Bleocyn-S

ULOTKA DO ŁEKU DO STOSOWANIA U LUDZI BLOECYN-S (BLEOCYN-S)

Skład:

substancja czynna: siarczan bleomycyny;

1 buteleczka zawiera siarczan bleomycyny w ilości odpowiadającej 15000 MI bleomycyny.

Postać leku. Liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: proszek liofilizowany lub porowata masa biała lub biała z lekkim odcieniem żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Cytostatyki – antybiotyki i pokrewne środki. Inne cytostatyczne antybiotyki.

Kod ATX L01D C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Bleomycyna należy do grupy cytotoksycznych antybiotyków. Stanowi ona łatwo rozpuszczalną w wodzie, zasadową mieszaninę strukturalnie spokrewnionych glikopeptydowych antybiotyków o działaniu cytotoksycznym.

Działanie bleomycyny tłumaczy się interkalacją w pojedyncze i podwójne łańcuchy DNA, co prowadzi do powstawania w nich jedno- i dwuniciowych pęknięć. W efekcie blokowana jest synteza DNA i podział komórek. Bleomycyna oddziałuje również na RNA i syntezę białek, jednak w mniejszym stopniu. Najważniejszym czynnikiem decydującym o selektywnym działaniu bleomycyny na różne tkanki jest wewnątrzkomórkowa inaktywacja. Komórki nabłonka płaskiego charakteryzują się niskim stężeniem bleomycyny hydrolazy i są najbardziej wrażliwe na działanie bleomycyny. W tkankach wrażliwych (zarówno normalnych, jak i nowotworowych) często obserwuje się aberracje chromosomowe (fragmentacja, pęknięcia chromatyd i translokacje).

W przeciwieństwie do większości innych cytostatyków bleomycyna charakteryzuje się niską mielotoksycznością, nie powoduje immunosupresji i nie wykazuje działania neuro- i kardiotoksycznego. Taki profil toksyczności bleomycyny pozwala na stosowanie jej w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Farmakokinetyka.

Bleomycynę stosuje się drogą dożylną lub domięśniową. Po dożylnej iniekcji bolusowej dawki 15×10³ MI/m² powierzchni ciała stężenie bleomycyny we krwi osiąga 1–10 MI/ml. Po domięśniowej iniekcji dawki 15×10³ MI/m² powierzchni ciała maksymalne stężenie bleomycyny we krwi osiągane jest po 30 minutach i wynosi około 1 MI/ml. Po dożylnej infuzji ciągłej w dawce 30×10³ MI na dobę przez 4–5 dni średnie stężenie równowagowe bleomycyny we krwi wynosi 0,1–0,3 MI/ml.

Rozkład. Bleomycyna szybko rozkłada się w tkankach organizmu, najwyższe stężenia stwierdza się w skórze, płucach, otrzewnej i węzłach chłonnych. Niskie stężenia występują w szpiku kostnym. Po podaniu dożylnej bleomycyna nie była wykrywana w płynie mózgowo-rdzeniowym. Objętość rozkładu bleomycyny u człowieka wynosi około 22 l i przekracza objętość płynu zewnątrzkomórkowego. Bleomycyna wiąże się z białkami osocza jedynie w niewielkim stopniu.

Biotransformacja. Mechanizm biotransformacji bleomycyny nie został jeszcze w pełni poznany. Inaktywacja bleomycyny zachodzi poprzez enzymatyczne rozszczepienie za pomocą bleomycyny hydrolazy, głównie w osoczu krwi, wątrobie i innych narządach, a w mniejszym stopniu – w skórze i płucach.

Wydalanie. Okres półtrwania wydalania bleomycyny wynosi 2–3 godziny. W przypadku ciągłej dożylnej infuzji może on wzrosnąć do 9 godzin. Około dwóch trzecich dawki bleomycyny wydala się w postaci niezmienionej z moczem, najprawdopodobniej poprzez filtrację kłębuszkową. Większość dawki wydala się w ciągu 8–12 godzin.

Szybkość wydalania zależy w dużym stopniu od funkcji nerek. Po podaniu standardowych dawek stężenia bleomycyny we krwi pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są znacznie wyższe.

