Bleocin-S

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BLEOCIN-S

Composizione:

Principio attivo: sulfato di bleomicina;

1 flaconcino contiene sulfato di bleomicine in quantità equivalente a 15000 UI di bleomicina.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa porosa di colore bianco o bianco-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antibiotici citotossici e sostanze correlate. Altri antibiotici citotossici.

Codice ATC L01D C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Bleocin-S appartiene al gruppo degli antibiotici citotossici. Si tratta di una miscela alcalina idrosolubile di antibiotici glicopeptidici strutturalmente affini con attività citostatica.

L'azione del bleomicina è spiegata dall'intercalazione nei filamenti semplici e doppi del DNA, che provoca la formazione di rotture a singolo e doppio filamento. Di conseguenza, viene inibita la sintesi del DNA e la divisione cellulare. La bleomicina agisce anche sull'RNA e sulla sintesi proteica, ma in misura minore. Il fattore più importante che determina la selettività dell'azione della bleomicina sui diversi tessuti è l'inattivazione intracellulare. Le cellule dell'epitelio squamoso presentano un basso contenuto di bleomicina-idrolasi e sono particolarmente sensibili alla bleomicina. Nei tessuti sensibili (sia normali che neoplastici) si osservano frequentemente aberrazioni cromosomiche (frammentazione, rotture cromatidiche e traslocazioni).

A differenza della maggior parte degli altri citostatici, la bleomicina ha una bassa mielotossicità, non causa immunosoppressione e non è né neurotossica né cardiotoxica. Questo profilo di tossicità della bleomicina permette il suo utilizzo in combinazione con altri farmaci antineoplastici.

Farmacocinetica.

La bleomicina viene somministrata per via parenterale. Dopo iniezione endovenosa in bolo di 15×10³ UI/m² di superficie corporea, la concentrazione di bleomicina nel plasma sanguigno è risultata pari a 1-10 UI/ml. Dopo iniezione intramuscolare della stessa dose (15×10³ UI/m² di superficie corporea), la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 30 minuti ed è pari a circa 1 UI/ml. Con somministrazione mediante infusione continua di 30×10³ UI al giorno per 4-5 giorni, la concentrazione plasmatica media di equilibrio della bleomicina è pari a 0,1-0,3 UI/ml.

Distribuzione. La bleomicina si distribuisce rapidamente nei tessuti dell'organismo; le concentrazioni più elevate si riscontrano nella cute, nei polmoni, nel peritoneo e nei linfonodi. Le concentrazioni sono basse nel midollo osseo. La bleomicina non è stata rilevata nel liquido cerebrospinale dopo somministrazione endovenosa. Il volume di distribuzione della bleomicina nell'uomo è di circa 22 litri e supera il volume del liquido extracellulare. La legatura della bleomicina alle proteine plasmatiche è trascurabile.

Biotrasformazione. Il meccanismo di biotrasformazione della bleomicina non è ancora completamente chiarito. L'inattivazione della bleomicina avviene principalmente per scissione enzimatica mediata dalla bleomicina-idrolasi, prevalentemente nel plasma sanguigno, nel fegato e in altri organi, e in misura minore nella cute e nei polmoni.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento di eliminazione della bleomicina è di 2-3 ore. Nel caso di infusione endovenosa continua, questo valore può aumentare fino a 9 ore. Circa due terzi della dose somministrata vengono escreta inalterati nelle urine, probabilmente tramite filtrazione glomerulare. La maggior parte della dose viene eliminata entro 8-12 ore.

La velocità di eliminazione dipende fortemente dalla funzionalità renale. Con dosi normali, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale si riscontrano concentrazioni plasmatiche di bleomicina significativamente più elevate.

L'esperienza dimostra che la bleomicina è difficile da rimuovere dall'organismo mediante dialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, dell'esofago e del collo dell'utero.
• Morbo di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin.
• Tumore del testicolo (tumori non seminomatosi e seminomatosi).
• Terapia palliativa intrapleurica dell'effusione pleurica maligna.

Il bleomicina viene praticamente sempre utilizzato in combinazione con altri farmaci antineoplastici e/o con radioterapia.

Controindicazioni.

• Infezioni polmonari acute.
• Gravi alterazioni della funzione polmonare e disturbi della circolazione polmonare.
• Atassia-teleangectasia.
• Ipersensibilità al bleomicina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Quando il bleomicina viene somministrato in associazione con carmustina, mitomicina C, ciclofosfamide e metotrexato, aumenta il rischio di tossicità polmonare.

