Biculid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BICULID (BICULID)

Composición:

Principio activo: bicalutamida;

1 tableta contiene 50 mg de bicalutamida;

Excipientes: povidona, laurilsulfato sódico, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de la tableta: hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), polidextrosa, citrato de trietilo, polietilenglicol.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas recubiertas, de color blanco, con la impresión «BIC» sobre «50» en un lado y con el logotipo impreso «R» o superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiandrógenos. Código ATC L02B B03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo que no tiene otros efectos sobre el sistema endocrino. El medicamento se une a los receptores de andrógenos sin activar la expresión génica, inhibiendo así los estímulos androgénicos. Como resultado de esta inhibición, se observa una regresión del tumor de la próstata. Al interrumpir el tratamiento con Bicalutamida, en una parte de los pacientes puede aparecer un síndrome de retirada.

Bicalutamida es una mezcla racémica con actividad antiandrógena, representada casi exclusivamente por el enantiómero (R).

Farmacocinética.

Absorción y distribución

Bicalutamida se absorbe bien tras la administración oral. No existen evidencias de un efecto clínicamente relevante de la ingesta de alimentos sobre la biodisponibilidad del medicamento.

El enantiómero (S) se elimina muy rápidamente en comparación con el enantiómero (R); el periodo de semieliminación de este último en plasma es de aproximadamente 1 semana.

Tras la administración diaria de Bicalutamida, el enantiómero (R) se acumula en plasma en una concentración 10 veces mayor debido a su prolongado periodo de semieliminación.

Se alcanza una concentración en meseta del enantiómero (R) de aproximadamente 9 µg/ml con una dosis diaria de 50 mg de Bicalutamida. En estado de equilibrio, el enantiómero predominantemente activo (R) representa el 99 % de la cantidad total de enantiómeros circulantes.

La farmacocinética del enantiómero (R) no depende de la edad, ni de la afectación renal o de un daño hepático leve o moderado. Existen evidencias de que en pacientes con afectación hepática grave, el enantiómero (R) se elimina más lentamente desde el plasma.

Bicalutamida presenta un alto grado de unión a proteínas (racémico – 96 %; enantiómero (R) – > 99 %) y se metaboliza intensamente (mediante oxidación y glucuronidación), siendo sus metabolitos excretados en proporción similar por orina y bilis.

En el transcurso de un estudio clínico, la concentración media de (R)-bicalutamida en el semen de hombres que recibieron Bicalutamida a una dosis de 150 mg fue de 4,9 µg/ml. La cantidad de bicalutamida que potencialmente puede pasar al organismo de la pareja femenina durante las relaciones sexuales es baja y puede alcanzar aproximadamente 0,3 µg/ml. Este nivel es inferior al que en animales de laboratorio produce alteraciones en la descendencia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de próstata (estadios avanzados), en combinación con terapia con análogos del factor liberador de la hormona luteinizante o castración quirúrgica.

Contraindicaciones.

Bicalutamida está contraindicado en mujeres y niños.

Bicalutamida no debe administrarse a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Está contraindicado el uso concomitante de Bicalutamida con terfenadina, astemizol o cisaprida.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No existen evidencias de interacción farmacodinámica o farmacocinética entre Bicalutamida y los análogos del factor liberador de la hormona luteinizante.

Estudios in vitro han demostrado que la bicalutamida-R es un inhibidor del CYP3A4 y presenta un efecto inhibitorio menor sobre la actividad de CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

Aunque estudios clínicos que utilizaron antipirina como marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no han mostrado interacción potencial con Bicalutamida, la concentración media de midazolam (área bajo la curva farmacocinética) aumentó hasta un 80 % tras la administración concomitante durante 28 días con Bicalutamida. Para fármacos con un estrecho margen terapéutico, este aumento puede ser clínicamente relevante. Por lo tanto, el uso concomitante con terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicado. Asimismo, Bicalutamida debe utilizarse con precaución junto con compuestos como ciclosporina y bloqueadores de los canales de calcio. Puede ser necesario reducir la dosis de estos fármacos, especialmente si aparecen signos de efectos potenciados o efectos adversos tras su administración. En el caso de la ciclosporina, se recomienda un monitoreo cuidadoso de su concentración en plasma y del estado clínico del paciente tras iniciar o suspender el tratamiento con Bicalutamida.

