Biculid
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BICULID (BICULID)
Composizione:
Principio attivo: bicalutamide;
1 compressa contiene 50 mg di bicalutamide;
Eccipienti: povidone, laurilsolfato sodico, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;
Rivestimento della compressa: idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), polidestrina, citrato di trietile, glicole polietilenico.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite, rotonde, di colore bianco, con impresso da un lato «BIC» sopra «50» e dall'altro lato il logo «R» o superficie liscia.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiandrogeni. Codice ATC L02B B03.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Biculid è un antiandrogeno non steroideo che non ha altri effetti sul sistema endocrino. Il farmaco si lega ai recettori androgeni senza attivare l'espressione genica, inibendo così gli stimoli androgeni. Come risultato di tale inibizione si osserva regressione del tumore della prostata. L'interruzione di Biculid può provocare, in una certa parte di pazienti, un sindrome da sospensione.
Biculid è una miscela racemica con attività antiandrogena, presente quasi esclusivamente come enantiomero (R).
Farmacocinetica.
Assorbimento e distribuzione.
Biculid viene ben assorbito dopo somministrazione orale. Non esistono evidenze di un effetto clinicamente significativo dell'assunzione di cibo sulla biodisponibilità del farmaco.
L'enantiomero (S) viene eliminato molto rapidamente rispetto all'enantiomero (R); il tempo di dimezzamento di quest'ultimo nel plasma è di circa 1 settimana.
Con la somministrazione giornaliera di Biculid, l'enantiomero (R), a causa del suo lungo tempo di dimezzamento, si accumula nel plasma fino a una concentrazione 10 volte superiore.
Si raggiunge una concentrazione plasmatica costante (plateau) dell'enantiomero (R) di circa 9 µg/ml con una dose giornaliera di 50 mg di Biculid. Nella fase di equilibrio, la quota dell'enantiomero (R), prevalentemente attivo, rappresenta il 99% della quantità totale di enantiomeri circolanti.
La farmacocinetica dell'enantiomero (R) non dipende dall'età, dall'insufficienza renale o da un danno epatico lieve o moderato. Esistono evidenze che nei pazienti con grave compromissione epatica l'enantiomero (R) venga eliminato più lentamente dal plasma.
Biculid presenta un elevato grado di legame con le proteine plasmatiche (racemato – 96%, enantiomero (R) – >99%) ed è intensamente metabolizzato (mediante ossidazione e coniugazione glucuronica); i suoi metaboliti vengono escreti in misura uguale attraverso l'urina e la bile.
In uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini trattati con Biculid alla dose di 150 mg è risultata pari a 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide che potenzialmente raggiunge l'organismo della partner femminile durante un rapporto sessuale è bassa e può essere di circa 0,3 µg/ml. Tale livello è inferiore a quello che negli animali da laboratorio determina alterazioni nella prole.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma della prostata (stadi avanzati) in associazione con terapia a base di analoghi del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante o con castrazione chirurgica.
Controindicazioni.
Biculid è controindicato nelle donne e nei bambini.
Biculid non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
È controindicata la somministrazione concomitante di Biculid con terfenadina, astemizolo o cisapride.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Non esistono evidenze di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche tra Biculid e gli analoghi del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante.
Studi in vitro hanno dimostrato che il bicalutamide R è un inibitore del CYP3A4 e ha un effetto inibitore minore sull'attività del CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.
Anche se studi clinici condotti utilizzando l'antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non indicano un'interazione potenziale con Biculid, la concentrazione media del midazolam (area sotto la curva farmacocinetica) è aumentata fino all'80% dopo somministrazione concomitante per 28 giorni con Biculid. Per farmaci con un ristretto indice terapeutico, tale aumento può essere clinicamente rilevante. Pertanto, la somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata. Inoltre, Biculid deve essere usato con cautela in associazione con composti come ciclosporina e bloccanti dei canali del calcio. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di questi farmaci, specialmente in presenza di segni di potenziamento dell'effetto o di effetti indesiderati conseguenti al loro utilizzo. Quando si somministra ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della sua concentrazione plasmatica e dello stato clinico del paziente all'inizio o alla sospensione del trattamento con Biculid.
Biculid deve essere somministrato con cautela in caso di uso concomitante di farmaci che possono inibire il metabolismo del medicinale (ad es. cimetidina, chetocanozolo). Teoricamente, ciò potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di Biculid, con conseguente potenziamento degli effetti indesiderati.
Studi in vitro hanno mostrato che Biculid può spostare l'anticoagulante cumarinico warfarin dai siti di legame alle proteine. Pertanto, nei pazienti che ricevono già anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina. Se necessario, la dose dell'anticoagulante deve essere adeguata.