Doświadczenie wskazuje, że trudno usunąć bleomycynę z organizmu za pomocą dializy.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Grzybiaste raka głowy i szyi, przełyku oraz szyjki macicy.
• Choroba Hodgkina i chłoniaki nieziarnicze.
• Rak jąder (nowotwory niemieszkowe i mezoblastyczne).
• Paliatywna terapia wewnątrzotętnicza złośliwego wylewu opłucnowego.

Bleomycynę stosuje się praktycznie zawsze w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub terapią napromienną.

Przeciwwskazania.

• Oste infekcje płucne.
• Znaczne zaburzenia czynności płuc i zaburzenia krążenia płucnego.
• Ataksja-telangiektazja.
• Podwyższona wrażliwość na bleomycynę.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W przypadku stosowania łączonego bleomycyny z karbustyną, mitomycyną C, cyklofosfamidem i metotreksatem zwiększa się prawdopodobieństwo toksyczności płucnej.

Wcześniejsza lub jednoczesna terapia napromienna w obszarze klatki piersiowej zwiększa częstość i ciężkość toksycznego uszkodzenia płuc. U pacjentów leczonych bleomycyną ryzyko rozwoju toksyczności płucnej wzrasta przy podawaniu tlenu podczas zabiegów operacyjnych. Dlatego zaleca się obniżenie stężenia tlenu w mieszaninach oddechowych zarówno podczas operacji, jak i w okresie pooperacyjnym.

Podczas łączonej terapii bleomycyną i alkaloidami z barwinka obserwowano u pacjentów z rakiem jąder zespół przypominający chorobę Raynauda: niedokrwienie obwodowych części ciała, które z czasem mogło prowadzić do martwicy tych części (palców rąk i nóg, nosa).

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie bleomycyną należy prowadzić pod ścisłym nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutyków, najlepiej w specjalistycznym ośrodku medycznym.

W trakcie leczenia bleomycyną konieczne jest systematyczne monitorowanie funkcji płuc oraz przeprowadzanie rentgenowskich badań klatki piersiowej.

Chociaż toksyczność płucna bleomycyny znacznie wzrasta przy przekroczeniu dawki kumulacyjnej 400×10³ J.M. (225×10³ J.M./m² powierzchni ciała), może ona wystąpić przy znacznie niższych dawkach, szczególnie u chorych starszych, pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, osób z istniejącymi chorobami płuc, chorych, którzy otrzymywali radioterapię w obszarze płuc, a także pacjentów otrzymujących tlen.

W przypadku wystąpienia kaszlu, duszności, suchych półchrzętów w odcinkach podstawowych płuc lub dyfuzyjnego rysunku siateczkowego w prześwietleniu klatki piersiowej (któregoś z tych objawów) należy przerwać podawanie leku do czasu ustalenia, czy nie jest to toksyczne działanie bleomycyny będące przyczyną powyższych zjawisk.

Nie istnieje specyficzna terapia toksycznych skutków płucnych wywołanych przez bleomycynę. W niektórych przypadkach podawanie kortykosteroidów może przynieść pewien pozytywny efekt.

Pacjenci starsi są bardziej wrażliwi na działanie bleomycyny.

Ze względu na możliwy działanie teratogenne bleomycyny, pacjenci (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Podczas pracy z cytostatykami należy przestrzegać ogólnie przyjętych środków bezpieczeństwa. Należy unikać kontaktu roztworów bleomycyny z skórą i błonami śluzowymi. Jeżeli lek przypadkowo dostanie się na skórę lub błony śluzowe, należy natychmiast przemyć dotknięty obszar dużą ilością wody.

Nieużywane resztki leku oraz odpady należy niszczyć poprzez spalanie w temperaturze 800°C.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie ma wystarczających danych do oceny potencjalnego ryzyka stosowania bleomycyny u ciężarnych. Bleomycyna przenika przez barierę łożyskową. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne bleomycyny, może ona szkodzić płodowi podczas stosowania w okresie ciąży. Dlatego należy unikać stosowania bleomycyny w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze.

