Bortero
Ukraina
Spis treści
INSTRUKCJA LEKARSKA DO ZASTOSOWANIA ŚRODKU LECZNICZEGO BORTERO (BORTERO)
Skład:
substancja czynna: bortezomib;
1 fiolka zawiera bortezomibu 3,5 mg;
substancja pomocnicza: manitol (E 421).
Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.
Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała masa liofilizowana lub proszek.
Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe.
Kod ATC L01X X32.
Właściwości farmakodynamiczne.
Farmakodynamika.
Mechanizm działania. Bortero jest inhibitorem proteasomu, który hamuje działanie podobne do chymotrypsyny proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym uczestniczącym w rozkładzie kluczowych białek. Szlak ten odgrywa główną rolę w regulacji obrotu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy oraz kaskady reakcji, które kończą się apoptozą. Bortero jest wysoce selektywny wobec proteasomu. W stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby zbadanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetkę hamowania proteasomu przez bortezomib oceniano in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym (ale nie ograniczając się do) zmianę białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka wielopłomiennego bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.
Badania wykazały, że bortezomib wykazuje cytotoksyczność wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na apoptozę wywołaną przez bortezomib niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka wielopłomiennego.
Dane z badań działania bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem wielopłomiennym, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i stosowali bortezomib.
Farmakokinetyka.
Wchłanianie. Po wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem wielopłomiennym i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia pierwszej dawki bortezomibu we krwi wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po podaniu kolejnych dawek średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu we krwi wynosił od 67 do 106 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m².
Po wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej lub podskórnej podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem wielopłomiennym całkowite narażenie systemowe po podaniu powtarzanych dawek (AUClast) było równoważne dla podania podskórnego i wewnątrzżylowego. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.
Rozkład. Średni objętość rozkładu bortezomibu wynosi od 1659 litrów do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawki 0,1 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem wielopłomiennym. Wskazuje to na znaczne rozprowadzenie bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu od 0,01 do 1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosi 82,9%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza nie zależała od stężenia.
Metabolizm. In vitro bortezomib jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów deboronowanych, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity deboronowane bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.
Eliminacja. Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej eliminowany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po podaniu kolejnych dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m².
Osobne grupy chorych.
Naruszenia funkcji wątroby.
Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I podczas pierwszego cyklu leczenia u 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².
Lekki stopień zaburzeń funkcji wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu z normalną funkcją wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.
Naruszenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnymi funkcjami nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n=9) oraz ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). Pacjenci poddawani dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie, również zostali włączeni do badania (n=8). Pacjentom podawano wewnątrzżylne dawki bortezomibu w dawkach od 0,7 do 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.
Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylowych iniekcji bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczką limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidyczną. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, wartość klirensu bortezomibu wzrastała wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (%CV) klirensu wynosiła 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu pod kątem powierzchni ciała inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu pod kątem powierzchni ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.
Dane kliniczne.
Wskazania.
Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z melafalanem i prednizonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi (terapia linii pierwszej).
Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z pegolowanym liposomalnym doksorubicyną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii oraz przeszczep komórek macierzystych lub u których nie wskazano przeszczepu (terapia linii drugiej).
Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których wskazano wysokodawkową chemioterapię z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi (terapia indukcyjna).
Leczenie chłoniaka osłonkowego w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie wskazano przeszczepu komórek macierzystych krwi.
Przeciwwskazania.
Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
Ostre, rozlane zmiany infiltryacyjne płuc i osierdzia.
W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami (zob. instrukcje do stosowania medycznego tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań).
Szczególne środki ostrożności.
Ogólne ostrzeżenia.
Bortezomib jest lekiem cytotoksycznym. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.
Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas pracy z Bortero, ponieważ preparat nie zawiera substancji konserwujących.
Zanotowano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia intratekalnego bortezomibu. Bortero należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTERO INTRATEKALNIE.
Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.
Dla dożylnego wstrzyknięcia zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 3,5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli występują cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.
Dla wstrzyknięcia podskórnego zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w 1,4 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli występują cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.
Zasady prawidłowego usuwania. Tylko do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub pozostałości należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.
Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.
Badania in vitro wykazały, że bortezomib wykazuje słabe właściwości inhibitora izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ze względu na niewielką rolę CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu (7 %), u ludzi o niskiej aktywności tego enzymu nie przewiduje się zmian w ogólnym rozkładzie leku.
Badania interakcji leków oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 35 %. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów, którym jednocześnie stosuje się bortezomib i silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol, rytonawir).
Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.
Badania wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów wykazały średnie zmniejszenie AUC bortezomibu (po dożylnej aplikacji) o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ekstrakt z Hypericuma perforatum) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.
W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.
Badania interakcji leków oraz wpływu melafalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) z udziałem 21 pacjentów wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 17 %. Takie zwiększenie AUC bortezomibu nie ma znaczenia klinicznego.
U pacjentów z cukrzycą stosujących doustne leki hipoglikemiczne odnotowano przypadki hipoglikemii i hiper-glikemii. Pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia Bortero.
Szczególne środki ostrożności.
Jeśli Bortero stosuje się w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami medycznymi dotyczącymi tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.
Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego dożylnej aplikacji bortezomibu. Bortero należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTERO DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.
Powikłania przewodu pokarmowego. Leczenie Bortero może powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod ścisłą opieką lekarską.
