pausa	--	--	--		--	Pausa
Bortero 1 volta alla settimana (5-9 cicli)
Settimana	1									2		3		4			5		6
Bortero (1,3 mg/m2)	1 giorno		--		--			--		8 giorno		Pausa		22 giorno			29 giorno		Pausa
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1 giorno		2 giorno		3 giorno			4 giorno		--		Pausa		--			--		Pausa

M − melfalan, P − prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

la conta delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e la conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con Bortero in combinazione con melfalan e prednisone

Tabella 3

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se nel ciclo precedente si è sviluppata neutropenia prolungata o trombocitopenia di grado IV, oppure trombocitopenia con emorragia	Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30×10⁹/l oppure il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l nel giorno di somministrazione di Bortero (escluso il primo giorno)	Rimandare la somministrazione della dose di Bortero
se sono state omesse più dosi di Bortero durante il ciclo (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana oppure ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose di Bortero deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con Bortero deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi al livello basale o al grado I di gravità. Successivamente, Bortero può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da Bortero, sospendere e/o modificare la dose di Bortero come indicato nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni su melfalan e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di BORTERO devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con BORTERO.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di BORTERO devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con BORTERO.

Talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in assenza di tossicità, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno a partire dal secondo ciclo (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Regime posologico raccomandato di BORTERO in combinazione con desametasone e talidomide in pazienti con mieloma multiplo non trattato, idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Tabella 4

Bortero + Dx	Cicli 1-4
	Settimana	1		2		3
	Bortero (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortero + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortero (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Ogni giorno	Ogni giorno		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2-4b
	Bortero (1,3 mg/m2)	Giorno 1,4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Ogni giorno	Ogni giorno		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx – desametasone; T – talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla terza settimana del primo ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto.

Per l’aggiustamento della dose in caso di neuropatie, vedere le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nell’uso di BORTERO come monoterapia.

In caso di associazione di BORTERO con altri agenti chemioterapici, per informazioni sull’aggiustamento della dose di tali medicinali in caso di tossicità, consultare i fogli illustrativi di tali medicinali.

Linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di BORTERO devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si è manifestata per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel primo giorno di ogni ciclo di tre settimane di trattamento con BORTERO sono: rituximab alla dose di 375 mg/m2, ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2.

Prednisone da assumere per via orale alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con BORTERO.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cell/mm3 e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cell/mm3,
il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cell/mm3 nei pazienti con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico,
emoglobina ≥ 8 g/dl,
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con BORTERO deve essere sospeso in caso di tossicità non ematologica ≥ grado III (ad eccezione della neuropatia) correlata all’uso di BORTERO, o in caso di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose, vedere la tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti delle colonie granulocitarie. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare la possibilità di un uso profilattico del fattore stimolante delle colonie granulocitarie. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Aggiustamento della dose durante il trattamento per pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato

Tabella 5

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta delle piastrine < 10000 cell/mm³.	Si deve sospendere il trattamento con Bortero per un periodo fino a 2 settimane, finché il numero assoluto di neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm³ e la conta delle piastrine a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non migliora (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), si deve interrompere l’uso di Bortero. Se la tossicità migliora (il numero assoluto di neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta delle piastrine a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con Bortero può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Se la conta delle piastrine è < 25000 cell/mm³ o il numero assoluto di neutrofili è < 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di Bortero (escluso il primo giorno di ogni ciclo di trattamento).	Rimandare la somministrazione della dose di Bortero.
Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all’uso di Bortero.	Il trattamento con Bortero deve essere sospeso fino ad attenuazione dei sintomi fino al grado II di gravità o inferiore. Successivamente, Bortero può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Per il dolore neuropatico e/o la neuropatia periferica dipendente da Bortero, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortero come indicato nella tabella 1.

Se Bortero viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda alle istruzioni per l'uso di tali medicinali per le informazioni relative all'aggiustamento della dose in caso di insorgenza di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani.

Attualmente non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni riguardo all'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con Bortero deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, seguito da un graduale aumento della dose fino a 1,0 mg/m² o da una riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di Bortero nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Tabella 6

Grado di compromissione della funzionalità epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Aggiustamento della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 x ULN	> ULN	Non necessario
Leggero	> 1,0x -1,5x ULN	Qualsiasi	Non necessario
Moderato	> 1,5x - 3x ULN	Qualsiasi	Ridurre la dose di Bortero a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Successivi aumenti della dose a 1,0 mg/m² o ulteriori riduzioni a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del farmaco.
Grave	> 3x ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotransferasi; LSN – limite superiore della norma.

