Блеоцин-с

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БЛЕОЦИН-С (BLEOCIN-S)

Состав:

действующее вещество: блеомицина сульфат;

1 флакон содержит блеомицина сульфат в количестве, эквивалентном 15000 МЕ блеомицина.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или пористая масса белого или желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Цитотоксические антибиотики и сходные препараты. Другие цитотоксические антибиотики.

Код АТХ L01D C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Блеомицин относится к группе цитотоксических антибиотиков. Он представляет собой щелочную водорастворимую смесь структурно родственных гликопептидных антибиотиков с цитостатической активностью.

Действие блеомицина объясняется интеркаляцией в одиночные и двойные цепи ДНК, что приводит к образованию в них одно- и двухцепочечных разрывов. В результате этого блокируется синтез ДНК и деление клеток. Блеомицин также оказывает влияние на РНК и синтез белков, однако в меньшей степени. Наиболее важным фактором, определяющим избирательность действия блеомицина на различные ткани, является внутриклеточная инактивация. Клетки плоского эпителия имеют низкое содержание блеомицин-гидролазы и наиболее чувствительны к блеомицину. В чувствительных тканях (как нормальных, так и неопластических) часто отмечаются хромосомные аберрации (фрагментация, разрывы хроматид и транслокации).

В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин обладает низкой миелотоксичностью, не вызывает иммуносупрессии и не является нейро- и кардиотоксичным. Такой профиль токсичности блеомицина позволяет применять его в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Фармакокинетика.

Блеомицин применяют парентерально. После внутривенной болюсной инъекции препарата в дозе 15×10³ МЕ/м² поверхности тела концентрация блеомицина в плазме крови составляла 1–10 МЕ/мл. После внутримышечной инъекции препарата в дозе 15×10³ МЕ/м² поверхности тела максимальная концентрация блеомицина в плазме крови достигалась через 30 минут и составляла около 1 МЕ/мл. При введении препарата путем непрерывной инфузии в дозе 30×10³ МЕ в сутки в течение 4–5 дней средняя равновесная концентрация блеомицина в плазме крови составляла 0,1–0,3 МЕ/мл.

Распределение. Блеомицин быстро распределяется в тканях организма, наибольшие концентрации отмечаются в коже, лёгких, брюшине и лимфатических узлах. Низкие концентрации — в костном мозге. Блеомицин в цереброспинальной жидкости после внутривенного введения не обнаруживался. Объём распределения блеомицина у человека составляет около 22 л и превышает объём внеклеточной жидкости. Связывание блеомицина с белками плазмы незначительное.

Биотрансформация. Механизм биотрансформации блеомицина ещё не полностью изучен. Инактивация блеомицина происходит путём ферментативного расщепления с помощью блеомицин-гидролазы, преимущественно в плазме крови, печени и других органах, и в меньшей степени — в коже и лёгких.

Выведение. Период полувыведения блеомицина составляет 2–3 часа. При непрерывной внутривенной инфузии этот показатель может увеличиваться до 9 часов. Около двух третей дозы блеомицина экскретируется в неизменённом виде с мочой, вероятно, путём клубочковой фильтрации. Большая часть дозы выводится в течение 8–12 часов.

Скорость выведения сильно зависит от функции почек. При введении обычных доз концентрации блеомицина в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек значительно выше.

Опыт показывает, что блеомицин трудно удалить из организма с помощью диализа.

Клинические характеристики.

Показания.

• Плоскоклеточный рак головы и шеи, пищевода и шейки матки.
• Болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
• Рак яичка (несеминомные и семиномные опухоли).
• Паллиативная внутримезотелиальная терапия злокачественного плеврального выпота.

Блеомицин практически всегда применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией.

Противопоказания.

• Острые легочные инфекции.
• Выраженные нарушения функции легких и расстройства легочного кровообращения.
• Атаксия-телеангиэктазия.
• Повышенная чувствительность к блеомицину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При комбинированном применении блеомицина с кармустином, митомицином С, циклофосфамидом и метотрексатом возрастает вероятность легочной токсичности.

Предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области грудной клетки увеличивает частоту и тяжесть токсических поражений легких. У пациентов, получавших блеомицин, риск развития легочной токсичности возрастает при введении кислорода во время хирургических вмешательств. Поэтому рекомендуется снижать концентрации кислорода в дыхательных смесях как во время операции, так и в послеоперационном периоде.

При комбинированной терапии блеомицином и алкалоидами барвинка у пациентов с раком яичка отмечался синдром, схожий на болезнь Рейно: ишемия периферических частей тела, которая со временем могла привести к некрозу этих участков (пальцы рук и ног, нос).

Особенности применения.

Лечение блеомицином следует проводить под тщательным наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств, желательно в специализированном медицинском учреждении.

В процессе лечения блеомицином необходимо проводить систематический контроль функции лёгких, а также рентгенологические исследования грудной клетки.

Хотя лёгочная токсичность блеомицина значительно возрастает при превышении кумулятивной дозы 400×10³ МЕД (225×10³ МЕД/м² поверхности тела), она может наблюдаться и при значительно более низких дозах, особенно у пожилых пациентов, у больных с нарушениями функции почек, у лиц с уже имеющимися заболеваниями лёгких, у пациентов, получавших лучевую терапию на область лёгких, а также у больных, получающих кислород.

При появлении кашля, одышки, крепитирующих хрипов в базальных отделах лёгких или диффузного сетчатого рисунка на рентгенограмме грудной клетки (любого из этих симптомов) следует прекратить введение препарата до выяснения, не является ли токсическое действие блеомицина причиной указанных явлений.

Специфической терапии лёгочных токсических эффектов, вызванных блеомицином, не существует. В некоторых случаях применение кортикостероидов даёт определённый положительный эффект.

Пожилые пациенты более чувствительны к действию блеомицина.

С учётом возможного тератогенного действия блеомицина, пациенты (как мужчины, так и женщины) должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее чем 3 месяцев после его окончания.

При работе с цитостатиками необходимо соблюдать общепринятые меры безопасности. Следует избегать попадания растворов блеомицина на кожу и слизистые оболочки. В случае попадания препарата на кожу или слизистые оболочки поражённый участок немедленно промывают большим количеством воды.

Неиспользованные остатки препарата и отходы подлежат уничтожению путём сжигания при температуре 800 °C.

Применение в период беременности или лактации.

Недостаточно данных для оценки потенциального риска при применении блеомицина у беременных. Блеомицин проникает через плацентарный барьер. С учётом фармакологических свойств блеомицина он может нанести вред плоду при применении в период беременности. Поэтому следует избегать назначения блеомицина в период беременности, особенно в первом триместре.

Во время лечения блеомицином кормление грудью необходимо прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Влияние блеомицина на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами до настоящего времени не изучалось. Исходя из фармакологического профиля препарата, такое влияние не ожидается.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют парентерально: путем внутримышечных, внутривенных, внутриартериальных и внутриплевральных инъекций/инфузий, а также путем подкожных инъекций.

Рекомендуется рассчитывать дозы в зависимости от площади поверхности тела пациента.

Схема лечения плоскоклеточного рака

• Препарат вводят путем внутримышечных или внутривенных инъекций в дозе 10–15×10³ МЕ/м² поверхности тела один раз в неделю.
• Препарат вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью 6–24 часа в дозе 10–15×10³ МЕ/м² поверхности тела в сутки в течение 4–7 дней подряд каждые 3–4 недели.

Схема лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом

• Препарат вводят путем внутримышечных или внутривенных инъекций в дозе 5–10×10³ МЕ/м² поверхности тела один раз в неделю. Из-за риска развития анафилактических реакций начальную дозу для пациентов с лимфомой можно снизить до 2–3×10³ МЕ. При отсутствии острой реакции на введение препарата дальнейшее лечение можно продолжить в обычной дозе.