W trakcie leczenia bleomycyną należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ bleomycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów nie był dotąd badany. Na podstawie profilu farmakologicznego leku, taki wpływ nie jest oczekiwany.

Sposób stosowania i dawki

Lek stosuje się do wstrzykiwań i wlewu dożylnego: wstrzykiwania wewnątrzmięśniowe, wewnątrzżylne, wewnątrzarterialne i wewnątrzopłuciowe oraz wstrzykiwania podskórne.

Zaleca się dobową dawkę obliczać w zależności od powierzchni ciała pacjenta.

Schemat leczenia raka płaskokomórkowego

• Lek podaje się w dawce 10–15×10³ MI/m² powierzchni ciała, raz w tygodniu, w formie wstrzykiwań wewnątrzmięśniowych lub wewnątrzżylnych.
• Lek podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 6–24 godziny, w dawce 10–15×10³ MI/m² powierzchni ciała na dobę, przez 4–7 kolejnych dni co 3–4 tygodnie.

Schemat leczenia chłoniaka Hodgkina i chłoniaków nieziarniczych

• Lek podaje się w dawce 5–10×10³ MI/m² powierzchni ciała, raz w tygodniu, w formie wstrzykiwań wewnątrzmięśniowych lub wewnątrzżylnych. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych, początkową dawkę u pacjentów z chłoniakami można zmniejszyć do 2–3×10³ MI. W przypadku braku ostrych reakcji na podanie leku, dalsze leczenie można kontynuować w dawce standardowej.

Schemat leczenia nowotworów jądra (nieseminomowe i seminomowe)

• Lek podaje się w dawce 10–15×10³ MI/m² powierzchni ciała, jeden lub dwa razy w tygodniu, w formie wstrzykiwań wewnątrzmięśniowych lub wewnątrzżylnych.
• Lek podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 6–24 godziny, w dawce 10–20×10³ MI/m² powierzchni ciała na dobę, przez 5–6 kolejnych dni co 3–4 tygodnie.

Leczenie paliatywne złośliwego wycieku opłucnowego – terapia wewnątrzopłuciowa

• W monoterapii bleomycyną, lek podaje się jednorazowo w dawce do 60×10³ MI, drogą wewnątrzopłuciową. Szczegółowe informacje dotyczące leczenia zawarte są w literaturze specjalistycznej (istnieją różne protokoły terapeutyczne, niektóre zalecają stosowanie wyższych dawek bleomycyny).

Całkowita dawka bleomycyny nie powinna przekraczać 400×10³ MI (225×10³ MI/m² powierzchni ciała). Przekroczenie tej dawki jest możliwe tylko wtedy, gdy dokładne badanie funkcji płuc potwierdzi możliwość kontynuacji terapii.

Rekomendacje dotyczące korekty dawek u pacjentów w podeszłym wieku zawarte są w tabeli.

W przypadku jednoczesnego przeprowadzania radioterapii dawki bleomycyny należy zmniejszać, ponieważ napromienione tkanki są bardziej wrażliwe na działanie bleomycyny.

Dawkowanie leku należy również dostosować w przypadku kombinowanej chemioterapii.

W przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjenta dawki należy korygować w następujący sposób:

• Przy stężeniu kreatyniny w surowicy krwi 177–354 µmol/l (2–4 mg/100 ml) dawki obniża się o 50%.
• Przy stężeniu kreatyniny w surowicy krwi powyżej 354 µmol/l (4 mg/100 ml) dawki obniża się o więcej niż 50%.

Iniekcje wewnątrzmięśniowe

Zawartość fiolki rozpuszcza się w 1–5 ml 0,9% roztworu sodu chloridum.

Powtarzane iniekcje wewnątrzmięśniowe w to samo miejsce mogą powodować reakcje miejscowe. Dlatego zaleca się zmieniać miejsca wstrzykiwania bleomycyny.

Iniekcje wewnątrzżylne

Zawartość fiolki rozpuszcza się w 5–10 ml 0,9% roztworu sodu chloridum i podaje powoli dożylnie w ciągu 5–10 minut.

