Bicalutamide Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BICALUTAMIDE TEVA (BICALUTAMIDE-TEVA)

Composizione:

Principio attivo: bicalutamide;

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, monoidrato di lattosio, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellose, polidestrosio, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «BCL» su un lato e liscio sull'altro; prive di crepe e scheggiature.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiandrogeni. Codice ATC L02B B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La bicalutamide è un agente antiandrogeno non steroideo privo di altre attività endocrine. Si lega ai recettori androgeni senza attivare l'espressione genica, bloccando in tal modo la stimolazione androgena. Questo porta alla regressione dei tumori della prostata. In alcuni pazienti, l'interruzione del trattamento con bicalutamide può indurre un sindrome da sospensione.

È un composto racemico; l'attività antiandrogena è esercitata esclusivamente dall'enantiomero (R).

Efficacia clinica e sicurezza

La bicalutamide 150 mg è stata studiata come terapia in pazienti con tumori della prostata localizzati (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzati (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) senza metastasi, nell'ambito di un'analisi combinata di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a cui hanno partecipato 8113 pazienti. La bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale immediata o come terapia adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radioterapia esterna a distanza). Alla mediana del tempo di osservazione di 9,7 anni, il progresso oggettivo della malattia è stato osservato rispettivamente nel 36,6% e nel 38,17% dei pazienti trattati con bicalutamide o con placebo.

È stato osservato un ridotto rischio di progressione oggettiva della malattia nella maggior parte dei pazienti nei gruppi trattati, sebbene tale beneficio sia stato più evidente nei soggetti con alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i clinici potrebbero ritenere che la strategia ottimale di trattamento per i pazienti a basso rischio di progressione della malattia, in particolare quando il farmaco viene utilizzato in regime adiuvante dopo prostatectomia radicale, possa essere il ritardo della terapia ormonale fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Alla mediana del tempo di osservazione di 9,7 anni, non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale, con una mortalità pari al 31,4% (rischio relativo (RR) = 1,01; intervallo di confidenza (IC) al 95% = 0,94–1,09). Tuttavia, l'analisi dei risultati delle sottopopolazioni studiate ha evidenziato alcune tendenze.

I dati sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia e sulla sopravvivenza globale, basati sull'analisi di Kaplan-Meier, nei pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato sono riportati nelle seguenti tabelle:

Tabella 1

Rapporto tra pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato e progressione della malattia nelle sottopopolazioni trattate con diverse strategie terapeutiche

Tabella 2

Sopravvivenza complessiva nei pazienti con malattia localmente avanzata

nei sottogruppi con diversi regimi di trattamento

Nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto solo bicalutamide, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza libera da progressione della malattia. Inoltre, nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto bicalutamide come terapia adiuvante dopo radioterapia (HR 0,98; IC 95% 0,80–1,20) o prostatectomia radicale (HR 1,03; IC 95% 0,85–1,25), non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale. Nei pazienti con malattia localizzata, ai quali altrimenti sarebbe stata applicata una strategia di osservazione attenta, permane una tendenza alla riduzione della sopravvivenza rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (HR 1,15; IC 95% 1,00–1,32). Alla luce del rapporto beneficio/rischio, l'uso di bicalutamide nei pazienti con malattia localizzata non è considerato appropriato.

In un altro programma, l'efficacia di bicalutamide 150 mg nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi, per i quali era indicata la castrazione immediata, è stata dimostrata in un'analisi congiunta di due studi, ai quali hanno partecipato 480 pazienti con carcinoma prostatico senza metastasi (M0), mai trattati in precedenza. Con una mediana di follow-up di 6,3 anni, il tasso di mortalità era del 56% e non differiva in modo statisticamente significativo tra i gruppi trattati con bicalutamide e castrazione (HR 1,05; IC 0,81–1,36); tuttavia, l'equivalenza tra i due trattamenti non può essere valutata statisticamente.

In un'analisi combinata di due studi, ai quali hanno partecipato 805 pazienti con metastasi (M1), mai trattati in precedenza, con un tasso di mortalità del 43%, bicalutamide 150 mg è stato considerato meno efficace della castrazione in termini di sopravvivenza (HR 1,30; IC 1,04–1,65), con una differenza numerica nel tempo fino all'esito fatale pari a 42 giorni (6 settimane) con una mediana di sopravvivenza di 2 anni.

Pediatria

Non sono stati condotti studi nei bambini (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La bicalutamide viene ben assorbita dopo somministrazione orale. L'alimentazione non esercita alcun effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità.

Rispetto all'isomero (R), l'isomero (S) viene eliminato rapidamente dall'organismo, con un'emivita di circa 1 settimana.