Powikłania hematologiczne. Najczęściej obserwowaną toksycznością hematologiczną w trakcie terapii Bortero są cytopenie (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawrotową szpiczakiem mnogim oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii kombinowanej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle (MCL), jednym z najczęstszych objawów toksyczności hematologicznej była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50% w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z limfoma typu mantle. U pacjentów z postępującym szpiczakiem nasilenie trombocytopenii było powiązane z wyjściową liczbą płytek krwi: przy wyjściowej liczbie płytek krwi < 75 000/μl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek krwi spadła do ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14% do < 10 000/μl, natomiast przy wyjściowej liczbie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek krwi wyniosła ≤ 25 000/μl.
U pacjentów z limfoma typu mantle trombocytopenia ≥ stopnia III występowała częściej w grupie otrzymującej bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrytyna i prednizon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak również krwawień co najmniej III stopnia nasilenia, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetaczania masy płytkowej w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed każdą dawką bortezomibu. Należy wstrzymać terapię bortezomibem, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub do ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawień.
W trakcie terapii bortezomibem należy regularnie wykonywać morfologię krwi z rozmazem oraz oznaczać liczbę płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania masy płytkowej, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
U pacjentów z limfoma typu mantle obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z limfoma typu mantle, czynnik stymulujący kolonie granulocytów otrzymywało 78% pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy ich kontrolować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W leczeniu toksyczności hematologicznej należy rozważyć możliwość zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było kilkakrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.
Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiego ospy) była wyższa w grupie otrzymującej kombinację bortezomib + melflan + prednizon (14%), w porównaniu z grupą otrzymującą kombinację melflan + prednizon (4%).
Wśród pacjentów z limfoma typu mantle częstość występowania płaskiego ospy wyniosła 6,7% w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2% w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy wykonać badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować nosicieli HBV oraz pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i badań laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu kombinowanym rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.
Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których rozpoznano PML, otrzymywali w wywiadzie lub równolegle z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić w różnicowaniu chorób układu nerwowego środkowego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML leczenie bortezomibem należy przerwać.
Neuropatia obwodowa. Leczenie Bortero jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez współistniejącej czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w piątym cyklu leczenia Bortero.
Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.
W trakcie badania III fazy, w którym porównywano dożylne i podskórne stosowanie bortezomibu, częstość neuropatii obwodowej II stopnia nasilenia wyniosła 24% w grupie podskórnego stosowania i 41% w grupie dożylnego. Neuropatia obwodowa III stopnia nasilenia wystąpiła u 6% pacjentów w grupie podskórnego stosowania i u 16% pacjentów w grupie dożylnego.
W przypadku pojawienia się lub pogorszenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, trybu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.
Należy prowadzić regularną kontrolę objawów neuropatii spowodowanej leczeniem oraz przeprowadzać badania neurologiczne u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (np. talidomidem); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.
Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest wpływanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.
Drżenie mięśniowe. U pacjentów z wywiadem drgawek lub epilepsji obserwowano rzadkie przypadki wystąpienia drgawek. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek należy zachować szczególną ostrożność.
Hipotensja. Terapia Bortero często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/pozycyjną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje w całym okresie leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania Bortero, nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/pozycyjna nie była jednoznacznie związana z bolusową infuzją Bortero. Mechanizm rozwoju hipotensji ortostatycznej jest nieznany. Może być związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana z bortezomibem, bortezomib może nasilać stan podstawowy, w szczególności pogarszając neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy ostrożnie prowadzić terapię u pacjentów z wywiadem utraty przytomności, neuropatią cukrzycową, stosujących leki obniżające ciśnienie, a także w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków obniżających ciśnienie. Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi pojawienie się zawrotów głowy, uczucia zawrotów głowy lub utraty przytomności.
Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów leczonych lekiem. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia narządu wzroku. Do potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie skanowania mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy przerwać leczenie bortezomibem.
Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu obserwowano pojawienie się lub nasilenie istniejącej ostrej niewydolności serca i/lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca powinni być pod ścisłą opieką lekarską.
Badania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT; przyczyna nie została ustalona.
Zaburzenia funkcji płuc. Obserwowano pojedyncze przypadki ostrych, uogólnionych, zapalnych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, infiltracja płucna i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (np. kaszel, duszność) należy przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną i odpowiednie leczenie pacjenta. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia lekiem Bortero.
Nie zaleca się specyficznego trybu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej infuzji przez 24 godziny.
W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i bortezomibem w nawrotowej ostrej białaczce szpikowej, zmarło na skutek ARDS na początku cyklu leczenia. Dlatego nie zaleca się tego konkretnego trybu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji.
Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.
Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów ze średnim i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności.
Reakcje ze strony wątroby. Znane są przypadki ostrych niewydolności wątroby u pacjentów, którym równolegle z bortezomibem podawano kilka innych leków, oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.
Zespół lizy guza. Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym, który może szybko niszczyć komórki plazmocytarne guza, istnieje ryzyko powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować i podejmować niezbędne działania.
Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłą opieką lekarza w przypadku łączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy łączeniu bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzeń oraz zachować ostrożność w leczeniu pacjentów stosujących doustne leki hipoglikemizujące.
Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny gruczolakowatek, obserwowano rzadko. Bortero należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji.
Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.
Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn.
Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
Ciąża.
Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania Bortero u kobiet w ciąży. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane. Bortero nie zaleca się stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia Bortero. Jeśli Bortero stosuje się w okresie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia Bortero, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.
Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u człowieka, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciąży. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją medyczną talidomidu.
Karmienie piersią.
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednak w celu zapobiegania poważnym niepożądanym skutkom u dziecka nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia Bortero.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn. Stosowanie bortezomibu bardzo często może wiązać się z uczuciem zmęczenia, często – zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/pozycyjną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami oraz unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami w przypadku wystąpienia tych objawów.
Sposób stosowania i dawki
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu chorych na nowotwory, choć Bortero może stosować pracownik opieki zdrowotnej z doświadczeniem w zastosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.
Postępujące rozsiane szpiczaki (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)
Monoterapia
Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie dwóch dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii Bortero, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek Bortero powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia stosowania Bortero jako monoterapii
W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie Bortero należy przerwać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie Bortero można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub ponownie się pojawiają przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia Bortero, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.
- Bóle neuropatyczne i/lub neuropatia obwodowa *
W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy zmodyfikować dawkę leku (patrz tabela 1). Pacjentom z wywiadem ciężkiej neuropatii Bortero należy stosować jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia neuropatii spowodowanej przez Bortero
Tabela 1
| Ciężkość neuropatii |
Zmiana dawki i częstotliwości podania |
| Stopień I (bezobjawowy; osłabienie odruchów ścięgnistych lub parestezje) bez bólu lub utraty funkcji |
Dawka i schemat podania nie wymagają korekty |
| Stopień I z bólem lub stopień II (objawy umiarkowanego nasilenia; ograniczenie czynności instrumentalnej w codziennej aktywności)** |
Zmniejszyć dawkę do 1 mg/m² lub zmienić schemat leczenia Bortero na 1,3 mg/m² raz w tygodniu |
| Stopień II z bólem lub stopień III (ciężkie objawy; ograniczenie samoobsługiwania się)*** |
Wstrzymać stosowanie Bortero do zniknięcia objawów toksyczności. Następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę do 0,7 mg/m² raz w tygodniu. |
| Stopień IV (konsekwencje zagrażające życiu; wymagające natychmiastowego interwencji) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna |
Przestać stosować Bortero |
* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach fazy II i III oraz w okresie postmarketingowym w przypadku szpiczaka mnogiego.
** Instrumentalna aktywność dnia codziennego obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.
*** Samoopieka obejmuje kąpiel, ubieranie/rozubieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.
Leczenie skojarzone z peguylowanym liposomalnym doksorubicyną.
Zalecana dawka bortezomibu u dorosłych to 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortero powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Peguylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia Bortero w formie jednogodzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu Bortero.
Należy stosować do 8 cykli takiego leczenia skojarzonego, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli kompletną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki leczenie jest tolerowane i obserwuje się odpowiedź na leczenie.
Leczenie skojarzone z dexametazonem.
Zalecana dawka bortezomibu to 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortero powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dni 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia Bortero.
Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją do leku.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek leczenia skojarzonego dla pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim.
Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki Bortero w monoterapii, podane powyżej.
Nieleczone szpiczaki mnogie u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych
Leczenie skojarzone z melofalanem i prednizonem.
Bortero (bortezomib) należy podawać dożylnie lub podskórnie w kombinacji z doustnym melofalanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (zobacz tabelę 2). W cyklach 1–4 Bortero podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 Bortero podaje się raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między kolejnymi dawkami Bortero powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Melofalan i prednizon podaje się doustnie w dni 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.
Zalecany schemat dawkowania Bortero w leczeniu skojarzonym z melofalanem i prednizonem
Tabela 2
| Bortero 2 razy w tygodniu (1-4 cykle) |
|||||||||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortero (1,3 mg/m²) |
1 dzień |
-- |
-- |
4 dzień |
8 dzień |
11 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
25 dzień |
29 dzień |
32 dzień |
Przerwa |
|||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
-- |
-- |
Przerwa |
|||||||
| Bortero 1 raz w tygodniu (5-9 cykle) |
|||||||||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortero (1,3 mg/m²) |
1 dzień |
-- |
-- |
-- |
8 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
29 dzień |
Przerwa |
||||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
Przerwa |
||||||||||
M – melphalan, P – prednizon.
Zalecenia dotyczące korekty dawkowania i wznawiania leczenia kombinowanego melphalanem i prednizone.
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0×10⁹/l,
- toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia I lub stanu wyjściowego.
Korekta dawki w kolejnych cyklach terapii Bortero w połączeniu z melphalanem i prednizone.
Tabela 3
| Toxyczność |
Zmiana dawki lub przerwanie leczenia |
| Toxyczność hematologiczna w cyklu:
|
W kolejnym cyklu rozważyć zmniejszenie dawki melflalanu o 25% |
≤ 30×10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l w dniu podania Bortero (z wyjątkiem pierwszego dnia) |
Odłożyć podanie dawki Bortero |
|
Dawkę Bortero należy zmniejszyć o jeden poziom |
| Toxyczność niehematologiczna ≥ stopnia III |
Leczenie lekiem Bortero należy odłożyć do ustąpienia objawów do poziomu wyjściowego lub do stopnia I nasilenia. Następnie Bortero można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o jeden poziom |
Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melphalanie i prednizone, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków.
Nieleczony szpiczak mnogi u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych (terapia indukcyjna)
Terapia skojarzona z dexamethasonem.