Nie należy podawać leku szybciej, ponieważ może to prowadzić do wysokich stężeń bleomycyny we krwi i zwiększa ryzyko uszkodzenia płuc podczas przepływu krwi o wysokim stężeniu bleomycyny przez płuca.

Infuzje wewnątrzżylne

Niezbędną dawkę leku rozpuszcza się w 200–1000 ml 0,9% roztworu sodu chloridum i podaje za pomocą krótkotrwałej infuzji wewnątrzżylnej trwającej około 30 minut lub za pomocą ciągłej infuzji trwającej kilka dni.

Iniekcje wewnątrzarterialne

Zawartość fiolki rozpuszcza się w 5 ml lub większej ilości 0,9% roztworu sodu chloridum i podaje wewnątrzarterialnie w ciągu 5–10 minut.

Infuzje wewnątrzarterialne

Niezbędną dawkę leku rozpuszcza się w 200–1000 ml 0,9% roztworu sodu chloridum i podaje za pomocą infuzji wewnątrzarterialnej trwającej od kilku godzin do kilku dni. W celu zapobiegania trombozie w miejscu wstrzykiwania stosuje się heparynę, szczególnie w przypadku długotrwałej infuzji.

Iniekcje lub infuzje bleomycyny do tętnicy odżywiającej guz są bardziej skuteczne w porównaniu z innymi drogami podania systemowego. Efekty toksyczne są wówczas takie same jak przy iniekcjach lub infuzjach dożylnych.

Iniekcje i infuzje do przestrzeni opłucnej

60×10³ MI bleomycyny rozpuszcza się w 100 ml 0,9% roztworu sodu chloridum i podaje jednorazowo do przestrzeni opłucnej. W razie potrzeby podanie powtarza się.

Iniekcje podskórne

Zawartość fiolki rozpuszcza się w co najmniej 15 ml 0,9% roztworu sodu chloridum (stężenie roztworu nie powinno przekraczać 1000 MI/ml).

Powtarzane iniekcje podskórne w to samo miejsce mogą powodować reakcje miejscowe. Dlatego zaleca się zmieniać miejsca wstrzykiwania bleomycyny.

W większości przypadków pozanaczyniowe dostanie się bleomycyny nie wymaga podejmowania szczególnych działań. W wątpliwych przypadkach (np. gdy podano stężony roztwór lub występują zesztywniałe tkanki) należy zastrzyknąć 0,9% roztworem sodu chloridum miejsce uszkodzenia.

Dzieci.

Ponieważ do tej pory brakuje wystarczających informacji dotyczących stosowania bleomycyny w praktyce pediatrycznej, lek ten przepisuje się dzieciom tylko w wyjątkowych przypadkach; dawki oblicza się w zależności od powierzchni ciała pacjenta.

Przedawkowanie.

Z uwagi na sposób stosowania i środki ostrożności przedawkowanie bleomycyny występuje rzadko. Ostra reakcja na przedawkowanie objawia się hipotensją tętniczą, podwyższeniem temperatury ciała, tachykardią oraz ogólnymi objawami wstrząsu. Leczenie – objawowe. W przypadku rozwoju powikłań ze strony układu oddechowego stosuje się kortykosteroidy i antybiotyki o szerokim spektrum działania.

Efekty uboczne.

Podobnie jak większość leków przeciwnowotworowych, bleomycyna może powodować ostry i opóźniony efekt toksyczny. Objawy ostrej toksyczności mogą obejmować anoreksję i zwiększone zmęczenie. Możliwy jest ból w miejscu wstrzyknięcia lub w okolicy guza, a także hipotensja tętnicza i okluzja żył po podaniu dożylnym.