Una radioterapia precedente o concomitante nell'area del torace aumenta la frequenza e la gravità dei danni tossici ai polmoni. Nei pazienti trattati con bleomicina, il rischio di sviluppare tossicità polmonare aumenta con la somministrazione di ossigeno durante gli interventi chirurgici. Pertanto, si raccomanda di ridurre le concentrazioni di ossigeno nelle miscele respiratorie sia durante che dopo l'intervento chirurgico.

Nel trattamento combinato con bleomicina e alcaloidi della vinca in pazienti con tumore del testicolo, è stato osservato un quadro simile alla malattia di Raynaud: ischemia delle parti periferiche del corpo, che nel tempo può portare alla necrosi di queste zone (dita delle mani e dei piedi, naso).

Caratteristiche di utilizzo.

Il trattamento con bleomicina deve essere effettuato sotto stretta sorveglianza di un medico oncologo qualificato, esperto nell'uso di agenti chemioterapici antitumorali, preferibilmente in una struttura medica specializzata.

Durante il trattamento con bleomicina è necessario effettuare un controllo sistematico della funzionalità polmonare, nonché esami radiologici del torace.

Sebbene la tossicità polmonare della bleomicina aumenti significativamente con dosi cumulative superiori a 400×10³ UI (225×10³ UI/m² di superficie corporea), essa può manifestarsi anche a dosi molto più basse, specialmente in pazienti anziani, in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in soggetti con patologie polmonari preesistenti, in pazienti sottoposti a radioterapia a livello del torace e in coloro che ricevono ossigeno.

In caso di comparsa di tosse, dispnea, crepiti basali ai polmoni o di un disegno reticolare diffuso alla radiografia del torace (uno qualsiasi di questi sintomi), l'amministrazione del farmaco deve essere interrotta fino a quando non si sia accertato che tali manifestazioni non siano dovute all'effetto tossico della bleomicina.

Non esiste una terapia specifica per gli effetti tossici polmonari indotti dalla bleomicina. In alcuni casi, l'uso di corticosteroidi può produrre un certo effetto positivo.

I pazienti anziani sono più sensibili all'azione della bleomicina.

Considerando l'eventuale effetto teratogeno della bleomicina, i pazienti (sia uomini che donne) devono utilizzare metodi contraccettivi sicuri durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia.

Nella manipolazione dei citostatici devono essere rispettate le normali misure di sicurezza. È necessario evitare il contatto delle soluzioni di bleomicina con la cute e le membrane mucose. Se il farmaco dovesse comunque entrare in contatto con la cute o le membrane mucose, la zona interessata deve essere immediatamente lavata abbondantemente con acqua.

Gli scarti non utilizzati del farmaco e i rifiuti devono essere distrutti mediante incenerimento a una temperatura di 800 °C.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non ci sono dati sufficienti per valutare il potenziale rischio dell'uso di bleomicina in donne in gravidanza. La bleomicina attraversa la barriera placentare. Considerate le proprietà farmacologiche della bleomicina, il suo utilizzo durante la gravidanza può arrecare danno al feto. Pertanto, l'uso della bleomicina durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, deve essere evitato.

Durante il trattamento con bleomicina, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

L'effetto della bleomicina sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari non è stato finora studiato. In base al profilo farmacologico del farmaco, tale effetto non è atteso.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il farmaco viene somministrato per via parenterale: per iniezioni/infusioni intramuscolari, endovenose, intraarteriose e intrapleurali, nonché per iniezioni sottocutanee.

Si raccomanda di calcolare le dosi in base alla superficie corporea del paziente.

Schema di trattamento del carcinoma a cellule squamose

• Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare o endovenosa alla dose di 10-15×10³ UI/m² di superficie corporea una volta alla settimana.
• Il farmaco viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 6-24 ore alla dose di 10-15×10³ UI/m² di superficie corporea al giorno per 4-7 giorni consecutivi ogni 3-4 settimane.

Schema di trattamento della malattia di Hodgkin e dei linfomi non-Hodgkin

• Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare o endovenosa alla dose di 5‑10×10³ UI/m² di superficie corporea una volta alla settimana. A causa del rischio di reazioni anafilattiche, la dose iniziale nei pazienti con linfoma può essere ridotta a 2‑3×10³ UI. In assenza di reazioni acute al farmaco, il trattamento può proseguire alla dose abituale.

Schema di trattamento del carcinoma del testicolo (tumori non seminomatosi e seminomatosi)

• Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare o endovenosa alla dose di 10-15×10³ UI/m² di superficie corporea una o due volte alla settimana.
• Il farmaco viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 6-24 ore alla dose di 10-20×10³ UI/m² di superficie corporea al giorno per 5-6 giorni consecutivi ogni 3-4 settimane.