* In base alla classificazione della Gruppo di Lavoro sulle Disfunzioni d’Organo dell’Istituto Nazionale del Cancro, relativamente ai gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale.

L’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico in questo gruppo di pazienti. Non è noto se l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione.

Bortero deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. L’amministrazione intratecale accidentale del medicinale ha causato esiti letali.

Endovenosa.

Il soluzione immediatamente dopo la preparazione deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa bolus della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che deve essere successivamente lavato con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni. Tra la somministrazione di dosi consecutive di Bortero devono intercorrere almeno 72 ore.

Sottocutanea.

La soluzione immediatamente dopo la preparazione deve essere somministrata per via sottocutanea con un angolo compreso tra 45 e 90°, scegliendo aree sulle cosce (sinistra o destra) o sull’addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione.

Qualora si verifichino reazioni avverse nel sito di iniezione dopo somministrazioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione di Bortero a concentrazione inferiore per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure somministrare Bortero per via endovenosa.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Bortero nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio.

Negli pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a un brusco calo della pressione arteriosa e a trombocitopenia con esito letale.

Non esiste un antidoto specifico per il bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio degli parametri emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati.

Durante il trattamento con bortezomib, raramente sono state segnalate reazioni avverse gravi come arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari diffusi e infiltrativi acuti e, raramente, neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento con bortezomib sono state nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mielloma multiplo.

Le reazioni avverse riportate nella tabella 7 sono considerate correlate all'uso di bortezomib. Tali reazioni si basano su dati aggregati provenienti da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Sono incluse anche reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma segnalate nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi corporei	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite, herpes semplice, infezione fungina*
	Non comune	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, sepsi (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni associate a dispositivi di somministrazione, infezioni cutanee, infezioni auricolari, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmocitaria, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Patologie del sistema emolinfopoietico e linfatico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Comune	Leucopenia, linfopenia
	Non comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da disseminazione intravascolare, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica), altre malattie del sangue e degli organi emopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III
Patologie del sistema endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
Patologie del sistema endocrino	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione dei livelli glicemici, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª, ipomagnesiemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione dei livelli di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, iperclorermia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Patologie psichiatriche	Comune	Disturbi dell'umore, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitazione
	Raro	Pensieri suicidi*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatie, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, nevralgia*
	Comune	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso svenimento), vertigini, disgeusia, letargia, cefalea
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, pre-sincopi, sindrome da interessamento del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotensione, sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante
Patologie dell'occhio	Comune	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non comune	Emorragia oculare, infezioni palpebrali, infiammazione oculare, orzaiolo, blefarite, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie dell'occhio (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, gradi vari di peggioramento della vista (fino alla cecità)
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini*
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito), perdita dell'udito (fino alla sordità), disagio auricolare
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Patologie cardiache	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Patologie cardiache	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), fibrillazione/flutter, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza coronarica, arresto del nodo seno
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma (incluso pararenale), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa quella oculare)
	Raro	Embolia periferica, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, decolorazione vascolare, insufficienza venosa
Patologie del sistema respiratorio	Comune	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare polmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinite, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso polmonare, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione alla gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea e vomito, diarrea, costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione splenica), malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica), vomito di sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), disagio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa da Clostridiumdifficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, lingua patinata, alterazione della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo evacuativo, proctalgia, evacuazioni anomale
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza cutanea
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, eritema neutrofilico febbrile acuto, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento cutaneo, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazione della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodismestesia palmare-piantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento cutaneo, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Contrazioni muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatie, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Non comune	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi della mammella nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere vulvari
Malformazioni congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ichthyosis
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore, febbre
	Non comune	Alterazione dello stato generale di salute, edema facciale, reazioni nel sito di iniezione, malattie delle mucose, dolore toracico, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicazioni legate all'inserimento del catetere, sensazione di sete, disagio toracico, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito letale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione, ernia (inclusa iatale), peggioramento della cicatrizzazione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento dei livelli della proteina C-reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas ematici, deviazione dalla norma dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungazione dell'intervallo QT), deviazione dalla norma del rapporto normalizzato internazionale, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento dei livelli di troponina I, identificazione di virus in test sierologici, alterazione dell'analisi delle urine*
Complicazioni procedurali	Non comune	Cadute, confusione mentale
Complicazioni procedurali	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesioni facciali, lesioni articolari, ustioni, rottura della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

Da fonti post-marketing.

