Bleocin-S

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento BLECINA-S (BLEOCIN-S)

Composición:

Principio activo: sulfato de bleomicina;

1 frasco contiene sulfato de bleomicina en cantidad equivalente a 15000 UI de bleomicina.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo liofilizado o masa porosa de color blanco o blanco amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antibióticos citotóxicos y agentes afines. Otros antibióticos citotóxicos.

Código ATC L01D C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La bleomicina pertenece al grupo de los antibióticos citotóxicos. Consiste en una mezcla alcalina hidrosoluble de antibióticos glucopéptidos estructuralmente afines con actividad citostática.

La acción de la bleomicina se explica por la intercalación en las cadenas simples y dobles del ADN, lo que provoca la formación de roturas monocatenarias y bicatenarias. Como consecuencia, se bloquea la síntesis del ADN y la división celular. La bleomicina también actúa sobre el ARN y la síntesis de proteínas, aunque en menor grado. El factor más importante que determina la selectividad del efecto de la bleomicina sobre diferentes tejidos es la inactivación intracelular. Las células del epitelio escamoso presentan bajos niveles de bleomicina hidrolasa y son las más sensibles a la bleomicina. En los tejidos sensibles (tanto normales como neoplásicos) se observan frecuentemente aberraciones cromosómicas (fragmentación, roturas de cromátidas y translocaciones).

A diferencia de la mayoría de otros citostáticos, la bleomicina tiene baja mielotoxicidad, no provoca inmunosupresión y no es neuro- ni cardiotoxicidad. Este perfil de toxicidad permite utilizar la bleomicina en combinación con otros medicamentos antineoplásicos.

Farmacocinética.

La bleomicina se administra por vía parenteral. Tras la inyección intravenosa en bolo de 15×10³ UMe/m² de superficie corporal, la concentración de bleomicina en el plasma sanguíneo fue de 1-10 UMe/ml. Tras la inyección intramuscular de 15×10³ UMe/m² de superficie corporal, la concentración máxima de bleomicina en el plasma sanguíneo se alcanzó a los 30 minutos y fue de aproximadamente 1 UMe/ml. Tras la administración mediante infusión continua a una dosis de 30×10³ UMe/día durante 4-5 días, la concentración plasmática media en estado de equilibrio de bleomicina fue de 0,1-0,3 UMe/ml.

Distribución. La bleomicina se distribuye rápidamente por los tejidos del organismo, alcanzando las concentraciones más elevadas en la piel, pulmones, peritoneo y ganglios linfáticos. Las concentraciones son bajas en la médula ósea. No se ha detectado bleomicina en el líquido cefalorraquídeo tras la administración intravenosa. El volumen de distribución de la bleomicina en humanos es de aproximadamente 22 l, superando así el volumen de líquido extracelular. La unión de la bleomicina a las proteínas plasmáticas es mínima.

Biotransformación. El mecanismo de biotransformación de la bleomicina aún no está completamente elucidado. La inactivación de la bleomicina se produce mediante escisión enzimática por la bleomicina hidrolasa, principalmente en el plasma sanguíneo, hígado y otros órganos, y en menor medida en la piel y los pulmones.

Eliminación. El período de semieliminación de la bleomicina es de 2-3 horas. En caso de infusión intravenosa continua, este valor puede aumentar hasta 9 horas. Aproximadamente dos tercios de la dosis de bleomicina se excretan sin cambios por la orina, probablemente mediante filtración glomerular. La mayor parte de la dosis se elimina en un plazo de 8-12 horas.

La velocidad de eliminación depende en gran medida de la función renal. Tras la administración de dosis habituales, las concentraciones de bleomicina en el plasma sanguíneo de pacientes con alteración de la función renal son significativamente más elevadas.

La experiencia demuestra que es difícil eliminar la bleomicina del organismo mediante diálisis.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, esófago y cuello uterino.
• Enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin.
• Cáncer de testículo (tumores no seminomatosos y seminomatosos).
• Tratamiento paliativo intrapleural del derrame pleural maligno.

La bleomicina prácticamente siempre se utiliza en combinación con otros medicamentos antineoplásicos y/o radioterapia.

Contraindicaciones.

• Infecciones pulmonares agudas.
• Alteraciones evidentes de la función pulmonar y trastornos de la circulación pulmonar.
• Ataxia-telangiectasia.
• Hipersensibilidad al bleomicina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Cuando se utiliza bleomicina en combinación con carmustina, mitomicina C, ciclofosfamida y metotrexato, aumenta la probabilidad de toxicidad pulmonar.