Distribuzione

Con l'assunzione giornaliera di bicalutamide alla dose di 150 mg, la concentrazione plasmatica dell'isomero (R) aumenta di circa 10 volte a causa del lungo emivita.

Un plateau di concentrazione dell'isomero (R) pari a circa 22 µg/ml è stato osservato con la somministrazione di una dose giornaliera di 150 mg di bicalutamide. L'isomero attivo (R) rappresenta il 99% della quantità totale di isomeri circolanti in fase di equilibrio.

Biotrasformazione ed eliminazione

La farmacocinetica dell'isomero (R) non è influenzata né dall'età né da alterazioni della funzionalità renale o epatica di grado lieve o moderato. In caso di grave compromissione della funzionalità epatica, l'isomero (R) viene eliminato più lentamente dal plasma.

La bicalutamide presenta un elevato grado di legame proteico (razemico: 96%, isomero (R): >99%) ed è intensamente metabolizzata (mediante ossidazione e coniugazione glucuronica); i metaboliti vengono eliminati in misura pressoché uguale attraverso reni e bile.

Durante uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini trattati con bicalutamide 150 mg è risultata pari a 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide che potenzialmente può essere trasferita nell'organismo della partner femminile durante il rapporto sessuale è bassa e può essere pari a circa 0,3 µg/ml, valore inferiore a quello che negli animali da laboratorio determina effetti sulla prole.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Bicalutamide Teva compresse 150 mg è indicato come monoterapia e come terapia adiuvante in associazione con prostatectomia radicale o radioterapia in pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bicalutamide Teva compresse 150 mg è inoltre indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato non metastatico, quando la castrazione chirurgica o altri interventi medici non sono accettabili o non possono essere applicati.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al bicalutamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• trattamento concomitante con terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• controindicato nell’uso in donne e bambini (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o nell’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bicalutamide R è un inibitore del CYP3A4 e mostra un effetto inibitorio minore sull’attività del CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Sebbene studi clinici condotti utilizzando l’antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato un’interazione potenziale con il bicalutamide, la concentrazione media del midazolam (area sotto la curva farmacocinetica) è aumentata fino all’80% dopo somministrazione concomitante per 28 giorni con bicalutamide. Per farmaci con un ristretto indice terapeutico, tale aumento può avere rilevanza clinica. Di conseguenza, l’uso concomitante con terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). È necessario prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente ciclosporina e bloccanti dei canali del calcio.

Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di questi farmaci, specialmente se si osservano segni di potenziamento dell’effetto o insorgenza di effetti indesiderati. Nel caso della ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della sua concentrazione plasmatica e dello stato clinico del paziente all’inizio o alla sospensione del trattamento con bicalutamide.

È inoltre necessario prestare cautela nell’uso concomitante di sostanze che possono inibire l’ossidazione del bicalutamide, ossia medicinali contenenti chetocanazolo o cimetidina. Ciò potrebbe causare un aumento dei livelli plasmatici di bicalutamide, con conseguente potenziamento delle reazioni avverse del farmaco.

Studi in vitro hanno mostrato che il bicalutamide è in grado di dislocare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai siti di legame alle proteine. Pertanto, è necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici a cui viene somministrato bicalutamide.

È necessario usare cautela nell’uso di medicinali che possono prolungare l’intervallo QT o indurre la comparsa di tachicardia ventricolare bidirezionale a torsione di punta (torsades de pointes), poiché la terapia antiandrogena può prolungare l’intervallo QT. Tali medicinali comprendono: antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) e di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e antipsicotici (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto diretta supervisione di uno specialista.

Bicalutamide Teva viene ampiamente metabolizzata nel fegato. In pazienti con compromissione epatica grave, l’eliminazione del farmaco può risultare rallentata, con conseguente accumulo più marcato della bicalutamide. Pertanto, il trattamento con Bicalutamide Teva deve essere effettuato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato o grave.

A causa della possibile alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare periodicamente controlli delle prove epatiche. Si prevede che la maggior parte delle alterazioni si verifichi entro i primi 6 mesi di trattamento con bicalutamide.

Durante l’impiego di bicalutamide sono stati riportati rari casi di gravi alterazioni epatiche e di insufficienza epatica, talvolta concluse con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di gravi alterazioni epatiche durante il trattamento con Bicalutamide Teva, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

In presenza di segni oggettivi di progressione della malattia o di aumento dei livelli di PSA (antigene prostatico specifico), si dovrà considerare la possibilità di interrompere la terapia con il farmaco.