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą
10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami BORTERO powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexamethason podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia BORTERO.
Stosuje się 4 cykle leczenia w tej kombinacji.
Terapia skojarzona z dexamethasonem i talidomidem.
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą
17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten czterotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami BORTERO powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexamethason podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia BORTERO.
Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).
Stosuje się 4 cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się dodatkowe 2 cykle terapii.
Zalecany schemat dawkowania BORTERO w leczeniu skojarzonym
z dexamethasonem i talidomidem u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim,
kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych
Tabela 4
| Bortero + Dx |
Cykle 1-4 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortero (1,3 mg/m2) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
||||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortero + Dx+T |
Cykl 1 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortero (1,3 mg/m2) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (50 mg) |
Na co dzień |
Na co dzień |
- |
- |
|||
| T (100 mg)a |
- |
- |
Na co dzień |
Na co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Cykle 2-4b |
|||||||
| Bortero (1,3 mg/m2) |
Dzień 1,4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (200 mg)a |
Na co dzień |
Na co dzień |
Na co dzień |
Na co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx – dexametazon; T – talidomid.
a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.
b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.
Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia.
W przypadku neuropatii zalecenia dotyczące dostosowania dawki należy znaleźć w instrukcji dotyczącej stosowania Bortero w monoterapii.
W razie konieczności stosowania Bortero w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi informacje dotyczące dostosowania dawek tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do tych leków.
Nieleczona chłoniaka typu pierścienia
Leczenie skojarzone z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom (schemat leczenia VcR-CAP)
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje
10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortero powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Należy zastosować
6 cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w 6. cyklu, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii.
Leki podawane dożylne w pierwszym dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia Bortero: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².
Prednizon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia Bortero.
Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z nieleczoną chłoniaką typu pierścienia
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl,
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
- poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
- toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia I lub do stanu wyjściowego.
Należy wstrzymać leczenie Bortero w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związaną ze stosowaniem Bortero lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące dostosowania dawek znajdują się w tabeli 5.
W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało odłożone kilkukrotnie, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek w leczeniu trombocytopenii.
Dostosowanie dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczoną chłoniaką typu pierścienia
Tabela 5
| Toxyczność |
Zmiana dawki lub wstrzymanie leczenia |
| Toxyczność hematologiczna |
|
|
Należy wstrzymać leczenie Bortero na okres do 2 tygodni, aż do odzyskania całkowitej liczby neutrofili do
|
|
Odłożyć podanie dawki Bortero. |
| Toxyczność niehematologiczna ≥ stopnia III związana ze stosowaniem Bortero. |
Leczenie lekiem Bortero należy wstrzymać do ustąpienia objawów do stopnia II nasilenia lub lepiej. Następnie Bortero można ponownie podawać z obniżeniem dawki o jeden poziom (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej zależnej od Bortero należy wstrzymać się z podawaniem i/lub dostosować dawkę Bortero zgodnie z tabelą 1. |
Jeśli stosować Bortero w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykimi, należy zapoznać się z instrukcjami stosowania tych leków w celu uzyskania informacji na temat korekcji dawek w przypadku wystąpienia toksyczności.
Osoby szczególne
Pacjenci w podeszłym wieku.
Obecnie nie ma danych wskazujących na potrzebę korekcji dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonymy plasmacytoma wielopłaszczykowym, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących korekcji dawki dla tej grupy pacjentów.
W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle (MCL), u 42,9 % pacjentów wiek wynosił od 65 do 74 lat, a u 10,4 % – ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.
Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekcja dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć leczenie Bortero od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.
Zalecenia dotyczące zmiany początkowych dawek Bortero u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby
Tabela 6
| Stopień zaburzenia funkcji wątroby* |
Poziom bilirubiny |
Poziomy AST |
Korekta dawki początkowej |
| Lekki |
≤ 1,0 x WSN |
> WSN |
Nie jest wymagana |
| > 1,0x – 1,5x WSN |
Dowolne |
Nie jest wymagana |
|
| Umiarkowany |
> 1,5x – 3x WSN |
Dowolne |
Zmniejszenie dawki Bortero do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia. Dalsza korekta dawki – zwiększenie do 1,0 mg/m² lub zmniejszenie do 0,5 mg/m² – w zależności od tolerancji leku. |
| Ciężki |
> 3x WSN |
Dowolne |
AST – aspartoaminotransferaza; UZN – górna granica normy.
* Na podstawie klasyfikacji zespołu roboczego ds. zaburzeń funkcji narządów Narodowego Instytutu Onkologii stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.
Niewydolność nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego korekta dawki nie jest wymagana dla tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.
Sposób stosowania.
Bortero stosować drogą dożylną lub podskórną. Przypadkowe podanie do opon mózgowo-rdzeniowych prowadziło do śmiertelnego skutku.
Dożylnie.
Roztwór wykonany bezpośrednio przed przygotowaniem podaje się w postaci 3-5-sekundowej dożylnej iniekcji bolusowej przez cewnik żyły obwodowej lub centralnej, po czym cewnik należy wypłukać 0,9 % roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań. Między podawaniem kolejnych dawek Bortero powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Podskórnie.
Roztwór wykonany bezpośrednio przed przygotowaniem podaje się podskórnie pod kątem 45–90°, wybierając miejsca na udach (lewym lub prawym) lub brzuchu (po lewej lub po prawej stronie). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwań.