Схема лечения рака яичка (несеминомные и семиномные опухоли)

• Препарат вводят путем внутримышечных или внутривенных инъекций в дозе 10–15×10³ МЕ/м² поверхности тела один или два раза в неделю.
• Препарат вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью 6–24 часа в дозе 10–20×10³ МЕ/м² поверхности тела в сутки в течение 5–6 дней подряд каждые 3–4 недели.

Паллиативная внутриплевральная терапия злокачественного плеврального выпота

• При монотерапии блеомицином препарат вводят внутриплеврально однократно в дозе до 60×10³ МЕ. Подробная информация о лечении содержится в специальной литературе (существуют различные протоколы терапии, в некоторых из них рекомендуется применение более высоких доз блеомицина).

Общая доза блеомицина не должна превышать 400×10³ МЕ (225×10³ МЕ/м² поверхности тела). Превышение этой дозы возможно только в случае, если тщательное исследование функции лёгких показывает возможность продолжения терапии.

Рекомендации по коррекции доз для пожилых пациентов приведены в таблице.

При одновременном проведении лучевой терапии дозы блеомицина необходимо снижать, поскольку облученные ткани более чувствительны к блеомицину.

Дозы препарата также необходимо корректировать при комбинированной химиотерапии.

При наличии у пациента нарушений функции почек дозы корректируют следующим образом:

• При концентрации креатинина в сыворотке крови 177–354 мкмоль/л (2–4 мг/100 мл) дозы снижают на 50 %.
• При концентрации креатинина в сыворотке крови более 354 мкмоль/л (4 мг/100 мл) дозы снижают более чем на 50 %.

Внутримышечные инъекции

Содержимое флакона растворяют в 1–5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Повторные внутримышечные инъекции в одно и то же место могут вызвать местные реакции. Поэтому рекомендуется чередовать места введения блеомицина.

Внутривенные инъекции

Содержимое флакона растворяют в 5–10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят медленно внутривенно в течение 5–10 минут.

Не следует вводить препарат быстрее, поскольку при этом создаются высокие концентрации блеомицина в крови и возрастает риск поражения лёгких при прохождении крови с высоким содержанием блеомицина через лёгкие.

Внутривенные инфузии

Необходимую дозу препарата растворяют в 200–1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят путём короткой внутривенной инфузии продолжительностью около 30 минут или путём непрерывной инфузии продолжительностью несколько дней.

Внутриартериальные инъекции

Содержимое флакона растворяют в 5 мл или большем количестве 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят внутриартериально в течение 5–10 минут.

Внутриартериальные инфузии

Необходимую дозу препарата растворяют в 200–1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят путём внутриартериальной инфузии продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней. Для профилактики тромбоза в месте введения применяют гепарин, особенно при длительной инфузии.

Инъекции или инфузии блеомицина в артерию, питающую опухоль, являются более эффективными по сравнению с другими путями системного применения. Токсические эффекты при этом такие же, как и при внутривенных инъекциях или инфузиях.

Внутриплевральные инъекции и инфузии

60×10³ МЕ блеомицина растворяют в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят внутриплеврально однократно. При необходимости введение повторяют.

Подкожные инъекции

Содержимое флакона растворяют не менее чем в 15 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (концентрация раствора не должна превышать 1000 МЕ/мл).

Повторные подкожные инъекции в одно и то же место могут вызвать местные реакции. Поэтому рекомендуется чередовать места введения блеомицина.

В большинстве случаев экстравазация блеомицина не требует специальных мер. В сомнительных случаях (например, при введении концентрированного раствора или при наличии склерозированных тканей) следует обколоть поражённый участок 0,9 % раствором натрия хлорида.

Дети.

Поскольку на данный момент недостаточно информации о применении блеомицина в педиатрической практике, препарат назначают детям только в особых случаях; дозы рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела пациента.

Передозировка.

С учётом способа применения и мер предосторожности передозировка блеомицина встречается редко. Острая реакция на передозировку проявляется артериальной гипотензией, повышением температуры тела, тахикардией и общими признаками шока. Лечение — симптоматическое. При развитии осложнений со стороны дыхательной системы применяют кортикостероиды и антибиотики широкого спектра действия.