Debe administrarse Bicalutamida con precaución cuando se utilizan medicamentos que puedan inhibir la oxidación del fármaco (como cimetidina, ketoconazol). Teóricamente, esto podría provocar un aumento de la concentración plasmática de Bicalutamida, lo que podría intensificar sus efectos adversos.

Estudios in vitro han demostrado que Bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina de sus sitios de unión a las proteínas. Por lo tanto, al administrar Bicalutamida a pacientes que ya reciben anticoagulantes cumarínicos, se recomienda un monitoreo riguroso del tiempo de protrombina. Si fuera necesario, se debe ajustar la dosis del anticoagulante.

La combinación de bloqueo androgénico con un antiandrógeno y un análogo del factor liberador de la hormona luteinizante, junto con medicamentos que también prolongan el intervalo QTc, puede provocar taquicardia torsade de pointes, cuya posibilidad debe tenerse en cuenta al prescribir bicalutamida en combinación con ciertos fármacos que potencialmente prolongan el intervalo QTc. A continuación se incluye una lista no exhaustiva de estos medicamentos: antiarrítmicos de clase IA, como quinidina, disopiramida; de clase III, como amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, dronedarona; de clase IC, como flecainida, propafenona; neurolépticos, como clorpromacina; antidepresivos, como amitriptilina, nortriptilina; opioides, como metadona; antibióticos macrólidos y sus análogos (eritromicina, claritromicina, azitromicina); antibióticos quinolónicos (moxifloxacino); agentes antimaláricos, como quinina; antifúngicos del grupo de los azoles; antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina, como ondansetrón; análogos de los receptores beta-2 adrenérgicos, como salbutamol.

Características de uso.

El tratamiento con el medicamento Biculid debe iniciarse bajo supervisión médica directa.

La evaluación regular del nivel sérico del antígeno prostático específico (PSA) ayuda a evaluar la respuesta del paciente al tratamiento.

Se ha demostrado que Biculid inhibe la actividad del citocromo P450 (CYP 3A4); por lo tanto, se debe tener precaución al administrarlo simultáneamente con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP 3A4.

Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Alteraciones de la función hepática

Biculid se metaboliza activamente en el hígado. Algunos datos sugieren que en pacientes con lesión hepática grave, la eliminación del fármaco se ralentiza, lo que puede provocar la acumulación de Biculid. Por lo tanto, Biculid debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves.

En casos aislados, durante la administración de bicalutamida se han observado signos de hepatotoxicidad, incluyendo casos de insuficiencia hepática que han conducido a consecuencias fatales. Por lo tanto, si se detectan signos de hepatotoxicidad grave, el tratamiento con bicalutamida debe interrumpirse.

Monitorización y pruebas de laboratorio: dado que durante el uso de bicalutamida pueden producirse cambios en los niveles de transaminasas, acompañados de ictericia, se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática durante el tratamiento. La mayoría de estos cambios ocurren durante los primeros 6 meses de tratamiento con Biculid. Si se detectan alteraciones graves, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Tras la suspensión de la bicalutamida, los niveles de transaminasas suelen normalizarse.

Efecto sobre el sistema endocrino y el metabolismo

En hombres que reciben agonistas del factor liberador de la hormona luteinizante (LHRH), se observa una disminución de la tolerancia a la glucosa y/o un aumento del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Esto puede manifestarse como diabetes mellitus o pérdida del control glucémico en pacientes con diabetes ya diagnosticada. Por ello, debe prestarse especial atención al monitoreo de la glucosa en sangre en pacientes que reciben Biculid en combinación con agonistas del LHRH, especialmente en pacientes con diabetes.