Jeśli po podskórnych iniekcjach występują niepożądane reakcje w miejscu wstrzyknięcia, można podawać roztwór Bortero o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) podskórnie lub podawać Bortero dożylnie.
Dzieci.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Bortero u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.
Przedawkowanie.
U pacjentów przedawkowanie zalecanej dawki powyżej dwukrotnej dawki zalecanej wiązało się z ostrym spadkiem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.
Nieznany jest specyficzny antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub leki inotropowe) oraz temperatury ciała.
Efekty uboczne.
Ciężkie reakcje uboczne podczas leczenia bortezomibem obejmują rzadko zgłaszane zatrzymanie serca, zespół rozpadu guza nowotworowego, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany w pęcherzykach płucne oraz bardzo rzadko – neuropatię autonomiczną. Najczęstsze reakcje uboczne podczas leczenia bortezomibem to nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, brak apetytu, duszność, wysypka, opryszcz pospolity oraz mięsienie.
Przewlekła białaczka szpikowa.
Reakcje uboczne wymienione w tabeli 7 są uważane za związane z zastosowaniem Bortero. Dane te oparte są na skategoryzowanych wynikach uzyskanych od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano u 3974 pacjentów w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej.
Reakcje uboczne pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje uboczne wymieniono według malejącej częstości występowania. Do tabeli włączono również reakcje uboczne, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie pogwarancyjnym.
Tabela 7
| Układy narządów |
Częstość |
Reakcja niepożądana |
| Infekcje i inwazje |
Często |
Opryszczak pasek (w tym uogólniony i z powikłaniami okulistycznymi), zapalenie płuc*, opryszczek zwykły*, infekcja grzybicza* |
| Nieczęsto |
Infekcje*, infekcje bakteryjne*, infekcje wirusowe*, sepsa (w tym szok septyczny)*, zapalenie oskrzeli i płuc, infekcja wirusem herpes*, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane wirusem herpes#, bakteriemia (w tym stafilokokowa), jączmień, grypa, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje związane z urządzeniem do podania, infekcje skóry*, infekcje uszu*, infekcja gronkowcowa, infekcja zębowa* |
|
| Rzadko |
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym bakteryjne), wirusowa infekcja Epstein-Barr, opryszczek narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, zespół przewlekłego zmęczenia po wirusie |
|
| Łagodne nowotwory, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym torbie i polipy) |
Rzadko |
Nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak komórkowy nerek, nadmierny wzrost tkanki nowotworowej, grzybica, łagodne nowotworzenie* |
| Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego |
Bardzo często |
Trombocytopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Często |
Leukopenia*, limfopenia* |
|
| Nieczęsto |
Pancytopenia*, gorączkowa neutropenia, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, anemia hemolityczna# |
|
| Rzadko |
Zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi, trombocytoza*, zespół zwiększonej lepkości krwi, trombocytopenia funkcjonalna, mikroangiopatia zakrzepnicza (w tym zespół zakrzepniczo-zapalny), inne choroby krwi i narządów krwiotwórczych, krwawienie, infiltracja limfocytarna |
|
| Zaburzenia układu odpornościowego |
Nieczęsto |
Przyśpieszony obrzęk naczynioruchowy#, nadwrażliwość* |
| Rzadko |
Szok anafilaktyczny, amyloidoza, reakcje immunokompleksowe typu III |
|
| Zaburzenia układu endokrynnego |
Nieczęsto |
Zespół Cushinga*, nadczynność tarczycy*, zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego |
| Rzadko |
Niedoczynność tarczycy |
|
| Zaburzenia metaboliczne |
Bardzo często |
Spadek apetytu |
| Często |
Odewodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hipokalcemia*, zaburzenia poziomu enzymów* |
|
| Nieczęsto |
Zespół lizy guza, pogorszenie stanu pacjentaª*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, zaburzenia poziomu kwasu moczowego*, cukrzyca*, zatrzymanie płynu |
|
| Rzadko |
Hipermagnezemia*, odkwaszenie, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, hiperwolemia, hipochloremia*, hipowolemia, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy B12, podagra, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu |
|
| Zaburzenia psychiczne |
Często |
Zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* |
| Nieczęsto |
Zaburzenia psychiczne*, halucynacje*, zaburzenia psychotyczne*, dezorientacja*, pobudzenie |
|
| Rzadko |
Mysli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, obniżenie libidum |
|
| Zaburzenia układu nerwowego |
Bardzo często |
Neuropatie*, neuropatia obwodowa czuciowa, dysestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy*, dysgeuzja*, letargia, ból głowy* |
|
| Nieczęsto |
Trzęsienie, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji i równowagi*, utrata pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, odwracalny zespół encefalopatii tylnej#, neurotoksyczność, zaburzenia padaczkowe*, neuralgia poherpesowa, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, ischias, zaburzenia uwagi, zaburzenia odruchów*, parosmia |
|
| Rzadko |