Побочные реакции.

Как и большинство противоопухолевых препаратов, блеомицин может вызывать острые и отсроченные токсические эффекты. Возможны такие симптомы острой токсичности, как анорексия и повышенная утомляемость. Может возникать боль в месте инъекции или в области опухоли, а также артериальная гипотензия и окклюзия вен при внутривенном введении.

Со стороны легких

Наиболее серьезным нежелательным эффектом (который может наблюдаться во время или после завершения лечения блеомицином у 2–10 % пациентов) является интерстициальная пневмония. Если она своевременно не диагностирована и не назначено соответствующее лечение, это может привести к необратимому фиброзу легких. Риск развития легочной токсичности возрастает с увеличением кумулятивной дозы блеомицина, однако она может проявляться даже при низких кумулятивных дозах, особенно у пожилых пациентов, у пациентов, получавших лучевую терапию на область грудной клетки, а также у пациентов, получающих кислород.

Могут развиваться изменения в сосудах легких, в частности может снижаться эластичность стенок сосудов.

При появлении кашля, одышки, крепитирующих хрипов в базальных отделах легких или диффузного сетчатого рисунка на рентгенограмме грудной клетки (любого из этих симптомов) следует прекратить введение препарата до выяснения, не является ли токсическое действие блеомицина причиной указанных явлений.

Специфической терапии легочных токсических эффектов, вызванных блеомицином, не существует. В некоторых случаях введение кортикостероидов дает определенный положительный эффект.

Гипертермическая реакция

Через 2–6 часов после первого введения блеомицина может повышаться температура тела. При персистирующей лихорадке может потребоваться применение жаропонижающих средств. Частота случаев гипертермической реакции уменьшается при последующих введениях блеомицина.

Со стороны кожи и слизистых оболочек

Наиболее распространенными побочными эффектами при терапии блеомицином (наблюдаются примерно у половины пациентов) являются реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (утолщение и уплотнение кожи, гиперкератоз, покраснение, повышенная чувствительность и отек кожных покровов кончиков пальцев, изменения окраски ногтей, отек кожи в местах, подвергающихся давлению, например на локтях, алопеция, стоматит). Эти побочные эффекты редко бывают серьезными и обычно проходят после завершения курса лечения. Тяжесть поражений слизистых оболочек может возрастать при комбинированной химиотерапии или сопутствующей лучевой терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Могут наблюдаться тошнота и рвота, особенно при высокодозовой терапии. В таких случаях назначают противорвотные средства.

Со стороны кроветворной системы

При терапии блеомицином отмечается лишь незначительное угнетение функции костного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

У пациентов с болезнью Ходжкина, получавших высокие начальные дозы блеомицина, отмечались эпизоды артериальной гипотензии.

У пациентов с опухолями яичек, получавших блеомицин, отмечалось поражение коронарных артерий.

Срок годности.

Лекарственное средство в оригинальной упаковке — 3 года.

Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 7 суток при условии хранения при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор или раствор для инъекций/инфузий следует использовать немедленно. Если препарат не был использован сразу, за длительностью и условиями его хранения должен следить ответственный специалист. Обычно срок хранения растворов не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда приготовление и разведение растворов проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Растворы блеомицина нельзя смешивать с растворами, содержащими эссенциальные аминокислоты, рибофлавин, аскорбиновую кислоту, дексаметазон, аминофиллин или фуросемид.

Упаковка.

По 15000 ЕД в флаконе из бесцветного стекла, укупоренном пробкой из бутилового каучука и алюминиевой крышкой; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Люмьер Фарма», Украина (производство из продукции in bulk фирмы-производителя Nippon Kayaku Co., Ltd., Takasaki Plant, Япония).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04073, г. Киев, проспект Степана Бандеры, дом 13.

Заявитель.

Зайлотек Лимитед / Zylotech Limited.

Местонахождение заявителя.

Несторос 42, Каймакли, 1026, Никосия, Кипр.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Cyprus.