Z udziałem płuc

Najpoważniejszym niepożądany efektem (który może wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia bleomycyną u 2–10% pacjentów) jest zapalenie śródmiąższowe płuc. Jeśli nie zostanie w porę zdiagnozowane i nie zostanie wdrożone odpowiednie leczenie, może to prowadzić do nieodwracalnego włóknienia płuc. Ryzyko wystąpienia toksyczności płucnej wzrasta wraz ze wzrostem dawki kumulacyjnej bleomycyny, jednak może ona wystąpić nawet przy niskich dawkach kumulacyjnych, szczególnie u starszych pacjentów, u pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię w okolicy klatki piersiowej, a także u pacjentów otrzymujących tlen.

Może dochodzić do zmian w naczyniach krwionośnych płuc, w tym do zmniejszenia elastyczności ścian naczyń.

W przypadku wystąpienia kaszlu, duszności, suchych półchrzęstów w dolnych odcinkach płuc lub siatkowatego obrazu na prześwietleniu klatki piersiowej (któregoś z tych objawów) należy przerwać podawanie leku, aż do ustalenia, czy toksyczne działanie bleomycyny nie jest przyczyną opisanych zjawisk.

Nie istnieje specyficzna terapia toksycznych skutków ubocznych bleomycyny w płucach. W niektórych przypadkach podawanie kortykosteroidów może przynieść pewien pozytywny efekt.

Reakcja hipertermiczna

2–6 godzin po pierwszym podaniu bleomycyny może wzrosnąć temperatura ciała. W przypadku utrzymującej się gorączki może być konieczne zastosowanie leków przeciwgorączkowych. Częstotliwość występowania reakcji hipertermicznej zmniejsza się przy kolejnych podaniach bleomycyny.

Z udziałem skóry i błon śluzowych

Najczęstszymi skutkami ubocznymi terapii bleomycyną (występującymi u około połowy pacjentów) są reakcje ze strony skóry i błon śluzowych (grubienie i zacieśnienie skóry, hiperkeratoza, zaczerwienienie, zwiększona wrażliwość i obrzęk powłok skórnych końców palców, zmiany koloru paznokci, obrzęk skóry w miejscach narażonych na ucisk, np. na łokciach, alopecia, stomatyt). Skutki uboczne te rzadko są poważne i zwykle ustępują po zakończeniu cyklu leczenia. Ciężkość uszkodzeń błon śluzowych może nasilać się podczas kombinowanej chemioterapii lub współistniejącej radioterapii.

Z udziałem przewodu pokarmowego

Może wystąpić nudności i wymioty, szczególnie przy terapii wysokimi dawkami. W takich przypadkach stosuje się leki przeciwwymiotne.

Z udziałem układu krwiotwórczego

Podczas terapii bleomycyną obserwuje się jedynie nieznaczne zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Z udziałem układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z chorobą Hodgkina, którzy otrzymywali wysokie dawki początkowe bleomycyny, odnotowano epizody hipotensji tętniczej.

U pacjentów z nowotworami jąder, którzy otrzymywali bleomycynę, obserwowano uszkodzenia tętnic wieńcowych.

Okres ważności.

Preparat leczniczy w opakowaniu pierwotnym – 3 lata.

Odtworzony roztwór jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 7 dni, pod warunkiem przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór lub roztwór do wstrzykiwań/infuzji należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie został użyty od razu, osoba odpowiedzialna powinna monitorować czas i warunki przechowywania. Ogólnie czas przechowywania roztworów nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, z wyjątkiem przypadków, gdy przygotowanie i rozcieńczanie roztworów przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w opakowaniu pierwotnym w temperaturze od 2 do 8°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Roztwory bleomycyny nie można mieszać z roztworami zawierającymi aminokwasy egzogenne, ryboflawinę, kwas askorbinowy, dexametazon, aminofilin lub furosemid.

Opakowanie.

Po 15000 J m w fiolce ze szkła bezbarwnego, zamkniętej korkiem z kauczuku butylowego i aluminiową pokrywką; 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOV „Lumier Pharma”, Ukraina (produkcja z produktu in bulk firmy producenta Nippon Kayaku Co., Ltd., Takasaki Plant, Japonia).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04073, miasto Kijów, aleja Stepana Bandery 13.

Wniosek składający.

Zaylotek Limited / Zylotech Limited.

Adres wniosku składającego.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nikozja, Cypr.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Cyprus.