Terapia palliativa intrapleurale dell’effusione pleurica maligna

• Nella monoterapia con bleomicina, il farmaco viene somministrato per via intrapleurale in un’unica dose fino a 60×10³ UI. Ulteriori informazioni sul trattamento sono disponibili nella letteratura specialistica (esistono diversi protocolli terapeutici, alcuni dei quali raccomandano dosi più elevate di bleomicina).

La dose totale di bleomicina non deve superare i 400×10³ UI (225×10³ UI/m² di superficie corporea). Il superamento di questa dose è possibile solo se un attento esame della funzionalità polmonare indica la possibilità di proseguire il trattamento.

Le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti anziani sono riportate in tabella.

In caso di radioterapia concomitante, le dosi di bleomicina devono essere ridotte poiché i tessuti irradiati sono più sensibili alla bleomicina.

Le dosi del farmaco devono essere inoltre aggiustate in caso di chemioterapia combinata.

In presenza di alterazioni della funzionalità renale nel paziente, le dosi vanno corrette nel seguente modo:

• In caso di concentrazione di creatinina nel siero compresa tra 177-354 µmol/l (2-4 mg/100 ml), le dosi vanno ridotte del 50%.
• In caso di concentrazione di creatinina nel siero superiore a 354 µmol/l (4 mg/100 ml), le dosi vanno ridotte di oltre il 50%.

Iniezioni intramuscolari

Il contenuto della fiala viene disciolto in 1-5 ml di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio.

Iniezioni intramuscolari ripetute nello stesso sito possono causare reazioni locali. Si raccomanda pertanto di alternare i siti di iniezione della bleomicina.

Iniezioni endovenose

Il contenuto della fiala viene disciolto in 5-10 ml di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio e somministrato lentamente per via endovenosa nell’arco di 5-10 minuti.

Non somministrare il farmaco più rapidamente, poiché ciò determinerebbe alte concentrazioni di bleomicina nel sangue e aumenterebbe il rischio di danno polmonare dovuto al passaggio nel polmone di sangue con elevato contenuto di bleomicina.

Infusioni endovenose

La dose richiesta del farmaco viene disciolta in 200-1000 ml di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio e somministrata mediante infusione endovenosa breve della durata di circa 30 minuti oppure mediante infusione continua della durata di alcuni giorni.

Iniezioni intraarteriose

Il contenuto della fiala viene disciolto in 5 ml o in un volume maggiore di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio e somministrato per via intraarteriosa nell’arco di 5-10 minuti.

Infusioni intraarteriose

La dose richiesta del farmaco viene disciolta in 200-1000 ml di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio e somministrata mediante infusione intraarteriosa della durata da alcune ore a diversi giorni. Per prevenire la trombosi nel sito di somministrazione si utilizza eparina, specialmente in caso di infusione prolungata.

Le iniezioni o le infusioni di bleomicina nell’arteria che irrori il tumore sono più efficaci rispetto ad altre vie di somministrazione sistemica. Gli effetti tossici sono tuttavia simili a quelli osservati con le iniezioni o le infusioni endovenose.

Iniezioni e infusioni intrapleurali

60×10³ UI di bleomicina vengono disciolte in 100 ml di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio e somministrate per via intrapleurale in un’unica dose. Se necessario, la somministrazione può essere ripetuta.

Iniezioni sottocutanee

Il contenuto della fiala viene disciolto in non meno di 15 ml di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio (la concentrazione della soluzione non deve superare i 1000 UI/ml).

Iniezioni sottocutanee ripetute nello stesso sito possono causare reazioni locali. Si raccomanda pertanto di alternare i siti di iniezione della bleomicina.

Nella maggior parte dei casi, l’extravasazione perivascolare di bleomicina non richiede misure specifiche. In caso di dubbi (ad esempio, se è stata somministrata una soluzione concentrata o in presenza di tessuti sclerotici), si raccomanda di infiltrare la zona interessata con soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio.

Nei bambini.

Poiché finora non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso della bleomicina nella pratica pediatrica, il farmaco viene somministrato ai bambini solo in casi eccezionali; le dosi vanno calcolate in base alla superficie corporea del paziente.

Sovradosaggio.

Considerando il metodo di somministrazione e le misure precauzionali adottate, il sovradosaggio di bleomicina è raro. La reazione acuta da sovradosaggio si manifesta con ipotensione arteriosa, aumento della temperatura corporea, tachicardia e segni generali di shock. Il trattamento è sintomatico. In caso di complicanze a carico dell’apparato respiratorio, si utilizzano corticosteroidi e antibiotici a spettro ampio.

