Бикалутамид-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БИКАЛУТАМИД-ТЕВА (BICALUTAMIDE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, полидекстроза, диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «BCL» с одной стороны и гладкие с другой; без трещин и сколов.

Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бикалутамид является нестероидным антиандрогенным средством, не обладающим другой эндокринной активностью. Он связывается с андрогенными рецепторами без активации генной экспрессии, таким образом блокируя андрогенную стимуляцию. Это приводит к регрессии опухолей предстательной железы. У части пациентов прекращение терапии бикалутамидом может спровоцировать синдром отмены.

Является рацемической смесью; антиандрогенную активность проявляет исключительно (R)-энантиомер.

Клиническая эффективность и безопасность

Бикалутамид в дозе 150 мг изучали в качестве терапии у пациентов с локализованными (Т1–Т2, N0 или NХ, M0) или местно-распространёнными (Т3–Т4, любые N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединённого анализа трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Бикалутамид применяли как немедленную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или лучевой терапии (преимущественно внешнее дистанционное лучевое лечение). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 % и 38,17 % пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, отмечено объективное прогрессирование заболевания.

Снижение риска объективного прогрессирования заболевания было зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее выраженным у лиц с высоким риском прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут решать, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, в частности при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года различий в общей выживаемости выявлено не было, при этом смертность составила 31,4 % (относительный риск (ОР) = 1,01; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,94–1,09). Однако при проведении анализа результатов исследованных подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, основанные на анализе методом Каплана–Мейера, у пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы приведены в следующих таблицах:

Таблица 1

Соотношение пациентов с местно-распространённым раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов с местнораспространённым заболеванием

в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после лучевой терапии (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверных различий в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, которым в ином случае применяли бы тактику динамического наблюдения, также сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). С учётом соотношения польза/риск применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием он не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида 150 мг для лечения пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы без метастазов, которым показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в совместном анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазов (М0), ранее не получавших терапию. На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако статистически эквивалентность обоих методов лечения оценить невозможно.

В ходе объединённого анализа двух исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазами (М1), ранее не получавших терапию, при уровне смертности 43 % бикалутамид 150 мг был оценён как менее эффективный по сравнению с кастрацией в отношении времени выживания (ОР 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до летального исхода составила 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года.

Дети

Исследований с участием детей не проводилось (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и лактации»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Бикалутамид хорошо абсорбируется при пероральном приёме. Пища не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на биодоступность.

По сравнению с (R)-энантиомером (S)-энантиомер быстро выводится из организма, период полувыведения первого составляет приблизительно 1 неделю.

Распределение

При ежедневном применении бикалутамида в дозе 150 мг концентрация (R)-энантиомера в плазме крови возрастает в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл отмечено при назначении суточной дозы 150 мг бикалутамида. Преимущественно активный (R)-энантиомер составляет 99 % от общего количества циркулирующих энантиомеров на стадии насыщения.

Биотрансформация и выведение

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют ни возраст, ни нарушение функции почек или печени лёгкой и средней степени тяжести. При тяжёлом нарушении функции печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее.

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат: 96 %, (R)-энантиомер: >99 %) и интенсивно метаболизируется (путём окисления и глюкуронирования); метаболиты выводятся почками и с желчью приблизительно в одинаковых соотношениях.

Во время клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, потенциально попадающее в организм женщины-партнёра во время полового акта, низкое и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, вызывающего влияние на потомство у лабораторных животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Бикалутамид-Тева таблетки 150 мг назначать как монотерапию и как адъювантную терапию в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно-распространённым раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Бикалутамид-Тева таблетки 150 мг также назначать для лечения пациентов с местно-распространённым неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к бикалутамиду или к другим компонентам препарата;
• одновременное лечение терфенадином, астемизолом или цизапридом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• противопоказано применение женщинам и детям (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и проявляет меньший ингибирующий эффект на активность CYP 2C9, 2C19 и 2D6.

Хотя клинические исследования, в которых использовали антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не выявили потенциальной взаимодействия с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его применения в течение 28 дней с бикалутамидом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при назначении циклоспорина и блокаторов кальциевых каналов.

Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если наблюдаются признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется тщательно наблюдать за его концентрацией в плазме и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении веществ, которые могут ингибировать окисление бикалутамида, т.е. лекарственных средств, содержащих кетоконазол или циметидин. Это может привести к повышению уровня бикалутамида в плазме крови, что может вызвать усиление побочных реакций препарата.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид способен вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Поэтому необходимо тщательно контролировать протромбиновое время при назначении бикалутамида пациентам, получающим лечение кумариновыми антикоагулянтами.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT или спровоцировать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), учитывая, что антиандрогенная терапия может удлинять интервал QT. К таким лекарственным средствам относятся: антиаритмические средства IА класса (например, хинидин, дизопирамид) и III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотики (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Начало лечения следует проводить под непосредственным наблюдением специалиста.