Krwotok do mózgu*, krwotok śródczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przejściowy napad niedokrwienia mózgu, śpiączka, zaburzenia układu nerwowego współczulnego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, osłabienie mięśni*, pre-omdlenie, zespół uszkodzenia pnia mózgu, zaburzenia naczyniowe mózgu, uszkodzenie korzeni nerwowych, nadpobudliwość psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne zaburzenia poznawcze, dysfunkcje ruchowe, inne zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinotok, hipotonia, zespół Guillaina-Barré, demielinizująca neuropatia wieloboczna |
|
| Zaburzenia narządu wzroku |
Często |
Obrzęk oczu*, zaburzenia widzenia*, zapalenie spojówek* |
| Nieczęsto |
Krwotoki oczne*, infekcje powiek*, zapalenie oczu*, chalazion, zapalenie powiek, podwójne widzenie, suchość oczu*, podrażnienie oczu*, ból oczu, zwiększone wydzielanie łez, wydzielina z oczu |
|
| Rzadko |
Uszkodzenie rogówki*, wypukłość gałki ocznej, zapalenie siatkówki, skotoma, inne choroby oczu (i powiek), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, fotofobia, fotopsje, neuropatia nerwu wzrokowego#, różne stopnie pogorszenia wzroku (aż do ślepoty)* |
|
| Zaburzenia narządu słuchu i przedsionka |
Często |
Wiry* |
| Nieczęsto |
Dysakuzja (w tym dźwięki w uszach)*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty), dyskomfort w uszach* |
|
| Rzadko |
Krwotok uszny, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne choroby ucha |
|
| Zaburzenia serca |
Nieczęsto |
Opłucnowanie serca#, szok kardiopulmonalny*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewokomorowa i prawokomorowa)*, arytmia*, tachykardia*, kołatanie serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym z wylewem do worka osierdziowego), kardiomiopatia*, dysfunkcja komor*, bradykardia |
| Rzadko |
Trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny), trzepotanie-mergocin, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnicy wieńcowej, zatrzymanie węzła zatokowego |
|
| Zaburzenia układu naczyniowego |
Często |
Hipotensja*, hipotensja ortostatyczna, nadciśnienie* |
| Nieczęsto |
Zaburzenia przepływu mózgowego#, zakrzepica żył głębokich*, krwawienie*, zapalenie żył (w tym powierzchowne), kolaps naczyniowy (w tym szok hipowolemiczny), zapalenie żył, rumień*, siniaki (w tym okołonerkowe)*, zaburzenia przepływu obwodowego*, zapalenie naczyń, zaczerwienienie (w tym oczne)* |
|
| Rzadko |
Embolia naczyń obwodowych, obrzęk limfatyczny, bladość, erytromelalgia, rozszerzenie naczyń, zniebarwienie naczyń, niewydolność żylna |
|
| Zaburzenia układu oddechowego |
Często |
Oddychanie ciężko*, krwawienie z nosa, infekcje dróg oddechowych górnych/dolnych*, kaszel* |
| Nieczęsto |
Embolia płucna, wylew do opłucnej, obrzęk płuc (w tym ostry), krwotok wewnątrz pęcherzyków płucnych#, skurcz oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc*, hipoksemia*, pogorszenie przepuszczalności dróg oddechowych*, hipoksja, zapalenie opłucnej*, kichanie, rzężenie, dysfonia, świsty |
|
| Rzadko |
Niewydolność płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, apnea, napięciowy zapalenie opłucnej, zapadnięcie się płuc, nadciśnienie płucne, krwioplucie, nadwentylacja płuc, ortopnea, zapalenie płuc, oddechowy alkaloz, tachypnea, włóknienie płuc, zaburzenia oskrzelowe*, hipokapnia*, choroba śródmiąższowa płuc, infiltracja płuc, uczucie ucisku w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie z dróg oddechowych górnych, podrażnienie gardła, kaszel górnych dróg oddechowych |
|
| Zaburzenia przewodu pokarmowego |
Bardzo często |
Wymioty i nudności*, biegunka*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błony śluzowej)*, dyspepsja, zapalenie jamy ustnej*, wzdęcia brzucha, ból gardła i jamy ustnej*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony)*, choroby jamy ustnej*, wzdęcia |
|
| Nieczęsto |
Zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, wymioty krwią, obrzęk warg*, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita cienkiego, zastoju)*, dyskomfort w brzuchu, owrzodzenia w jamie ustnej*, enteropatia*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa przełyku*, zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Clostridiumdifficile)*, zapalenie okrężnicy ischemiczne#, zapalenie przewodu pokarmowego*, dysfagia, zespół drażliwego jelita, inne zaburzenia przewodu pokarmowego, nalot na języku, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego*, choroby gruczołów ślinowych* |
|
| Rzadko |
Ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kałozator*, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego*, nadżerki dziąseł, megakolon, wydzieliny z odbytu, pęcherzyki w gardle i jamie ustnej*, ból warg, zapalenie przyzębia, pęknięcie odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, ból odbytu, nietypowe wypróżnienia |
|
| Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego |
Często |
Zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych* |
| Nieczęsto |
Toxyczność wątroby (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza |
|
| Rzadko |
Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zespół Budda-Chiariego, wirusowe zapalenie wątroby cytomegalii, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa |
|
| Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych |
Często |