Efecto sobre la piel

En casos aislados, durante la administración de bicalutamida pueden producirse reacciones de fotosensibilidad. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con bicalutamida deben evitar la exposición excesiva a la luz solar directa o a la radiación ultravioleta. Siempre que sea posible, se deben utilizar protectores solares. En caso de reacciones de fotosensibilidad graves o prolongadas, debe administrarse terapia sintomática adecuada.

Del sistema respiratorio:

Se han notificado casos infrecuentes en los que la administración de bicalutamida provocó el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos terminaron en muerte). Estos casos ocurrieron con mayor frecuencia cuando bicalutamida se administró en dosis superiores a 50 mg. No debe administrarse bicalutamida en dosis de 150 mg.

Si empeoran los síntomas respiratorios, como disnea, tos o fiebre, debe suspenderse el tratamiento con bicalutamida. En tales casos, debe realizarse una evaluación diagnóstica adecuada. Si se confirma el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial, no debe reiniciarse el tratamiento con bicalutamida y debe iniciarse un tratamiento específico para la complicación detectada.

Sistema cardiovascular

Bicalutamida está indicada para su uso combinado con un análogo del factor liberador de la hormona luteinizante (LHRH) o con castración quirúrgica. La bloqueo combinado con antiandrógeno y análogo del LHRH o castración quirúrgica potencialmente aumenta el riesgo de patología cardiovascular (infartos, insuficiencia cardíaca, muerte súbita por paro cardíaco), así como afecta negativamente factores independientes que incrementan el riesgo cardiovascular (niveles séricos de lipoproteínas, sensibilidad a la insulina, obesidad). Al prescribir bicalutamida, el médico debe sopesar los beneficios del tratamiento frente al riesgo potencial de complicaciones cardiovasculares. Deben considerarse los factores de riesgo cardiovascular y, durante el tratamiento, debe realizarse un seguimiento para detectar síntomas que indiquen el desarrollo de patología cardiovascular.

Monitorización y pruebas de laboratorio: dado que bicalutamida puede aumentar los niveles plasmáticos de testosterona y estradiol, así como provocar retención de líquidos, debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades cardíacas.

Efecto sobre la duración del intervalo QTc

Bicalutamida está indicada para su uso combinado con un análogo del factor liberador de la hormona luteinizante (LHRH) o con castración quirúrgica. El bloqueo combinado con antiandrógeno y análogo del LHRH o castración quirúrgica puede potencialmente provocar alargamiento del intervalo QT/QTc en el ECG. En caso de antecedentes de alargamiento del intervalo QT o si se detectan factores de riesgo de alargamiento del QT, incluyendo el síndrome congénito de QT largo, desequilibrio electrolítico, insuficiencia cardíaca congestiva, o si el paciente está tomando simultáneamente medicamentos que pueden alargar el intervalo QT (fármacos clase IA, como quinidina, procainamida, o fármacos clase III, como amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, o fármacos clase IC, como flecainida, propafenona), debe evaluarse la relación beneficio-riesgo, considerando la posibilidad de taquicardia torsade de pointes.

Monitorización y pruebas de laboratorio: se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) y determinar los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio antes de iniciar el tratamiento con bicalutamida. En caso de riesgo de desequilibrio electrolítico o alargamiento del intervalo QTc, se recomienda realizar ECG y determinar los niveles de electrolitos de forma periódica.

Sistema músculo-esquelético

La disminución de la densidad mineral ósea durante el bloqueo combinado prolongado con antiandrógeno y análogo del LHRH o castración quirúrgica puede aumentar el riesgo de osteoporosis y fracturas óseas. El riesgo de fracturas óseas aumenta con la duración del bloqueo androgénico combinado. Debe considerarse la evaluación del riesgo y el manejo de la osteoporosis de acuerdo con la práctica clínica y las recomendaciones vigentes.

