Бикулид

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БИКУЛИД (BICULID)

Состав:

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка содержит бикалутамида 50 мг;

вспомогательные вещества: повидон, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), полидекстроза, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: покрытые оболочкой круглые таблетки белого цвета с тиснением «BIC» над «50» с одной стороны и с тиснением логотипа «Р» или гладкие — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не оказывающим других влияний на эндокринную систему. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене Бикалутамида у определённой части пациентов может развиться синдром отмены.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с антиандрогенной активностью, представленную почти исключительно (R)-энантиомером.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение.

Бикалутамид хорошо всасывается после приёма внутрь. Нет данных о клинически значимом влиянии приёма пищи на биодоступность препарата.

(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном приёме Бикалутамида (R)-энантиомер, благодаря длительному периоду полувыведения, кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 9 мкг/мл достигается при назначении суточной дозы 50 мг Бикалутамида. В стабильной фазе на долю преобладающего активного (R)-энантиомера приходится 99 % общей циркулирующей концентрации энантиомеров.

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или лёгкой и умеренной печеночной недостаточности. Имеются данные, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени (R)-энантиомер выводится из плазмы медленнее.

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат – 96 %, (R)-энантиомер – > 99 %) и интенсивно метаболизируется (путём окисления и глюкуронидации); его метаболиты в равной степени выводятся с мочой и желчью.

В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших Бикалутамид в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может попасть в организм женщины-партнёра во время полового акта, является низким и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменениям потомства.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак предстательной железы (поздние стадии) в комбинации с терапией аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией.

Противопоказания.

Бикалид противопоказан к применению женщинам и детям.

Бикалид не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата.

Противопоказано одновременное применение Бикалида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не существует доказательств фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия Бикалида и аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и проявляет меньший ингибирующий эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6.

Хотя клинические исследования, в которых использовали антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальной взаимодействии с Бикалидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его назначения в течение 28 дней с Бикалидом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным. Также Бикалид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения Бикалидом.

С осторожностью следует назначать Бикалид при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации Бикалида в плазме крови, что может вызвать усиление побочных эффектов препарата.

Исследования in vitro показали, что Бикалид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Поэтому при назначении Бикалида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени. При необходимости следует корректировать дозу антикоагулянта.

Сочетание андрогеновой блокады с антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и лекарственными средствами, которые также удлиняют интервал QTc, может вызвать пируэтную тахикардию, вероятность возникновения которой следует учитывать при назначении бикалутамида в сочетании с рядом препаратов, потенциально способных к удлинению интервала QTc. Перечень таких препаратов, который далеко не является исчерпывающим, приводится ниже. Это антиаритмические средства класса IA, такие как хинидин, дизопирамид; класса III, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, дронедарон; класса IC, такие как флекаинид, пропафенон; нейролептики, такие как хлорпромазин; антидепрессанты, такие как амитриптилин, нортриптилин; опиоиды, такие как метадон; макролидные антибиотики и их аналоги (эритромицин, кларитромицин, азитромицин); хинолоновые антибиотики (моксифлоксацин); противомалярийные средства, такие как хинин; антимикотики азольного ряда; антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина, такие как ондансетрон; аналоги бета-2 адренорецепторов, такие как сальбутамол.

Особенности применения.

Лечение препаратом Бикулид следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Регулярная оценка сывороточного содержания специфического простатического антигена (ПСА) помогает оценить ответ пациента на терапию.

Известно, что Бикулид угнетает активность цитохрома Р450 (CYP3A4), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратами, метаболизирующимися преимущественно CYP3A4.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врождённой лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Нарушения функции печени

Бикулид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные позволяют предполагать, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени выведение препарата замедляется, что может привести к кумуляции Бикулида. Поэтому Бикулид следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжёлыми поражениями печени.

В отдельных случаях при приёме бикалутамида отмечались признаки гепатотоксичности, включая случаи печеночной недостаточности, приводившие к летальным исходам. Поэтому при выявлении признаков серьёзной гепатотоксичности терапию бикалутамидом следует прекратить.

Мониторинг и лабораторные исследования: поскольку при применении бикалутамида возможны изменения содержания трансаминаз, сопровождающиеся желтухой, рекомендуется в процессе лечения периодически проводить контроль функции печени. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения Бикулида. При выявлении серьёзных отклонений следует рассмотреть вопрос о возможном прекращении терапии. При прекращении приёма бикалутамида показатели содержания трансаминаз, как правило, возвращаются к норме.