Wysypka*, świąd*, zaczerwienienie, suchość skóry |
| Nieczęsto |
Erytema wielopostaciowe, pokrzywka, ostra gorączkowa neutrofilowa choroba skóry, toksyczne wysypki skórne, toksyczny epidermalny nekroliz#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, choroby włosów*, plamki posocznicze, siniaki, podrażnienie skóry, purpura, stwardnienie skóry*, łuszczyca, nadpotliwość, nocne poty, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji skóry* |
|
| Rzadko |
Reakcje skórne, infiltracja limfocytarna Jessnera, zespół erytrodysestezji podeszwy i dłoni, krwotok podskórny, siatkowate plamy, twardnienie skóry, grudki, reakcje fotosensybilizacji, seborę, zimny pot, inne zaburzenia skóry, erytroza, owrzodzenia skóry, choroby paznokci |
|
| Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego |
Bardzo często |
Ból mięśniowo-szkieletowy* |
| Często |
Skurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie mięśni |
|
| Nieczęsto |
Drżenie mięśni, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości |
|
| Rzadko |
Rabdomyoliza, dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wylew do stawu, ból żuchwy, choroby kości, infekcje i zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*, torbiel stawowa |
|
| Zaburzenia nerek i układu moczowego |
Często |
Niewydolność nerek* |
| Nieczęsto |
Ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, infekcje dróg moczowych*, objawy i dolegliwości układu moczowego*, krwiomocz*, zatrzymanie moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, oliguria*, częstomocz |
|
| Rzadko |
Podrażnienie pęcherza moczowego |
|
| Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych |
Nieczęsto |
Krwawienie pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji |
| Rzadko |
Zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia gruczołów mlekowych u kobiet, uczulenie przydatków jąder, zapalenie przydatków jąder, ból w miednicy, owrzodzenia warg sromowych |
|
| Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne |
Rzadko |
Aplazja, wady przewodu pokarmowego, łuszczycy |
| Ogólne powikłania i reakcje w miejscu podania |
Bardzo często |
Piroksja*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, gorączka* |
|
| Nieczęsto |
Zaburzenia ogólnego stanu zdrowia*, obrzęk twarzy*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, choroby błon śluzowych*, ból klatki piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, ekstrawazacja*, powikłania związane z założeniem cewnika*, uczucie pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból związany z wstrzyknięciem* |
|
| Rzadko |
Śmiertelny skutek (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotoki w miejscu podania*, przepuklina (w tym przełykowa)*, pogorszenie gojenia*, zapalenie, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia*, bolesność, owrzodzenie, podrażnienie, niekardiogenny ból za mostkiem, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, uczucie ciała obcego |
|
| Zmiany wyników badań laboratoryjnych |
Często |
Spadek masy ciała |
| Nieczęsto |
Wzrost bilirubiny we krwi*, odchylenia poziomu białek od normy*, przyrost masy ciała, odchylenia w badaniu krwi*, wzrost poziomu białka C-reaktywnego |
|
| Rzadko |
Odchylenia od normy gazów w krwi*, odchylenia na elektrokardiogramie (w tym wydłużenie odcinka QT)*, odchylenia od normy międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego*, wzrost kwasowości żołądka, wzrost agregacji płytek krwi, wzrost poziomu troponiny I, identyfikacja wirusów w reakcjach serologicznych*, odchylenia w badaniu moczu* |
|
| Powikłania proceduralne |
Nieczęsto |
Upadki, dezorientacja |
| Rzadko |
Reakcje przetaczania krwi, złamania*, drżenie*, uraz twarzy, uszkodzenie stawów*, oparzenia, pęknięcie skóry, ból proceduralny, uszkodzenia promieniowe* |
|
| Procedury chirurgiczne i medyczne |
Rzadko |
Aktywacja makrofagów |
* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.
Źródła po marketingowych.
ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała powyżej 5 %, obniżenie apetytu, zła żywotność i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją immunologiczną i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej stanowi niemieszkalne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.
Chłoniak osłonkowy.
Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem osłonkowym, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytymusybabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytymusybab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizonom (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice podano poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że powiązanie tych reakcji niepożądanych nie dotyczy wyłącznie bortezomibu. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z częstszym występowaniem o ≥ 5 % reakcji niepożądanych hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii sensorycznej obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.
Reakcje niepożądane występujące z częstością ≥ 1 %, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami wchodzącymi w skład terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Podano również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, na podstawie doświadczeń zastosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.
Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.