La combinazione di blocco androgenico con un antiandrogeno e un analogo del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante e farmaci che prolungano anche l'intervallo QTc può causare tachicardia torsione di punta, la cui probabilità deve essere considerata quando si prescrive bicalutamide in associazione con diversi farmaci potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QTc. L'elenco seguente, non esaustivo, comprende: antiaritmici di classe IA come chinidina, disopiramide; di classe III come amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, dronedarone; di classe IC come flecainide, propafenone; neurolettici come clorpromazina; antidepressivi come amitriptilina, nortriptilina; oppioidi come metadone; antibiotici macrolidi e loro analoghi (eritromicina, claritromicina, azitromicina); antibiotici chinolonici (moxifloxacina); farmaci antimalarici come chinina; antimicotici azolici; antagonisti del recettore 5-idrossitriptamina come ondansetron; analoghi dei recettori beta-2 adrenergici come salbutamolo.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Il trattamento con Biculid deve essere iniziato sotto diretta supervisione medica.
La valutazione periodica del livello sierico dell'antigene specifico della prostata (PSA) aiuta a valutare la risposta del paziente alla terapia.
È stato dimostrato che Biculid inibisce l'attività del citocromo P450 (CYP3A4); pertanto si deve prestare cautela quando viene somministrato contemporaneamente a farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP3A4.
I pazienti affetti da forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza congenita di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Alterazioni della funzionalità epatica
Biculid viene attivamente metabolizzato nel fegato. Alcuni dati indicano che nei pazienti con gravi lesioni epatiche l'eliminazione del farmaco può essere rallentata, con conseguente possibile accumulo di Biculid. Pertanto Biculid deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.
In singoli casi, durante l'assunzione di bicalutamide, sono stati osservati segni di epatotossicità, inclusi casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Pertanto, in caso di comparsa di segni di epatotossicità grave, la terapia con bicalutamide deve essere interrotta.
Monitoraggio ed esami di laboratorio: poiché con l'uso di bicalutamide possono verificarsi alterazioni dei livelli delle transaminasi, associate a ittero, si raccomanda di effettuare periodicamente controlli della funzionalità epatica durante il trattamento. La maggior parte di tali alterazioni si verifica entro i primi 6 mesi di trattamento con Biculid. In caso di riscontro di anomalie significative, si dovrà valutare la possibile interruzione della terapia. Dopo l'interruzione della bicalutamide, i livelli delle transaminasi generalmente tornano alla normalità.
Effetti sul sistema endocrino e sul metabolismo
Negli uomini che assumono agonisti del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) si osserva una ridotta tolleranza al glucosio e/o un aumento dell'emoglobina glicata (HbA1c). Ciò può manifestarsi con diabete mellito o perdita del controllo glicemico in pazienti già affetti da diabete. Per questo motivo è necessario prestare attenzione al monitoraggio della glicemia nei pazienti in trattamento con Biculid in combinazione con agonisti del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante, specialmente nei pazienti diabetici.
Effetti sulla cute
In rari casi isolati, durante l'assunzione di bicalutamide, possono verificarsi reazioni di fotosensibilità. Pertanto i pazienti in trattamento con bicalutamide devono evitare un'eccessiva esposizione diretta alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette. Ove possibile, si raccomanda l'uso di protezioni solari. In caso di reazioni di fotosensibilità gravi o prolungate, è necessario attuare un'adeguata terapia sintomatica.
Sistema respiratorio:
Sono stati riportati casi rari in cui l'uso di bicalutamide ha causato lo sviluppo di malattia polmonare interstiziale (in alcuni casi con esito fatale). Tali casi si sono verificati più frequentemente quando bicalutamide è stata somministrata a dosi superiori a 50 mg. L'uso di bicalutamide alla dose di 150 mg non è raccomandato.
In caso di peggioramento dei sintomi respiratori, come dispnea, tosse o febbre, il trattamento con bicalutamide deve essere interrotto. In tali situazioni è necessario effettuare un'adeguata valutazione diagnostica. Se viene confermata la diagnosi di malattia polmonare interstiziale, la terapia con bicalutamide non deve essere ripresa e deve essere avviato un trattamento appropriato per la complicanza riscontrata.
Sistema cardiovascolare
Biculid è indicato per essere utilizzato in associazione con un analogo del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o con castrazione chirurgica. Il blocco combinato mediante antiandrogeno e analogo del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante o castrazione chirurgica potenzialmente aumenta il rischio di patologie cardiovascolari (infarto cardiaco, insufficienza cardiaca, morte improvvisa per arresto cardiaco) e ha effetti negativi su fattori indipendenti che aumentano il rischio cardiovascolare (livelli sierici di lipoproteine, sensibilità all'insulina, obesità). Il medico, prescrivendo bicalutamide, deve valutare attentamente il rapporto tra i benefici della terapia e il rischio potenziale di complicanze cardiovascolari. È necessario considerare i fattori di rischio cardiovascolare e, durante il trattamento, effettuare controlli per individuare sintomi indicativi di patologia cardiovascolare.