En pacientes con factores de riesgo significativos (alcoholismo crónico y/o tabaquismo), el contenido mineral óseo y/o la masa ósea pueden reducirse, especialmente si se considera la historia familiar de osteoporosis o el uso crónico de medicamentos que pueden disminuir la masa ósea, como anticonvulsivos o corticosteroides, lo que combinado con el bloqueo androgénico puede representar un riesgo adicional. En estos pacientes, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de iniciar el bloqueo androgénico.

Hematología

La anemia es una consecuencia fisiológica conocida de la alteración de los niveles de testosterona. Debe considerarse el riesgo de aparición de anemia de acuerdo con la práctica clínica local y las recomendaciones. Debe controlarse el nivel de hemoglobina en sangre.

Sistema reproductivo

Bicalutamida puede afectar la espermatogénesis (recuento y movilidad de espermatozoides) según estudios en animales. Los efectos a largo plazo de bicalutamida sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados. A pesar de que el efecto de bicalutamida sobre la espermatogénesis no ha sido evaluado en humanos, los pacientes y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos 130 días después de finalizarlo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Biculid está contraindicado en mujeres. Está contraindicado durante el embarazo o la lactancia. Bicalutamida puede dañar el desarrollo fetal.

En estudios experimentales de toxicología reproductiva en ratas macho (pero no en conejos), nacidos de hembras que recibieron el fármaco durante el embarazo en dosis diarias de 10 mg/kg, se observó una reducción de la distancia anogenital e hipospadia. Efectos farmacológicos similares se han observado con otros antiandrógenos. No se observaron otros efectos teratogénicos ni en conejos (dosis diarias hasta 200 mg/kg) ni en ratas (dosis diarias hasta 250 mg/kg).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Biculid no tiene capacidad para afectar la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede presentarse somnolencia. Los pacientes que toman este medicamento deben extremar las precauciones.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos del sexo masculino, incluyendo pacientes de edad avanzada: vía oral, 1 comprimido de 50 mg una vez al día. El tratamiento con Bicalid debe iniciarse al menos 3 días antes del inicio de la terapia con análogos del factor liberador de la hormona luteinizante o simultáneamente con la castración quirúrgica.

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave puede observarse una acumulación aumentada del fármaco.

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de bicolutamida (antiandrógeno no esteroideo) en pacientes pediátricos. Bicalid está contraindicado en niños.

Sobredosis.

No existen datos sobre sobredosis en humanos. No existe antídoto específico; el tratamiento es sintomático. La diálisis puede ser ineficaz, ya que Bicalid se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y no se excreta sin cambios en la orina. En caso de sobredosis, está indicado un tratamiento de soporte general, incluyendo el monitoreo de los signos vitales.

Reacciones adversas.

Bicalutida generalmente se tolera bien, y solo en casos aislados los efectos adversos requirieron la interrupción del tratamiento.

Se han observado las siguientes reacciones adversas:

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia (incluye anemia hipocrómica y anemia por deficiencia de hierro).

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad, angioedema, urticaria.

Del metabolismo y nutrición: disminución del apetito.

Trastornos psiquiátricos: disminución del libido, depresión, ansiedad.

Del sistema nervioso: mareo, somnolencia, cefalea, parestesia, insomnio.

Del sistema cardiovascular: infarto de miocardio (se ha notificado un caso fatal)\textsuperscript{4}, insuficiencia cardíaca\textsuperscript{4}, prolongación del intervalo QT (ver secciones «Precauciones especiales y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), hipertensión, sofocos.

Del mediastino, tórax y sistema respiratorio: enfermedad pulmonar intersticial (se han notificado casos fatales), disnea, aumento de la tos, faringitis, síndrome tipo gripe, bronquitis, neumonía, rinitis.

Del sistema gastrointestinal: dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, flatulencia.

