Bicalutamida Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BICALUTAMIDA-TEVA (BICALUTAMIDE-TEVA)

Composición:

Principio activo: bicalutamida;

1 tableta recubierta con película contiene 150 mg de bicalutamida;

Excipientes: celulosa microcristalina, povidona, croscarmelosa sódica, lauril sulfato sódico, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, polidextrosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la impresión en relieve «BCL» en un lado y lisas en el otro; sin grietas ni astillas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiandrógenos. Código ATC L02B B03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El bicalutamida es un agente antiandrógeno no esteroide que carece de otra actividad endocrina. Se une a los receptores androgénicos sin activar la expresión génica, bloqueando así la estimulación androgénica. Esto conduce a la regresión de los tumores de próstata. En algunos pacientes, la interrupción del tratamiento con bicalutamida puede provocar un síndrome de retirada.

Es un compuesto racémico; únicamente el enantiómero (R) presenta actividad antiandrógena.

Eficacia clínica y seguridad

La bicalutamida 150 mg fue evaluada como tratamiento en pacientes con tumores de próstata localizados (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzados (T3-T4, cualquier N, M0; T1-T2, N+, M0) sin metástasis, en un análisis combinado de tres estudios dobles ciegos controlados con placebo en los que participaron 8113 pacientes. La bicalutamida se administró como terapia hormonal inmediata o como terapia adyuvante tras prostatectomía radical o radioterapia (principalmente radioterapia externa a distancia). En el momento de la mediana de seguimiento de 9,7 años, se observó progresión objetiva de la enfermedad en el 36,6 % y el 38,17 % de los pacientes que recibieron bicalutamida o placebo, respectivamente.

Se observó una reducción del riesgo de progresión objetiva de la enfermedad en la mayoría de los pacientes en los grupos estudiados, aunque fue más notable en aquellos con alto riesgo de progresión de la enfermedad. Por tanto, los clínicos podrían considerar que la estrategia óptima de tratamiento en pacientes con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, especialmente cuando se utiliza el fármaco como terapia adyuvante tras prostatectomía radical, podría ser posponer la terapia hormonal hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad.

En el momento de la mediana de seguimiento de 9,7 años, no se observó ninguna diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 31,4 % (riesgo relativo (RR) = 1,01; intervalo de confianza (IC) del 95 % = 0,94–1,09). Sin embargo, al realizar el análisis de subgrupos estudiados, algunas tendencias fueron evidentes.

Los datos sobre supervivencia libre de progresión de la enfermedad y supervivencia global, basados en el análisis de Kaplan-Meier, en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado se presentan en las siguientes tablas:

Tabla 1

Proporción de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado y progresión de la enfermedad en los subgrupos según diferentes esquemas de tratamiento

Tabla 2

Supervivencia general de los pacientes con enfermedad localmente avanzada

en los subgrupos con diferentes regímenes de tratamiento

En pacientes con enfermedad localizada que recibieron únicamente bicalutamida, no se observó una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión tumoral. Asimismo, en pacientes con enfermedad localizada que recibieron bicalutamida como terapia adyuvante tras radioterapia (OR 0,98; IC 95 % 0,80–1,20) o prostatectomía radical (OR 1,03; IC 95 % 0,85–1,25), no se observó una diferencia significativa en la supervivencia global. En pacientes con enfermedad localizada a quienes de otro modo se les habría aplicado una estrategia de vigilancia activa, también persiste una tendencia hacia la reducción de la supervivencia en comparación con los pacientes que recibieron placebo (OR 1,15; IC 95 % 1,00–1,32). Considerando la relación beneficio/riesgo, el uso de bicalutamida en pacientes con enfermedad localizada no se considera adecuado.

En otro programa, la eficacia de bicalutamida 150 mg para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado sin metástasis, a quienes se indicó castración inmediata, fue demostrada en un análisis conjunto de dos estudios, en los que participaron 480 pacientes con cáncer de próstata sin metástasis (M0) que no habían recibido tratamiento previo. En el momento de la mediana del periodo de seguimiento de 6,3 años, la tasa de mortalidad fue del 56 % y no difirió significativamente entre los grupos tratados con bicalutamida y castración (OR 1,05; IC 0,81–1,36); sin embargo, la equivalencia entre ambos métodos de tratamiento no puede evaluarse estadísticamente.

En el análisis combinado de dos estudios, en los que participaron 805 pacientes con metástasis (M1) que no habían recibido tratamiento previo, con una tasa de mortalidad del 43 %, bicalutamida 150 mg fue considerada menos eficaz que la castración respecto al tiempo de supervivencia (OR 1,30; IC 1,04–1,65), siendo la diferencia numérica en el tiempo hasta el fallecimiento de 42 días (6 semanas) con una mediana de supervivencia de 2 años.

Niños

No se han realizado estudios en niños (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Farmacocinética

Absorción

Bicalutamida se absorbe bien tras la administración oral. La comida no tiene ningún efecto clínico significativo sobre la biodisponibilidad.