Влияние на эндокринную систему и метаболизм

У мужчин, принимающих агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, наблюдается снижение толерантности к глюкозе и/или повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Это может проявиться сахарным диабетом или утратой гликемического контроля у пациентов с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует уделить внимание мониторингу уровня глюкозы в крови пациентов, получающих Бикулид в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, особенно у пациентов с диабетом.

Влияние на кожу

В отдельных случаях при приёме бикалутамида возможны реакции фоточувствительности. Поэтому пациенты, получающие лечение бикалутамидом, должны избегать чрезмерного прямого воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения. По возможности следует применять средства защиты от действия солнечных лучей. При тяжёлых или продолжительных реакциях фоточувствительности необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию.

Со стороны респираторной системы:

Сообщалось о редких случаях, когда применение бикалутамида приводило к развитию интерстициальной болезни лёгких (несколько случаев закончились летально). Такие случаи чаще возникали при применении бикалутамида в дозах, превышающих 50 мг. Применение бикалутамида в дозировке 150 мг не следует проводить.

При ухудшении респираторных симптомов, таких как одышка, кашель, лихорадка, приём бикалутамида следует прекратить. В таких случаях необходимо провести соответствующее обследование. Если диагноз интерстициальной болезни лёгких подтверждается, терапию бикалутамидом возобновлять нельзя, и следует назначить соответствующее лечение выявленного осложнения.

Сердечно-сосудистая система

Бикалутамид показан для применения одновременно либо с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, либо с хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально повышает риск сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть вследствие остановки сердца), а также неблагоприятно влияет на независимые факторы, повышающие риск сердечно-сосудистой патологии (содержание липопротеидов в сыворотке, чувствительность к инсулину, ожирение). При назначении бикалутамида врач должен сопоставить пользу от терапии с потенциальным риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходимо учитывать факторы риска сердечно-сосудистой патологии, а в процессе лечения следует проводить обследование с целью выявления симптомов, указывающих на развитие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.

Мониторинг и лабораторные исследования: поскольку бикалутамид может повышать содержание тестостерона и эстрадиола в плазме, возможно задержание жидкости в организме, поэтому бикалутамид следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца.

Влияние на продолжительность интервала QTc

Бикалутамид показан для применения одновременно либо с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, либо с хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально может вызвать удлинение интервала QT/QTc на ЭКГ. При наличии в анамнезе удлинения интервала QT или выявлении факторов риска удлинения интервала QT, включая наследственный синдром удлинённого QT, нарушения электролитного баланса, застойную сердечную недостаточность, а также при одновременном приёме пациентами лекарственных средств, способных удлинять интервал QT (препараты класса IA, такие как хинидин, прокаинамид, или препараты класса III, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, или препараты класса IC, такие как флекаинид, пропафенон), следует оценить соотношение пользы и потенциального риска с учётом вероятности возникновения пируэтной тахикардии.

Мониторинг и лабораторные исследования: рекомендуется перед началом лечения бикалутамидом провести ЭКГ-исследование и определить сывороточные уровни калия, кальция и магния. При наличии риска нарушения электролитного баланса и удлинения интервала QTc рекомендовано периодически выполнять ЭКГ и определять содержание электролитов.

Опорно-двигательный аппарат

Снижение минеральной плотности костей при длительной комбинированной блокаде антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией может привести к повышенной вероятности развития остеопороза и переломов скелетных костей. Риск переломов скелета увеличивается с продолжительностью комбинированной андрогенной блокады. Необходимо рассмотреть оценку риска и управление остеопорозом в соответствии с клинической практикой и рекомендациями.

У пациентов с существенными факторами риска (хронический алкоголизм и/или курение), а также с учётом семейного анамнеза остеопороза или хронического применения лекарств, способных уменьшить костную массу, таких как антиконвульсанты или кортикостероиды, в сочетании с андрогенной блокадой может возникнуть дополнительный риск. У таких пациентов следует сопоставить соотношение риска и пользы перед началом андрогенной блокады.

Гематология

Анемия является известным физиологическим следствием нарушения содержания тестостерона. Необходимо учитывать риск возникновения анемии в соответствии с местной клинической практикой и рекомендациями. Необходимо контролировать уровень гемоглобина в крови.

Репродуктивная система

Бикалутамид может влиять на сперматогенез (количество сперматозоидов и подвижность) на основании исследований на животных. Долгосрочные эффекты бикалутамида на мужскую фертильность не изучены. Несмотря на то, что эффект бикалутамида на сперматогенез не оценивался у людей, пациенты и их партнёрши должны соблюдать соответствующие меры контрацепции во время и в течение как минимум 130 дней после окончания терапии бикалутамидом.