Monitoraggio ed esami di laboratorio: poiché bicalutamide può aumentare i livelli plasmatici di testosterone ed estradiolo e causare ritenzione idrica, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie cardiache.
Effetti sulla durata dell'intervallo QTc
Biculid è indicato per essere utilizzato in associazione con un analogo del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o con castrazione chirurgica. Il blocco combinato mediante antiandrogeno e analogo del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante o castrazione chirurgica potenzialmente può causare un allungamento dell'intervallo QT/QTc all'ECG. In caso di anamnesi positiva per allungamento dell'intervallo QT o di presenza di fattori di rischio per allungamento dell'intervallo QT — inclusi il sindrome congenito da QT lungo, squilibrio elettrolitico, insufficienza cardiaca congestizia, o se il paziente assume contemporaneamente farmaci che possono prolungare l'intervallo QT (farmaci di classe IA come chinidina, procainamide, farmaci di classe III come amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, o farmaci di classe IC come flecainide, propafenone) — si deve valutare attentamente il rapporto tra beneficio e rischio potenziale, considerando la possibilità di insorgenza di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.
Monitoraggio ed esami di laboratorio: si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) e di determinare i livelli sierici di potassio, calcio e magnesio prima dell'inizio del trattamento con bicalutamide. In caso di rischio di squilibrio elettrolitico o di allungamento dell'intervallo QTc, si raccomanda di eseguire periodicamente ECG e di monitorare i livelli di elettroliti.
Apparato muscoloscheletrico
La riduzione della densità minerale ossea durante un prolungato blocco combinato mediante antiandrogeno e analogo del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante o castrazione chirurgica può portare a un aumento del rischio di osteoporosi e fratture scheletriche. Il rischio di fratture scheletriche aumenta con la durata del blocco androgenico combinato. È necessario considerare la valutazione del rischio e la gestione dell'osteoporosi secondo le linee guida della pratica clinica.
Nei pazienti con significativi fattori di rischio (alcolismo cronico e/o tabagismo), considerando anche la storia familiare di osteoporosi o l'uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, come anticonvulsivanti o corticosteroidi, il rischio può essere ulteriormente aumentato in associazione al blocco androgenico. In questi pazienti si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio prima di iniziare il blocco androgenico.
Ematologia
L'anemia è una nota conseguenza fisiologica dell'alterazione dei livelli di testosterone. È necessario considerare il rischio di anemia secondo le linee guida della pratica clinica locale. È necessario monitorare il livello di emoglobina nel sangue.
Sistema riproduttivo
La bicalutamide può influire sulla spermatogenesi (numero e mobilità degli spermatozoi), come dimostrato negli studi sugli animali. Gli effetti a lungo termine della bicalutamide sulla fertilità maschile non sono stati studiati. Nonostante l'effetto della bicalutamide sulla spermatogenesi non sia stato valutato nell'uomo, pazienti e loro partner devono adottare un'adeguata contraccezione durante e per almeno 130 giorni dopo la fine della terapia con bicalutamide.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.
Biculid è controindicato nelle donne. È controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. La bicalutamide può danneggiare lo sviluppo del feto.
Negli studi sperimentali di tossicologia riproduttiva, nei ratti maschi (ma non nei conigli) nati da femmine trattate durante la gravidanza con dosi giornaliere di 10 mg/kg, sono stati osservati una riduzione della distanza anogenitale e l'ipospadia. Tali effetti farmacologici sono stati osservati anche con altri antiandrogeni. Nessun altro effetto teratogeno è stato osservato né nei conigli (dosi giornaliere fino a 200 mg/kg) né nei ratti (dosi giornaliere fino a 250 mg/kg).
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Biculid non ha effetti sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari complessi. Tuttavia, si deve tenere presente che raramente può verificarsi sonnolenza. I pazienti che assumono questo medicinale devono prestare cautela.
Modalità e posologia di somministrazione.
Adulti di sesso maschile, compresi i pazienti anziani: per via orale, 1 compressa da 50 mg una volta al giorno. Il trattamento con Biculid deve essere iniziato almeno 3 giorni prima dell’inizio della terapia con analoghi dell’ormone luteinizzante o contemporaneamente alla castrazione chirurgica.
Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave può verificarsi un accumulo aumentato del farmaco.
Popolazione pediatrica.
Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dell’impiego di bicalutamide (antiandrogeno non steroideo) nei pazienti pediatrici. Biculid è controindicato nell’uso pediatrico.
Sovradosaggio.
Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico. La dialisi potrebbe essere inefficace poiché Biculid è legato in misura elevata alle proteine plasmatiche e non viene escreto immodificato nelle urine. In caso di sovradosaggio è indicata una terapia di supporto generale, compreso il monitoraggio dei parametri vitali.
Effetti indesiderati.
Biculid è generalmente ben tollerato e solo in rari casi gli effetti indesiderati hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.
Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: anemia (include anemia ipocroma e anemia da carenza di ferro).
Dal punto di vista del sistema immunitario: ipersensibilità, angioedema, orticaria.
Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: riduzione dell'appetito.
Disturbi psichici: riduzione del libido, depressione, ansia.
Dal punto di vista del sistema nervoso: capogiri, sonnolenza, cefalea, pararestesia, insonnia.
Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio: infarto miocardico (segnalazione di un caso fatale)4, insufficienza cardiaca4, allungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), ipertensione, vampate di calore.
Dal punto di vista del mediastino, del torace e del sistema respiratorio: malattia polmonare interstiziale (sono stati riportati esiti fatali), dispnea, aumento della tosse, faringite, sindrome simil-influenzale, bronchite, polmonite, rinite.
Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: dolore addominale, stitichezza, nausea, vomito, diarrea, dispepsia, meteorismo.
Disturbi epatobiliari: epatotossicità, ittero, aumento dell'attività delle transaminasi1, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, insufficienza epatica2 (sono stati riportati esiti fatali).
Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, irsutismo/ripristino della crescita dei capelli, secchezza della pelle, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilizzazione.
Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: ematuria, nicturia, infezione delle vie urinarie, aumento della frequenza urinaria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, incontinenza urinaria.
Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia e dolore alle ghiandole mammarie3, disfunzione erettile.
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: astenia, edema periferico, dolore al torace, dolore (generale), infezione.
Esami di laboratorio: aumento del peso corporeo, perdita di peso.
Dal punto di vista del sistema endocrino: diabete mellito, iperglicemia.
Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: dolore alla schiena e alla regione pelvica, dolore osseo, miastenia, artrite, frattura patologica.
1 Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso regrediscono o migliorano con la prosecuzione del trattamento o dopo la sua interruzione.
2 L’insufficienza epatica è stata raramente osservata nei pazienti trattati con Biculid, ma il nesso causale con il medicinale non è stato chiaramente stabilito. Si raccomanda di considerare l’opportunità di un controllo periodico della funzionalità epatica.
3 Può ridursi in caso di contemporanea castrazione.
4 Osservato in uno studio farmaco-epidemiologico sull’uso di agonisti del fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante e antiandrogeni nel trattamento del carcinoma della prostata. Il rischio aumentava quando il bicalutamide era usato in combinazione con gli agonisti del fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante, ma non è stato osservato un aumento del rischio con l’uso di Biculid 150 mg come monoterapia nel trattamento del carcinoma della prostata.
Inoltre, si segnalano i seguenti effetti indesiderati osservati negli studi clinici con frequenza inferiore al 5%, durante il trattamento con bicalutamide in associazione con un analogo del fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante, anche se il nesso causale con il medicinale non è stato chiaramente stabilito.
Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio: angina pectoris, disturbi della circolazione coronarica, sincope, fibrillazione atriale, disturbi della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, aritmia, bradicardia, ischemia cerebrale, emorragie.
Dal punto di vista del sistema nervoso centrale: confusione mentale, neuropatia.
Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: melena, emorragia rettale, secchezza orale, disfagia, disturbi gastrointestinali, ascesso parodontale, carcinoma gastrointestinale, patologia del retto, ostruzione intestinale, gastrite.
Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: ecchimosi, trombocitopenia.
Dal punto di vista del metabolismo: aumento dei livelli ematici di urea, aumento della creatinina, disidratazione, gotta, ipercolesterolemia, ipoglicemia, ipercalcemia.
Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: crampi alle gambe, patologia ossea, mialgia.
Dal punto di vista del sistema respiratorio: disturbi polmonari, asma, sinusite, versamento pleurico, alterazione della voce.
Dal punto di vista della cute: herpes zoster, carcinoma della cute, ipertrofia cutanea, ulcere cutanee.
Dal punto di vista degli organi della vista: cataratta, disturbi visivi, congiuntivite.
Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: disuria, idronefrosi, stenosi della vescica, calcolosi renale, disturbi della prostata, balanite.
Reazioni generali: neoplasie, dolore al collo, aumento della temperatura, brividi, setticemia, ernia, cisti, rigidità del collo, edema facciale.
Periodo di validità. In flacone – 5 anni, in blister – 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezione. 50 compresse in flacone, 15 compresse in blister, 2 blister in una confezione di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore. Pharmascience Inc.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4 Canada.