La radioterapia previa o concomitante en la región torácica incrementa la frecuencia y gravedad de las lesiones pulmonares tóxicas. En pacientes tratados con bleomicina, el riesgo de desarrollar toxicidad pulmonar aumenta con la administración de oxígeno durante intervenciones quirúrgicas. Por ello, se recomienda reducir las concentraciones de oxígeno en las mezclas respiratorias tanto durante como después de la cirugía.

En pacientes con cáncer de testículo sometidos a terapia combinada con bleomicina y alcaloides de la vinca, se ha observado un síndrome similar a la enfermedad de Raynaud: isquemia de las partes periféricas del cuerpo, que con el tiempo puede conducir a la necrosis de estas zonas (dedos de manos y pies, nariz).

Características de uso.

El tratamiento con bleomicina debe realizarse bajo estricta vigilancia de un médico oncólogo cualificado, con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos, preferiblemente en un centro médico especializado.

Durante el tratamiento con bleomicina es necesario realizar un control sistemático de la función pulmonar, así como estudios radiológicos del tórax.

Aunque la toxicidad pulmonar de la bleomicina aumenta considerablemente al superar la dosis acumulada de 400×10³ UMI (225×10³ UMI/m² de superficie corporal), puede manifestarse con dosis mucho más bajas, especialmente en pacientes de edad avanzada, en aquellos con alteraciones de la función renal, en personas con enfermedades pulmonares preexistentes, en pacientes que han recibido radioterapia en la zona pulmonar y en aquellos que reciben oxígeno.

Ante la aparición de tos, disnea, crepitaciones en las bases pulmonares o un patrón difuso reticular en la radiografía de tórax (cualquiera de estos síntomas), se debe suspender la administración del medicamento hasta determinar que los efectos tóxicos de la bleomicina no son la causa de los fenómenos descritos.

No existe terapia específica para los efectos tóxicos pulmonares provocados por la bleomicina. En algunos casos, la administración de corticosteroides puede tener cierto efecto positivo.

Los pacientes de edad avanzada son más sensibles a la bleomicina.

Debido al posible efecto teratogénico de la bleomicina, los pacientes (tanto hombres como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de finalizar la terapia.

Al manipular citostáticos, se deben seguir las medidas de seguridad generalmente aceptadas. Es necesario evitar el contacto de las soluciones de bleomicina con la piel y las membranas mucosas. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua.

Los residuos no utilizados del medicamento y los desechos deben eliminarse mediante incineración a una temperatura de 800 °C.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos suficientes para evaluar el riesgo potencial del uso de bleomicina en mujeres embarazadas. La bleomicina atraviesa la barrera placentaria. Debido a las propiedades farmacológicas de la bleomicina, su uso durante el embarazo podría causar daño al feto. Por ello, debe evitarse la administración de bleomicina durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

Durante el tratamiento con bleomicina, debe interrumpirse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

El efecto de la bleomicina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar otras máquinas no ha sido estudiado hasta la fecha. De acuerdo con el perfil farmacológico del medicamento, no se espera que tenga tal efecto.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía parenteral: mediante inyecciones/infusiones intramusculares, intravenosas, intraarteriales e intrapleurales, así como mediante inyecciones subcutáneas.

Se recomienda calcular las dosis según la superficie corporal del paciente.

Esquema de tratamiento para el cáncer de células escamosas

• El medicamento se administra mediante inyecciones intramusculares o intravenosas en una dosis de 10-15×10³ UMI/m² de superficie corporal, una vez por semana.
• El medicamento se administra mediante infusiones intravenosas de 6-24 horas de duración, en una dosis de 10-15×10³ UMI/m² de superficie corporal por día, durante 4-7 días consecutivos cada 3-4 semanas.

Esquema de tratamiento para la enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin

• El medicamento se administra mediante inyecciones intramusculares o intravenosas en una dosis de 5-10×10³ UMI/m² de superficie corporal, una vez por semana. Debido al riesgo de reacciones anafilácticas, la dosis inicial en pacientes con linfoma puede reducirse a 2-3×10³ UMI. Si no se presenta reacción aguda tras la administración del medicamento, el tratamiento puede continuar con la dosis habitual.