En comparación con el enantiómero (R), el enantiómero (S) se elimina rápidamente del organismo, con un periodo de semieliminación de aproximadamente 1 semana.

Distribución

Con la administración diaria de bicalutamida a una dosis de 150 mg, la concentración del enantiómero (R) en plasma aumenta 10 veces debido a su largo periodo de semieliminación.

Se alcanza una concentración en estado estacionario del enantiómero (R) de aproximadamente 22 µg/ml con la administración diaria de 150 mg de bicalutamida. El enantiómero (R) activo representa predominantemente el 99 % de la cantidad total de enantiómeros circulantes en estado de equilibrio.

Biotransformación y eliminación

La farmacocinética del enantiómero (R) no se ve afectada por la edad ni por alteraciones de la función renal o hepática de grado leve o moderado. En caso de alteración hepática grave, el enantiómero (R) se elimina más lentamente del plasma.

Bicalutamida presenta un alto grado de unión a proteínas (racémico: 96 %, enantiómero (R): >99 %) y se metaboliza intensamente (mediante oxidación y glucuronidación); los metabolitos se excretan por vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales.

Durante un estudio clínico, la concentración media de (R)-bicalutamida en el semen de hombres que recibieron bicalutamida 150 mg fue de 4,9 µg/ml. La cantidad de bicalutamida que potencialmente puede transferirse al organismo de la pareja femenina durante el coito es baja y puede alcanzar aproximadamente 0,3 µg/ml, lo cual es inferior al nivel que en animales de laboratorio produce efectos sobre la descendencia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Bicalutamida-Teva comprimidos 150 mg se indica como monoterapia y como terapia adyuvante en combinación con prostatectomía radical o radioterapia en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con alto riesgo de progresión de la enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Bicalutamida-Teva comprimidos 150 mg también se indica para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado no metastásico cuando la castración quirúrgica u otros procedimientos médicos no sean aceptables o no puedan aplicarse.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al bicalutamida o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Tratamiento concomitante con terfenadina, astemizol o cisaprida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Está contraindicado en mujeres y niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que la bicalutamida R es un inhibidor del CYP 3A4 y ejerce un efecto inhibitorio menor sobre la actividad de las isoformas CYP 2C9, 2C19 y 2D6.

Aunque los estudios clínicos realizados utilizando la antipirina como marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no indican una interacción potencial con bicalutamida, la concentración media del midazolam (área bajo la curva farmacocinética) aumentó hasta en un 80 % tras la administración concomitante durante 28 días con bicalutamida. Para fármacos con un estrecho margen terapéutico, este aumento puede tener relevancia clínica. Por tanto, la administración concomitante con terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Se debe tener precaución al administrar conjuntamente ciclosporina y bloqueadores de los canales de calcio.

Puede ser necesario reducir la dosis de estos medicamentos, especialmente si aparecen signos de efectos potenciados o efectos adversos derivados de su uso. En el caso de la ciclosporina, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de su concentración en plasma y del estado clínico del paciente tras iniciar o interrumpir el tratamiento con bicalutamida.

Asimismo, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente sustancias que puedan inhibir la oxidación de la bicalutamida, es decir, medicamentos que contengan ketoconazol o cimetidina. Esto podría provocar un aumento de los niveles plasmáticos de bicalutamida, lo que podría intensificar las reacciones adversas del fármaco.

Estudios in vitro han mostrado que la bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina de sus sitios de unión a proteínas. Por consiguiente, es necesario controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben tratamiento concomitante con anticoagulantes cumarínicos.

Debe usarse con precaución cualquier medicamento que pueda prolongar el intervalo QT o provocar taquicardia ventricular bidireccional en forma de torsades de pointes, dado que la terapia antiandrógena puede prolongar el intervalo QT. Entre estos medicamentos se incluyen: antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) y clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino y antipsicóticos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

El inicio del tratamiento debe realizarse bajo la supervisión directa de un especialista.

Bicalutamida-Teva se metaboliza activamente en el hígado. En pacientes con alteración hepática grave, puede producirse un retraso en la eliminación del fármaco, lo que podría provocar una acumulación excesiva de bicalutamida. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Bicalutamida-Teva a pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado o grave.

Debido a la posibilidad de alteración de la función hepática, se deben realizar controles periódicos de las pruebas hepáticas. Se espera que la mayoría de los cambios ocurran durante los primeros 6 meses de tratamiento con bicalutamida.

Durante el uso de bicalutamida se han notificado casos raros de alteraciones hepáticas graves e insuficiencia hepática, algunas veces con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Si se presentan alteraciones hepáticas graves durante el tratamiento con Bicalutamida-Teva, se debe interrumpir el tratamiento.

Si existen signos objetivos de progresión de la enfermedad o un aumento del nivel de PSA (antígeno prostático específico), se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento.

Bicalutamida es un inhibidor del citocromo P450 (CYP3A4); por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar este fármaco junto con medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En casos raros se han notificado reacciones de fotosensibilización en pacientes que recibieron bicalutamida 150 mg. Se recomienda a los pacientes evitar la exposición excesiva a la luz solar directa o a la luz ultravioleta y utilizar protectores solares durante el tratamiento con bicalutamida 150 mg. Si la reacción de fotosensibilidad es más persistente y/o grave, se debe iniciar un tratamiento sintomático adecuado.