Применение в период беременности или лактации.

Бикулид противопоказан для применения женщинам. Его противопоказано назначать в период беременности или лактации. Бикалутамид может нанести вред развитию плода.

В экспериментальных исследованиях репродуктивной токсикологии у самцов крыс (но не кроликов), родившихся от самок, получавших препарат во время беременности в суточных дозах от 10 мг/кг, отмечали уменьшение аногенитального расстояния и гипоспадию. Подобные фармакологические эффекты наблюдались и при применении других антиандрогенов. Других тератогенных эффектов не отмечали ни у кроликов (суточные дозы до 200 мг/кг), ни у крыс (суточные дозы до 250 мг/кг).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бикулид не обладает способностью влиять на управление автомобилем или работу со сложными механизмами. Однако следует учитывать, что редко может возникать сонливость. Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: перорально по 1 таблетке 50 мг 1 раз в сутки. Лечение Бикулидом следует начинать не менее чем за 3 дня до начала терапии аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или одновременно с хирургической кастрацией.

Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бикалутамида (нестероидного антиандрогена) у пациентов детского возраста не установлены. Бикулид противопоказан для применения детям.

Передозировка.

Отсутствуют данные о передозировке у людей. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку Бикулид в значительной степени связывается с белками и не выделяется в неизмененном виде с мочой. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции.

Бикалутамид, как правило, хорошо переносится, и лишь в отдельных случаях побочные эффекты требовали прекращения его приема.

Наблюдались следующие побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (включая гипохромную и железодефицитную анемию).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита.

Психические расстройства: снижение либидо, депрессия, тревожность.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, парестезия, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда (сообщения о летальных случаях)⁴, сердечная недостаточность⁴, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), гипертония, приливы.

Со стороны средостения, грудной клетки и дыхательной системы: интерстициальная легочная болезнь (имеются сообщения о летальных исходах), одышка, усиление кашля, фарингит, гриппоподобный синдром, бронхит, пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм.

Гепатобилиарные нарушения: гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз¹, повышение уровня щелочной фосфатазы, печеночная недостаточность² (имеются сообщения о летальных исходах).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи, зуд, сыпь, фотосенсибилизация.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: гематурия, никтурия, инфекция мочевыводящих путей, увеличение частоты мочеиспускания, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия и болезненность молочных желез³, эректильная дисфункция.

Общие нарушения и состояние места введения: астения, периферические отеки, боль в груди, боль (общая), инфекция.

Исследования: увеличение массы тела, потеря веса.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине и области таза, костные боли, миастения, артрит, патологический перелом.

¹ Печеночные нарушения редко бывают тяжелыми и часто исчезают или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.
² Печеночная недостаточность редко отмечалась у пациентов, принимавших Бикалутамид, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Следует рассмотреть целесообразность периодического контроля функции печени.
³ Может уменьшаться при сопутствующей кастрации.
⁴ Наблюдалось во время фармакоэпидемиологического исследования применения агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск увеличивался, если бикалутамид применяли в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако увеличение риска не отмечалось при применении Бикалутамида 150 мг в качестве монотерапии для лечения рака предстательной железы.

Кроме того, следует отметить следующие побочные реакции, которые встречались в ходе клинических исследований с частотой менее 5 % при лечении бикалутамидом в сочетании с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, нарушение коронарного кровообращения, синкопе, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, аритмия, брадикардия, церебральная ишемия, кровотечения.

Со стороны центральной нервной системы: спутанность сознания, нейропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: мелена, ректальные кровотечения, сухость во рту, дисфагия, расстройства желудочно-кишечного тракта, абсцесс пародонта, желудочно-кишечная карцинома, патология прямой кишки, кишечная непроходимость, гастрит.

Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма: повышение уровня мочевины в крови, повышение креатинина, обезвоживание, подагра, гиперхолестеринемия, гипогликемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: судороги ног, патология костей, миалгия.

Со стороны дыхательной системы: нарушения легких, астма, синусит, плевральный выпот, изменение голоса.

Со стороны кожи: опоясывающий лишай, карцинома кожи, гипертрофия кожи, язвы кожи.

Со стороны органов зрения: катаракта, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: дизурия, гидронефроз, стеноз мочевого пузыря, нефролитиаз, расстройства предстательной железы, баланит.

Общие реакции: новообразования, боль в шее, повышение температуры, озноб, сепсис, грыжа, кисты, ригидность шеи, отек лица.

Срок годности. В флаконе — 5 лет, в блистере — 3 года.

Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 50 таблеток в флаконах, по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4 Canada.