Esquema de tratamiento para el cáncer de testículo (tumores no seminomatosos y seminomatosos)

• El medicamento se administra mediante inyecciones intramusculares o intravenosas en una dosis de 10-15×10³ UMI/m² de superficie corporal, una o dos veces por semana.
• El medicamento se administra mediante infusiones intravenosas de 6-24 horas de duración, en una dosis de 10-20×10³ UMI/m² de superficie corporal por día, durante 5-6 días consecutivos cada 3-4 semanas.

Terapia intrapleural paliativa para el derrame pleural maligno

• En monoterapia con bleomicina, el medicamento se administra por vía intrapleural en una dosis única de hasta 60×10³ UMI. La información detallada sobre el tratamiento se encuentra en la literatura especializada (existen diferentes protocolos terapéuticos, algunos de los cuales recomiendan el uso de dosis más altas de bleomicina).

La dosis total acumulada de bleomicina no debe superar los 400×10³ UMI (225×10³ UMI/m² de superficie corporal). Solo se permite superar esta dosis si un estudio cuidadoso de la función pulmonar justifica la continuación del tratamiento.

Las recomendaciones para la ajuste de dosis en pacientes ancianos se indican en la tabla.

En caso de administración concomitante con radioterapia, las dosis de bleomicina deben reducirse, ya que los tejidos irradiados son más sensibles a la bleomicina.

Las dosis del medicamento también deben ajustarse cuando se administra en combinación con quimioterapia.

En pacientes con alteraciones de la función renal, las dosis deben ajustarse del siguiente modo:

• Cuando la concentración de creatinina en suero sanguíneo sea de 177-354 µmol/l (2-4 mg/100 ml), las dosis deben reducirse en un 50 %.
• Cuando la concentración de creatinina en suero sanguíneo sea superior a 354 µmol/l (4 mg/100 ml), las dosis deben reducirse en más del 50 %.

Inyecciones intramusculares

El contenido del frasco se disuelve en 1-5 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Las inyecciones intramusculares repetidas en el mismo lugar pueden provocar reacciones locales. Por ello, se recomienda cambiar los sitios de administración de la bleomicina.

Inyecciones intravenosas

El contenido del frasco se disuelve en 5-10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y se administra lentamente por vía intravenosa durante 5-10 minutos.

No debe administrarse el medicamento más rápidamente, ya que ello produce altas concentraciones de bleomicina en la sangre y aumenta el riesgo de lesión pulmonar al pasar la sangre con alto contenido de bleomicina a través de los pulmones.

Infusiones intravenosas

La dosis necesaria del medicamento se disuelve en 200-1000 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y se administra mediante infusión intravenosa corta de aproximadamente 30 minutos de duración o mediante infusión continua durante varios días.

Inyecciones intraarteriales

El contenido del frasco se disuelve en 5 ml o más de solución de cloruro sódico al 0,9 % y se administra por vía intraarterial durante 5-10 minutos.

Infusiones intraarteriales

La dosis necesaria del medicamento se disuelve en 200-1000 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y se administra mediante infusión intraarterial con una duración de varias horas a varios días. Para prevenir el trombosis en el sitio de administración, se utiliza heparina, especialmente en el caso de infusión prolongada.

Las inyecciones o infusiones de bleomicina en la arteria que irriga el tumor son más eficaces en comparación con otras vías de administración sistémica. Los efectos tóxicos son similares a los observados tras inyecciones o infusiones intravenosas.

Inyecciones e infusiones intrapleurales

60×10³ UI de bleomicina se disuelven en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y se administran por vía intrapleural de forma única. Si es necesario, la administración puede repetirse.

Inyecciones subcutáneas

El contenido del frasco se disuelve en no menos de 15 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % (la concentración de la solución no debe exceder de 1000 UI/ml).

Las inyecciones subcutáneas repetidas en el mismo lugar pueden provocar reacciones locales. Por ello, se recomienda cambiar los sitios de administración de la bleomicina.

En la mayoría de los casos, la extravasación del medicamento no requiere medidas especiales. En casos dudosos (por ejemplo, cuando se administró una solución concentrada o en presencia de tejidos escleróticos), se recomienda infiltrar la zona afectada con solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Niños.

Dado que hasta la fecha no existe suficiente información sobre el uso de bleomicina en la práctica pediátrica, el medicamento solo se administra a niños en casos especiales; las dosis se calculan según la superficie corporal del paciente.

Sobredosificación.

Debido al modo de administración y a las precauciones adoptadas, la sobredosificación de bleomicina es rara. La reacción aguda a la sobredosificación se manifiesta mediante hipotensión arterial, fiebre, taquicardia y signos generales de shock. El tratamiento es sintomático. En caso de complicaciones respiratorias, se administran corticosteroides y antibióticos de amplio espectro.