La terapia antiandrógena puede prolongar el intervalo QT.

En pacientes con factores de riesgo o antecedentes de prolongación del intervalo QT, y en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento, considerando también la posibilidad de aparición de taquicardia ventricular bidireccional en torsades de pointes.

La terapia antiandrógena puede provocar alteraciones en la morfología de los espermatozoides. Aunque el efecto de la bicalutamida sobre la morfología de los espermatozoides no ha sido evaluado, y no se han notificado tales cambios en pacientes que recibieron bicalutamida, se recomienda que los pacientes y/o sus parejas utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 130 días posteriores a la finalización del tratamiento con bicalutamida.

Este medicamento contiene 105 mg de lactosa monohidrato. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La bicalutamida está contraindicada en mujeres y durante el embarazo.

Lactancia

La bicalutamida está contraindicada durante la lactancia.

Fertilidad

Se ha observado una disminución reversible de la fertilidad masculina en estudios en animales. En humanos, se debe asumir la posibilidad de un período de subfertilidad o infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Es poco probable que la bicalutamida afecte la capacidad de los pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que con frecuencia pueden presentarse somnolencia y mareo (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes que tomen este medicamento deben tener precaución.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Para hombres adultos, incluidos los de edad avanzada: 1 tableta una vez al día, a la misma hora del día (por la mañana o por la noche), durante un período no inferior a 2 años o hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad.

Grupos especiales

Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Puede observarse una acumulación aumentada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Niños

El medicamento está contraindicado en niños (ver sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis.

No hay datos disponibles sobre sobredosis en humanos. No existe antídoto específico; el tratamiento será sintomático. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el bicalutamida se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y no se excreta sin cambios en la orina. Se recomienda tratamiento de soporte, incluyendo el control de las funciones vitales del organismo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático. Frecuentes: anemia.

Del sistema inmune. Poco frecuentes: hipersensibilidad, angioedema, urticaria.

Del metabolismo y la nutrición. Frecuentes: disminución del apetito.

Del sistema psíquico. Frecuentes: disminución de la libido, depresión.

Del sistema nervioso. Frecuentes: mareo, somnolencia.

Del corazón. Frecuentes: prolongación del intervalo QT (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
De los vasos sanguíneos. Frecuentes: sofocos.

Del sistema respiratorio. Poco frecuentes: enfermedad intersticial del pulmón (se han notificado casos fatales).

Del sistema gastrointestinal. Frecuentes: dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, meteorismo, náuseas.

Del sistema hepatobiliar. Frecuentes: hepatotoxicidad, ictericia, aumento de los niveles de transaminasas^b. Raras: insuficiencia hepática^c (se han notificado casos fatales).

De la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: erupción cutánea. Frecuentes: alopecia, hirsutismo/recuperación del crecimiento del cabello, sequedad de la piel^d, prurito. Raras: reacciones de fotosensibilidad.

De los riñones y del sistema urinario. Frecuentes: hematuria.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Muy frecuentes: ginecomastia, dolor en las glándulas mamarias^e. Frecuentes: disfunción eréctil.

Trastornos generales. Muy frecuentes: astenia. Frecuentes: dolor en el pecho, edema.

Pruebas analíticas. Frecuentes: aumento de peso corporal.

^a Incluida en la lista de reacciones adversas tras obtener datos poscomercialización. La frecuencia se determinó a partir de los informes de casos de neumonía intersticial en pacientes que recibieron bicalutamida a una dosis de 150 mg durante los estudios aleatorizados del programa EPC (Early Prostate Cancer programme).

^b Las alteraciones hepáticas rara vez son graves y con frecuencia desaparecen o disminuyen con la continuación del tratamiento o tras su interrupción.

^c Incluida en la lista de reacciones adversas tras obtener datos poscomercialización. La frecuencia de esta reacción se estableció en base a la frecuencia de casos de insuficiencia hepática en pacientes que recibieron bicalutamida a una dosis de 150 mg durante un estudio abierto del programa EPC.

^d De acuerdo con las reglas de codificación utilizadas en los estudios EPC, la reacción adversa «sequedad de la piel» fue codificada bajo el término COSTART «erupción cutánea». Por tanto, no puede determinarse por separado la frecuencia de aparición para bicalutamida a la dosis de 150 mg, aunque se presume una frecuencia similar a la observada con la dosis de 50 mg.

^e En la mayoría de los pacientes que reciben bicalutamida 150 mg como monoterapia, se han notificado ginecomastia y/o dolor en las glándulas mamarias. En los estudios, estos síntomas se consideraron graves en el 5 % de los pacientes. La ginecomastia puede no remitir espontáneamente tras la interrupción del tratamiento, especialmente tras un tratamiento prolongado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Eli Hurvitz 18, zona industrial, Kfar-Saba, Israel.