Tabela 8
| Układy narządów |
Częstość |
Reakcja niepożądana |
| Infekcje i inwazje |
Bardzo często |
Choroba płucna* |
| Często |
Sepsa (w tym szok septyczny)*, odrzędziec opaskowy (w tym rozsiany i z powikłaniami okulistycznymi), infekcja wirusem opryszczki*, infekcje bakteryjne*, infekcje górnych/dolnych dróg oddechowych*, infekcja grzybicza*, opryszczek zwykły* |
|
| Niekorzystnie |
Zapalenie wątroby B, infekcje*, zapalenie oskrzeli i płuc |
|
| Ze strony układu krwi i limfatycznego |
Bardzo często |
Trombocytopenia*, febrylne obojętnopłytkowe, neutropenia*, leukopenia*, anemia*, limfopenia* |
| Niekorzystnie |
Pancytopenia* |
|
| Ze strony układu odpornościowego |
Często |
Nadwrażliwość* |
| Niekorzystnie |
Reakcja anafilaktyczna |
|
| Zaburzenia metaboliczne |
Bardzo często |
Spadek apetytu |
| Często |
Hipokaliemia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hiponatremia*, cukrzyca*, zatrzymanie płynu |
|
| Niekorzystnie |
Zespół lizy guza |
|
| Ze strony psychiki |
Często |
Zaburzenia snu* |
| Ze strony układu nerwowego |
Bardzo często |
Obwodowa neuropatia czuciowa, dysestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenia), encefalopatia*, neuropatia czuciowo-ruchowa obwodowa, zawroty głowy*, dysgezja*, neuropatia autonomiczna |
|
| Niekorzystnie |
Zaburzenia układu nerwowego autonomicznego |
|
| Ze strony narządów wzroku |
Często |
Zaburzenia widzenia* |
| Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego |
Często |
Dysakuzja (w tym tinnitus)* |
| Niekorzystnie |
Wiry*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty) |
|
| Ze strony serca |
Często |
Fibrulacja serca (w tym przedsionkowa), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewego i prawego przedsionka)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komor* |
| Niekorzystnie |
Zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny) |
|
| Ze strony układu naczyniowego |
Często |
Nadciśnienie*, hipotensja*, hipotensja ortostatyczna |
| Ze strony układu oddechowego |
Często |
Dispnea*, kaszel*, zaczerwienie |
| Niekorzystnie |
Ostre zespoły napięcia oddechowego, zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) |
|
| Ze strony przewodu pokarmowego |
Bardzo często |
Światr i wymioty*, biegunka*, stomatyt*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błony śluzowej)*, wzdęcia brzucha, niestrawność, ból gardła i jamy ustnej*, zapalenie żołądka*, owrzodzenia jamy ustnej*, dyskomfort brzuszny, dysfagia, zapalenie przewodu pokarmowego*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony)*, choroby jamy ustnej* |
|
| Niekorzystnie |
Przewlekłe zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Clostridiumdifficile)* |
|
| Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego |
Często |
Toxiczność wątroby (w tym zaburzenia wątroby) |
| Niekorzystnie |
Niewydolność wątroby |
|
| Ze strony skóry i tkanek podskórnych |
Bardzo często |
Choroby włosów* |
| Często |
Świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* |
|
| Ze strony aparatu ruchu |
Często |
Skurcze mięśni*, ból mięśniowo-szkieletowy*, ból kończyn |
| Ze strony nerek i układu moczowego |
Często |
Infekcje dróg moczowych* |
| Powikłania ogólne i reakcje w miejscu podania |
Bardzo często |
Podwyższona temperatura ciała*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, gorączka* |
|
| Zmiany parametrów laboratoryjnych |
Często |
Wysokie stężenie bilirubiny we krwi*, odchylenie poziomu białek od normy*, spadek masy ciała, wzrost masy ciała |
* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.
Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.
Reaktywacja wirusa Herpes zoster
Rak szpiku wielokrotny.
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melflanem i prednizonem. Zespół opaskowy występował u 17 % pacjentów, którzy nie stosowali środków przeciwwirusowych, w porównaniu z 3 % pacjentów, którzy stosowali środki przeciwwirusowe.
Chłoniak typu mantyjnego.
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 57 % pacjentów leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP. Zespół opaskowy występował u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali środków przeciwwirusowych, w porównaniu z 3,6 % pacjentów, którzy stosowali środki przeciwwirusowe.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)
Chłoniak typu mantyjnego.
Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią wystąpiły u 0,8 % pacjentów (n=2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n=1) leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania przypadków zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie VcR-CAP w porównaniu z 1,2 % w grupie R-CHOP).
Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego
Rak szpiku wielokrotny.
W badaniach, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).
Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) podczas leczenia indukcyjnego
według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN
Tabela 9
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N=239) |
VcDx (N=239) |
TDx (N=126) |
VcTDx (N=130) |
|
| Częstość PN (%) |
||||
| Wszystkie stopnie PN |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ II stopień PN |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ III stopień PN |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Przerwanie leczenia z powodu PN (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – winkrystyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon.
Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.
Chłoniak typu pierścieniowego.
Częstość występowania neuropatii obwodowych obserwowanych podczas badania zastosowania bortezomibu w połączeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom przedstawiono w tabeli 10.
Częstość występowania neuropatii obwodowych (PN) w badaniu zastosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu pierścieniowym według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN.
Tabela 10
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
VcR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
| Częstość PN (%) |
||
| Wszystkie stopnie PN |
30 |
29 |
| ≥ stopień II PN |
18 |
9 |
| ≥ stopień III PN |
8 |
4 |
| Przerwanie leczenia z powodu PN (%) |
2 |
<1 |
VcR-CAP – bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP – rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyyna i prednizolon.
Neuropatia obwodowa obejmuje: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową oraz obwodową neuropatię czuciowo-ruchową.
Pacjenci w podeszłym wieku z limfoma komórek osłonkowych
W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % – ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie według obu schematów, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.
Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy dożylnej i podskórnej drodze podania
W badaniu fazy III u pacjentów otrzymujących bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu ≥ III stopnia była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bortezomib dożylnie, a częstość przerw w leczeniu bortezomibem była o 5 % niższa. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzusznych, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podskórnej w porównaniu z grupą dożylną. Częstość występowania neuropatii obwodowych ≥ III stopnia była niższa o 10 %, a częstość przerw w leczeniu z powodu neuropatii obwodowej niższa o 8 %.
U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1 %) wystąpiły ciężkie reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.
Częstość śmiertelnych przypadków podczas leczenia wynosiła 5 % w grupie podskórnej i 7 % w grupie dożylnej. Częstość zgonów z powodu postępu choroby wynosiła 18 % w grupie podskórnej i 9 % w grupie dożylnej.
Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego
W badaniu z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej stwierdzono przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.
Okres ważności. 3 lata.
Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Niekompatybilność. Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.
Opakowanie. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.
Kategoria wydawania. Na receptę.
Producent. Hetero Labs Limited, Indie.
Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.