Efectos adversos.

Como la mayoría de los medicamentos antineoplásicos, la bleomicina puede provocar efectos tóxicos agudos y retardados. Pueden observarse síntomas de toxicidad aguda como anorexia y fatiga aumentada. Es posible dolor en el lugar de la inyección o en la zona del tumor, así como hipotensión arterial y oclusión venosa tras la administración intravenosa.

Del pulmón

El efecto adverso más grave (que puede presentarse durante o después de finalizar el tratamiento con bleomicina en un 2-10 % de los pacientes) es la neumonía intersticial. Si no se diagnostica a tiempo ni se inicia un tratamiento adecuado, esto puede provocar fibrosis pulmonar irreversible. El riesgo de desarrollar toxicidad pulmonar aumenta con la dosis acumulada de bleomicina, aunque puede manifestarse incluso con dosis acumuladas bajas, especialmente en pacientes ancianos, en aquellos que han recibido radioterapia en la región torácica y en pacientes que reciben oxígeno.

Pueden desarrollarse alteraciones en los vasos sanguíneos pulmonares, incluyendo una posible disminución de la elasticidad de las paredes vasculares.

Ante la aparición de tos, disnea, crepitaciones crepitantes en las bases pulmonares o un patrón reticular difuso en la radiografía de tórax (cualquiera de estos síntomas), se debe suspender la administración del medicamento hasta determinar si la acción tóxica de la bleomicina es la causa de estos fenómenos.

No existe una terapia específica para los efectos tóxicos pulmonares provocados por la bleomicina. En algunos casos, la administración de corticosteroides puede tener cierto efecto positivo.

Reacción hipertérmica

Entre 2 y 6 horas después de la primera administración de bleomicina puede elevarse la temperatura corporal. En caso de fiebre persistente, puede ser necesario el uso de medicamentos antipiréticos. La frecuencia de reacciones hipertérmicas disminuye con las administraciones posteriores de bleomicina.

De la piel y las membranas mucosas

Los efectos adversos más comunes durante el tratamiento con bleomicina (que se observan aproximadamente en la mitad de los pacientes) son las reacciones en la piel y las membranas mucosas (engrosamiento y endurecimiento de la piel, hiperqueratosis, enrojecimiento, aumento de la sensibilidad y edema de la piel en las yemas de los dedos, cambios en el color de las uñas, edema de la piel en zonas sometidas a presión, por ejemplo en los codos, alopecia, estomatitis). Estos efectos adversos rara vez son graves y generalmente desaparecen tras finalizar el tratamiento. La gravedad de las lesiones en las membranas mucosas puede aumentar con la quimioterapia combinada o con radioterapia concomitante.

Del tubo digestivo

Pueden presentarse náuseas y vómitos, especialmente con terapia de dosis alta. En tales casos, se prescriben antieméticos.

Del sistema hematopoyético

Durante el tratamiento con bleomicina, solo se observa una ligera supresión de la función de la médula ósea.

Del sistema cardiovascular

En pacientes con enfermedad de Hodgkin que recibieron dosis iniciales altas de bleomicina, se han observado episodios de hipotensión arterial.

En pacientes con tumores testiculares que recibieron bleomicina, se han descrito lesiones en las arterias coronarias.

Duración del medicamento.

El medicamento en su envase original – 3 años.

La solución reconstituida es físicamente y químicamente estable durante 7 días si se conserva a una temperatura no superior a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida o la solución para inyección/infusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la persona responsable debe supervisar el tiempo y las condiciones de conservación. Por lo general, la duración del almacenamiento de las soluciones no debe exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, excepto en los casos en que la preparación y dilución de las soluciones se realicen bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Las soluciones de bleomicina no deben mezclarse con soluciones que contengan aminoácidos esenciales, riboflavina, ácido ascórbico, dexametasona, aminofilina o furosemida.

Envase.

15000 UI por frasco de vidrio incoloro, tapado con un tapón de caucho butílico y un capuchón de aluminio; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Lumier Pharma», Ucrania (producción a partir de materia prima fabricada por Nippon Kayaku Co., Ltd., Takasaki Plant, Japón).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04073, Kiev, avenida Stepana Bandery, 13.

Titular del registro.

Zylotech Limited.

Dirección del titular del registro.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Chipre.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Cyprus.