Бикалутамид-Тева активно метаболизируется в печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно замедление выведения препарата, что может привести к усиленной кумуляции бикалутамида. Поэтому следует с осторожностью применять лечение Бикалутамидом-Тева у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

В связи с возможностью изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений возможно в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида.

При применении бикалутамида сообщалось о редких случаях развития тяжелых нарушений со стороны печени и печеночной недостаточности, которые иногда заканчивались летально (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжелых нарушений функции печени при применении Бикалутамида-Тева лечение препаратом следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и при повышенном уровне ПСА (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом.

Бикалутамид является ингибитором цитохрома Р450 (CYP3A4), поэтому следует соблюдать осторожность при применении этого препарата одновременно с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия избыточного солнечного света или ультрафиолетового излучения, а также использовать средства защиты от солнца во время приема бикалутамида 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Антиандрогенная терапия может удлинять интервал QT.

У пациентов с факторами риска или в анамнезе с эпизодами удлинения интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед началом лечения должен оценить соотношение польза/риск, учитывая также возможное развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не изучалось и о подобных изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщалось, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после окончания терапии бикалутамидом следует применять эффективные методы контрацепции.

Данный лекарственный препарат содержит 105 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редким наследственным непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Бикалутамид противопоказан к применению женщинам, противопоказан прием во время беременности.

Лактация

Бикалутамид противопоказан в период лактации.

Фертильность

Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Нарушения способности пациентов управлять транспортными средствами или работать с механизмами на фоне применения бикалутамида маловероятны. Однако следует учитывать, что часто может возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, принимающим этот препарат, следует соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослым мужчинам, в том числе пожилого возраста: по 1 таблетке 1 раз в сутки в одно и то же время (утром или вечером) в течение не менее 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы

Почечная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью не требуется.

Повышенная кумуляция может наблюдаться у пациентов со средней и тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат противопоказан детям (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Данных о передозировке у человека нет. Специфического антидота нет, лечение — симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками плазмы и не выделяется в неизменённом виде с мочой. Показана поддерживающая терапия, включая контроль за жизненно важными функциями организма.

Побочные реакции.

По частоте возникновения побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы.
Часто: анемия.

Со стороны иммунной системы.
Нечасто: повышенная чувствительность, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ и питания.
Часто: снижение аппетита.

Со стороны психики.
Часто: снижение либидо, депрессия.

Со стороны нервной системы.
Часто: головокружение, сонливость.

Со стороны сердца.
Часто: удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудов.
Часто: приливы.

Со стороны дыхательной системы.
Нечасто: интерстициальное заболевание легких (сообщали о летальных случаях).

Со стороны пищеварительной системы.
Часто: боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы.
Часто: гепатотоксичность, желтуха, повышение уровня трансаминаз^b. Редко: печеночная недостаточность^c (сообщали о летальных случаях).

Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто: сыпь. Часто: алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи^d, зуд. Редко: реакции фоточувствительности.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Часто: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Очень часто: гинекомастия, болезненность молочных желез^e. Часто: эректильная дисфункция.

Общие нарушения.
Очень часто: астения. Часто: боль в груди, отек.

Обследования.
Часто: увеличение массы тела.

^а Включено в список побочных реакций после получения пострегистрационных данных. Частота была определена по сообщениям о случаях интерстициальной пневмонии у пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в ходе рандомизированных исследований программы EPC (Early Prostate Cancer programme).

^b Печеночные изменения редко бывают тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

^c Включено в список побочных реакций после получения пострегистрационных данных. Частота данной реакции установлена на основании частоты случаев печеночной недостаточности у пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в ходе открытого исследования EPC.

^d Согласно правилам кодирования, используемым в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под термином COSTART «сыпь». Поэтому отдельно частота её возникновения не может быть определена для бикалутамида в дозе 150 мг, однако предполагается такая же частота, как и при применении дозы 50 мг.

^e У большинства пациентов, получавших бикалутамид 150 мг в качестве монотерапии, сообщалось о гинекомастии и/или болезненности молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5 % пациентов. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Специалистам в области здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в коробке.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица Эли Хурвиц, 18, промышленная зона, Кфар-Сава, Израиль.