Alteraciones hepatobiliares: hepatotoxicidad, ictericia, aumento de la actividad de las transaminasas\textsuperscript{1}, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, insuficiencia hepática\textsuperscript{2} (se han notificado casos fatales).

De la piel y tejido subcutáneo: alopecia, hirsutismo/crecimiento del vello, sequedad de la piel, prurito, erupción cutánea, fotosensibilización.

De los riñones y sistema urinario: hematuria, nicturia, infección del tracto urinario, aumento de la frecuencia urinaria, retención urinaria, trastornos de la micción, incontinencia urinaria.

Del sistema reproductor y glándulas mamarias: ginecomastia y sensibilidad mamaria\textsuperscript{3}, disfunción eréctil.

Trastornos generales y en el sitio de administración: astenia, edema periférico, dolor torácico, dolor (general), infección.

Estudios complementarios: aumento de peso, pérdida de peso.

Del sistema endocrino: diabetes mellitus, hiperglucemia.

Del sistema musculoesquelético: dolor de espalda y pelvis, dolor óseo, miastenia, artritis, fractura patológica.

\textsuperscript{1} Las alteraciones hepáticas rara vez son graves y con frecuencia desaparecen o disminuyen con la continuación del tratamiento o tras su interrupción.

\textsuperscript{2} La insuficiencia hepática se ha observado raramente en pacientes tratados con Bicalutida, aunque la relación causal con el medicamento no se ha establecido con certeza. Se debe considerar la conveniencia de realizar controles periódicos de la función hepática.

\textsuperscript{3} Puede disminuir con castración concomitante.

\textsuperscript{4} Observado en un estudio farmacoepidemiológico sobre el uso de agonistas del factor liberador de la hormona luteinizante y antiandrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata. El riesgo aumentaba cuando bicalutamida se administraba en combinación con agonistas del factor liberador de la hormona luteinizante, pero no se observó un aumento del riesgo con el uso de Bicalutida 150 mg como monoterapia en el tratamiento del cáncer de próstata.

Además, se deben mencionar las siguientes reacciones adversas que se han observado en estudios clínicos con una frecuencia inferior al 5% durante el tratamiento con bicalutamida en combinación con un análogo del factor liberador de la hormona luteinizante, aunque la relación causal con el medicamento no se ha establecido con certeza:

Del sistema cardiovascular: angina de pecho, alteraciones de la circulación coronaria, síncope, fibrilación auricular, alteraciones de la circulación cerebral, tromboflebitis profunda, arritmia, bradicardia, isquemia cerebral, hemorragias.

Del sistema nervioso central: confusión, neuropatía.

Del tracto gastrointestinal: melena, hemorragia rectal, sequedad de boca, disfagia, trastornos gastrointestinales, absceso periodontal, carcinoma gastrointestinal, patología del recto, obstrucción intestinal, gastritis.

Del sistema sanguíneo y linfático: equimosis, trombocitopenia.

Del metabolismo: aumento de la urea en sangre, aumento de creatinina, deshidratación, gota, hipercolesterolemia, hipoglucemia, hipercalcemia.

Del sistema musculoesquelético: calambres en las piernas, patología ósea, mialgia.

Del sistema respiratorio: trastornos pulmonares, asma, sinusitis, derrame pleural, cambio de voz.

De la piel: herpes zóster, carcinoma de piel, hiperplasia de la piel, úlceras cutáneas.

De los órganos de la visión: catarata, trastornos visuales, conjuntivitis.

De los riñones y sistema urinario: disuria, hidronefrosis, estenosis de la vejiga, cálculos renales, trastornos de la próstata, balanitis.

Reacciones generales: neoplasias, dolor de cuello, aumento de temperatura, escalofríos, sepsis, hernia, quistes, rigidez de cuello, edema facial.

Período de validez. En frasco: 5 años; en blíster: 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 50 comprimidos en frascos; 15 comprimidos en blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Pharmascience Inc.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

6111 Royalmount Avenue, Suite 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canadá /
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