ª Peggioramento dello stato del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento dello stato del paziente non è una malattia specifica né un sindrome; più probabilmente, rappresenta manifestazioni aspecifiche di una condizione fisica, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule della mantella.

Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule della mantella trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP), è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Ulteriori reazioni avverse osservate con l’uso di bortezomib nella terapia combinata (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell’epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano legate esclusivamente a bortezomib. L’uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule della mantella è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni del capello, rispetto all’uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, osservate con uguale o maggiore incidenza nel gruppo trattato con VcR-CAP e ritenute possibili o probabili correlate ai farmaci della terapia combinata VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo VcR-CAP e giudicate possibili o probabili correlate a bortezomib, sulla base dell’esperienza di utilizzo nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi di organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (incluso disseminato e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione da funghi, herpes semplice
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Apparato emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Apparato emolinfopoietico	Non frequente	Pancitopenia*
Sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Sistema immunitario	Non frequente	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia, alterazioni del livello di glucosio nel sangue, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
Psichiatrici	Frequente	Disturbi del sonno*
Sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia periferica sensoriale, disestesia, neuralgia
	Frequente	Neuropatie, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia, vertigine, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Organi della vista	Frequente	Disturbi della vista*
Orecchio e labirinto	Frequente	Disacusia (incluso tinnito)*
Orecchio e labirinto	Non frequente	Vertigine*, ipoacusia (fino alla sordità)
Apparato cardiaco	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, scompenso cardiaco (incluso ventricolare sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Apparato cardiaco	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Vascolare	Frequente	Iperensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Apparato respiratorio, toracico e mediastinico	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
Apparato respiratorio, toracico e mediastinico	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Apparato gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza), malattie della bocca*
	Non frequente	Colite (inclusa indotta da Clostridiumdifficile )*
Sistema epatobiliare	Frequente	Epatotossicità (incluso disturbi epatici)
Sistema epatobiliare	Non frequente	Insufficienza epatica
Tessuto cutaneo e sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
Tessuto cutaneo e sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Apparato renale e urinario	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, reazioni nel sito di iniezione, febbre
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione del livello delle proteine dalla norma, perdita di peso corporeo, aumento di peso corporeo

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reattivazione del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo.

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3% dei pazienti che assumevano farmaci antivirali.

Linfoma a cellule della mantella.

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 57% dei pazienti trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nell'10,7% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che assumevano farmaci antivirali.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule della mantella.

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n=2) nel gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n=1) trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di casi di epatite B è risultata simile nei due gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP rispetto all'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo.

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone-talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo
in base al grado di tossicità e alla necessità di interrompere il trattamento a causa della PN

Tabella 9

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indici di neuropatia periferica	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
≥ Grado II di NP	1	10	2	31
≥ Grado III di NP	<1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	<1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule della mantella.

La frequenza dei casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio sull'impiego di bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella Tabella 10.

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'impiego di bortezomib

in pazienti con linfoma a cellule della mantella, classificati per grado di tossicità e necessità

di interruzione del trattamento a causa della NP.

Tabella 10

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
≥ Grado II di NP	18	9
≥ Grado III di NP	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	˂1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensitomotoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo trattato con VcR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l'applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza degli eventi avversi gravi era del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Durante uno studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5%. La frequenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche era inferiore del 12-15% nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo con somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore era inferiore del 10% e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamenti. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: un caso di prurito e un caso di arrossamento.

La frequenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 7% in quello con somministrazione endovenosa. La frequenza di mortalità per progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo con somministrazione endovenosa.

Ritrasfusione in pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio sull'uso del bortezomib come trattamento ripetuto coinvolgente 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante, che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di ogni grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti includevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). La neuropatia periferica di ogni grado di gravità e la neuropatia periferica ≥ grado III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su ricetta medica.

Produttore. G. Hetero Labs Limited, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.