La bicalutamide è un inibitore del citocromo P450 (CYP3A4); pertanto, si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di questo farmaco con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In rari casi sono state riportate reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti che assumevano bicalutamide 150 mg. Ai pazienti si raccomanda di evitare l’esposizione diretta a luce solare eccessiva o a radiazioni ultraviolette e di utilizzare prodotti protettivi solari durante il trattamento con bicalutamide 150 mg. In caso di reazioni di fotossensibilità particolarmente persistenti e/o gravi, si dovrà iniziare un appropriato trattamento sintomatico.

La terapia antiandrogena può prolungare l’intervallo QT.

Nei pazienti con fattori di rischio o con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, e nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico dovrà valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento, considerando anche la possibile insorgenza di tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes).

La terapia antiandrogena può causare alterazioni nella morfologia degli spermatozoi. Benché l’effetto della bicalutamide sulla morfologia degli spermatozoi non sia stato valutato e non siano stati riportati casi di tali alterazioni in pazienti trattati con bicalutamide, si raccomanda ai pazienti e/o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per un periodo di 130 giorni dopo la fine della terapia con bicalutamide.

Questo medicinale contiene 105 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La bicalutamide è controindicata nelle donne e durante la gravidanza.

Allattamento

La bicalutamide è controindicata durante l’allattamento.

Fertilità

Nei test sugli animali è stato osservato un peggioramento reversibile della fertilità maschile. Nell’uomo si deve presumere un periodo di subfertilità o sterilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Gli effetti della bicalutamide sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari sono improbabili. Tuttavia, si deve considerare che possono verificarsi frequentemente sonnolenza e capogiri (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono questo farmaco devono essere cauti.

Modalità e dosaggio.

Dosi

Adulti, compresi gli anziani: 1 compressa una volta al giorno, alla stessa ora (mattina o sera), per almeno 2 anni o fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Gruppi particolari

Insufficienza renale: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica.

Una maggiore cumulazione può verificarsi nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio nell'uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico. L'emodialisi potrebbe essere inefficace poiché la bicalutamide è notevolmente legata alle proteine plasmatiche e non viene escreta immodificata nelle urine. È indicata una terapia di supporto, compreso il monitoraggio delle funzioni vitali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico. Comune: anemia.

Dal punto di vista del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilità, angioedema, orticaria.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione. Comune: riduzione dell'appetito.

Dal punto di vista psichico. Comune: riduzione del libido, depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso. Comune: capogiri, sonnolenza.

Dal punto di vista cardiaco. Comune: prolungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dal punto di vista del sistema vascolare. Comune: vampate.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio. Non comune: malattia polmonare interstiziale (sono stati segnalati casi con esito fatale).

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale. Comune: dolore addominale, costipazione, dispepsia, meteorismo, nausea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare. Comune: epatotossicità, ittero, aumento dei livelli delle transaminasi^b. Raro: insufficienza epatica^c (sono stati segnalati casi con esito fatale).

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzioni cutanee. Comune: alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza della cute^d, prurito. Raro: reazioni di fotosensibilità.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario. Comune: ematuria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto comune: ginecomastia, dolore mammario^e. Comune: disfunzione erettile.

Disturbi generali. Molto comune: astenia. Comune: dolore al torace, edema.

Esami diagnostici. Comune: aumento di peso.

^a Incluso nell'elenco degli effetti indesiderati dopo la raccolta di dati post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base alle segnalazioni di casi di polmonite interstiziale in pazienti trattati con bicalutamide alla dose di 150 mg durante gli studi randomizzati del programma EPC (Early Prostate Cancer).

^b Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso regrediscono o si attenuano continuando il trattamento o dopo la sua interruzione.

^c Incluso nell'elenco degli effetti indesiderati dopo la raccolta di dati post-commercializzazione. La frequenza di questa reazione è stata stabilita in base alla frequenza dei casi di insufficienza epatica in pazienti trattati con bicalutamide alla dose di 150 mg durante uno studio EPC in aperto.

^d Secondo le regole di codifica utilizzate negli studi EPC, l'effetto indesiderato «secchezza della cute» è stato codificato con il termine COSTART «eruzione cutanea». Pertanto, la frequenza specifica di questo effetto non può essere determinata per bicalutamide alla dose di 150 mg, ma si ritiene che sia simile a quella osservata con la dose di 50 mg.

^e Nella maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg come monoterapia sono stati segnalati ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi clinici questi sintomi sono stati considerati gravi nel 5% dei pazienti. La ginecomastia può non regredire spontaneamente dopo l'interruzione della terapia, in particolare dopo un trattamento prolungato.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezioni.

7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Eli Hurvitz 18, zona industriale, Kfar Saba, Israele.