Effetti indesiderati.

Come la maggior parte dei farmaci antineoplastici, la bleomicina può causare effetti tossici acuti e ritardati. Tra i sintomi di tossicità acuta possono manifestarsi anoressia e facile affaticabilità. È possibile riscontrare dolore nel sito di iniezione o nell'area del tumore, nonché ipotensione arteriosa e occlusione venosa in seguito a somministrazione endovenosa.

Apparato respiratorio

L'effetto indesiderato più grave (che può manifestarsi durante o dopo il trattamento con bleomicina nel 2-10% dei pazienti) è la polmonite interstiziale. Se non diagnosticata tempestivamente e non trattata adeguatamente, questa condizione può portare a fibrosi polmonare irreversibile. Il rischio di tossicità polmonare aumenta con l'aumento della dose cumulativa di bleomicina, tuttavia tale effetto può manifestarsi anche a dosi cumulate basse, in particolare negli anziani, nei pazienti sottoposti a radioterapia toracica e in quelli che ricevono ossigeno.

Possono svilupparsi alterazioni dei vasi polmonari, inclusa una riduzione dell'elasticità delle pareti vascolari.

In caso di comparsa di tosse, dispnea, crepitii basali ai polmoni o di un disegno reticolare diffuso all'esame radiografico del torace (uno qualsiasi di questi sintomi), la somministrazione del farmaco deve essere interrotta fino a quando non si escluda che tali manifestazioni siano dovute all'effetto tossico della bleomicina.

Non esiste una terapia specifica per gli effetti tossici polmonari indotti dalla bleomicina. In alcuni casi, la somministrazione di corticosteroidi può determinare un certo effetto positivo.

Reazione ipertermica

Da 2 a 6 ore dopo la prima somministrazione di bleomicina può verificarsi un aumento della temperatura corporea. In caso di febbre persistente, può rendersi necessario l'uso di farmaci antipiretici. La frequenza delle reazioni ipertermiche tende a diminuire con le somministrazioni successive di bleomicina.

Apparato cutaneo e mucose

Gli effetti indesiderati più comuni durante la terapia con bleomicina (osservati in circa la metà dei pazienti) sono reazioni a carico della cute e delle mucose (ispessimento e indurimento della pelle, ipercheratosi, arrossamento, aumento della sensibilità e gonfiore della cute delle punte delle dita, alterazioni del colore delle unghie, edema della cute in aree sottoposte a pressione, ad esempio ai gomiti, alopecia, stomatite). Tali effetti indesiderati raramente sono gravi e di solito regrediscono dopo la fine del ciclo di trattamento. La gravità delle lesioni delle mucose può aumentare in caso di chemioterapia combinata o di radioterapia concomitante.

Apparato gastrointestinale

Possono verificarsi nausea e vomito, specialmente con terapie ad alto dosaggio. In tali casi si prescrivono antiemetici.

Apparato ematopoietico

Durante la terapia con bleomicina si osserva solo un lieve inibizione della funzione del midollo osseo.

Apparato cardiocircolatorio

In pazienti affetti da malattia di Hodgkin che hanno ricevuto alte dosi iniziali di bleomicina sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa.

In pazienti con tumori testicolari trattati con bleomicina sono stati segnalati danni alle arterie coronariche.

Durata della validità.

Il medicinale in confezione originale – 3 anni.

La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 7 giorni se conservata a una temperatura non superiore a 25°C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita o la soluzione per iniezione/infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se il farmaco non viene utilizzato subito, la responsabilità della conservazione, della sua durata e delle condizioni di conservazione ricade sulla persona competente. Generalmente, la durata della conservazione delle soluzioni non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8°C, salvo nei casi in cui la preparazione e la diluizione delle soluzioni siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 e 8°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Le soluzioni di bleomicina non devono essere miscelate con soluzioni contenenti amminoacidi essenziali, riboflavina, acido ascorbico, desametasone, aminofillina o furosemide.

Confezione.

15000 UI in un flaconcino di vetro incolore, chiuso con tappo in gomma butilica e capsula in alluminio; 1 flaconcino in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Lumier Pharma», Ucraina (produzione del prodotto in bulk della società produttrice Nippon Kayaku Co., Ltd., Takasaki Plant, Giappone).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04073, Kiev, prospettiva Stepana Bandery, 13.

Richiedente.

Zylotech Limited.

Indirizzo del richiedente.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Cipro.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Cyprus.