Bikalutamid-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BIKALUTAMID-TEVA (BICALUTAMIDE-TEVA)

Skład:

substancja czynna: bicalutamid;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg bicalutamidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, powidon, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, sodowy laurylosiarczan, monohydrat laktozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hipromeloza, polidekstroza, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane o barwie białej lub prawie białej, okrągłe, dwuwypukłe, z oznaczeniem tłoczonym „BCL” po jednej stronie i gładkie po drugiej; bez pęknięć i ubytków.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwandrogenowe. Kod ATC L02B B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bikalutamid jest niesteroidowym lekiem przeciwwirusowym, pozbawionym innej aktywności endokrynnej. Wiąże się z receptorami androgenowymi bez aktywowania ekspresji genów, blokując w ten sposób stymulację androgenową. Powoduje to regresję guzów prostaty. U części chorych przerwanie leczenia bikalutamidem może spowodować zespół odstawienia.

Jest związkem racemicznym; wyłącznie enancjomer (R) wykazuje działanie przeciwwirusowe.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bikalutamid w dawce 150 mg badano jako terapię u pacjentów z lokalizowanymi (T1-T2, N0 lub NX, M0) lub lokalnie zaawansowanymi (T3-T4, dowolne N, M0; T1-T2, N+, M0) nowotworami gruczołu krokowego bez przerzutów w ramach analizy zintegrowanej trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 8113 pacjentów. Bikalutamid stosowano jako natychmiastową terapię hormonalną lub jako terapię uzupełniającą po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (głównie zewnętrzna radioterapia wiązką). W chwili mediany obserwacji wynoszącej 9,7 roku u odpowiednio 36,6% i 38,17% pacjentów przyjmujących bikalutamid lub placebo zaobserwowano obiektywne postępowanie choroby.

Zmniejszenie ryzyka obiektywnego postępowania choroby odnotowano u większości pacjentów w grupach, ale było ono najbardziej widoczne u osób z wysokim ryzykiem postępowania choroby. Dlatego lekarze kliniczni mogą uznać, że optymalną strategią leczenia pacjentów z niskim ryzykiem postępowania choroby, szczególnie w przypadku zastosowania adiuwantowego leku po radykalnej prostatektomii, może być odroczenie terapii hormonalnej do momentu pojawienia się objawów postępowania choroby.

W chwili mediany okresu obserwacji wynoszącej 9,7 roku nie odnotowano żadnej różnicy w przeżyciu ogólnym, przy czym śmiertelność wynosiła 31,4% (względne ryzyko (WR) = 1,01; 95% przedział ufności (PU) = 0,94–1,09). Jednak analiza wyników badanych podgrup wykazała pewne tendencje.

Dane dotyczące przeżycia bez postępowania choroby oraz przeżycia ogólnego, oparte na analizie metodą Kaplana-Meiera, u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego przedstawiono w poniższych tabelach:

Tabela 1

Stosunek pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego i postępowaniem choroby w podgrupach z różnymi schematami leczenia

Tabela 2

Ogólna przeżywalność pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną

w podgrupach z różnymi schematami leczenia

U pacjentów z chorobą lokalizowaną, którzy otrzymywali wyłącznie bikalutamid, nie stwierdzono istotnej różnicy w przeżyciu bez postępu procesu nowotworowego. Również u pacjentów z chorobą lokalizowaną, którzy otrzymywali bikalutamid jako terapię adiuwantową po radioterapii (OR 0,98; 95 % CI 0,80–1,20) lub radykalnej prostatektomii (OR 1,03; 95 % CI 0,85–1,25), nie zaobserwowano istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym. U pacjentów z chorobą lokalizowaną, którym w innych okolicznościach zastosowano by strategię obserwacji dynamicznej, utrzymuje się tendencja do obniżenia poziomu przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (OR 1,15; 95 % CI 1,00–1,32). Biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka, stosowanie bikalutamidu u pacjentów z chorobą lokalizowaną nie jest uważane za wskazane.

W innym programie skuteczność bikalutamidu 150 mg w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, u których wskazano natychmiastową kastrację, została zademonstrowana w analizie łącznej dwóch badań, w których wzięło udział 480 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (M0), którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii. W momencie mediany okresu obserwacji wynoszącej 6,3 roku, poziom śmiertelności wynosił 56 % i nie różnił się istotnie między grupami stosującymi bikalutamid i kastrację (OR 1,05; CI 0,81–1,36); jednakże równoważność obu metod leczenia nie może być oceniona statystycznie.

W trakcie analizy łącznej dwóch badań, w których wzięło udział 805 pacjentów z przerzutami (M1), którzy nie otrzymali wcześniejszego leczenia, przy poziomie śmiertelności 43 %, bikalutamid 150 mg został oceniony jako mniej skuteczny niż kastracja pod względem czasu przeżycia (OR 1,30; CI 1,04–1,65), przy czym różnica liczbowo wynosiła 42 dni (6 tygodni) przy medianie przeżycia wynoszącej 2 lata.

Dzieci

Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci (patrz punkty «Przeciwwskazania» i «Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią»).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Bikalutamid jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu. Pokarm nie wywiera żadnego istotnego wpływu klinicznego na biodostępność.

W porównaniu z enancjomerem (R), enancjomer (S) jest szybko wydalany z organizmu, okres półtrwania pierwszego wynosi około 1 tygodnia.

Rozkład

Przy codziennym stosowaniu bikalutamidu w dawce 150 mg stężenie enancjomeru (R) we krwi wzrasta 10-krotnie z powodu długiego okresu półtrwania.

Płasko poziomu stężenia enancjomeru (R) na poziomie około 22 μg/ml zaobserwowano po podaniu dobowej dawki 150 mg bikalutamidu. Głównie aktywny enancjomer (R) stanowi 99 % całkowitej ilości krążących enancjomerów w fazie nasycenia.

Biotransformacja i wydalanie

Na farmakokinetykę enancjomeru (R) nie wpływa ani wiek, ani zaburzenia funkcji nerek lub wątroby lekkiego i średniego stopnia. Przy ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby enancjomer (R) jest wolniej wydalany z osocza.

Bikalutamid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami (racemowy: 96 %, enancjomer (R): >99 %) oraz intensywnie metabolizuje się (poprzez utlenianie i glukuronidację); metabolity są wydalane przez nerki i z żółcią w przybliżonych równych proporcjach.

Podczas badania klinicznego średnie stężenie (R)-bikalutamidu w nasieniu mężczyzn, którzy otrzymywali bikalutamid 150 mg, wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bikalutamidu, która potencjalnie może przedostać się do organizmu partnerki kobiety podczas stosunku, jest niska i może wynosić około 0,3 μg/ml, co jest poniżej poziomu, który u zwierząt laboratoryjnych prowadzi do wpływu na potomstwo.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Bikalutamid-Teva tabletki 150 mg należy stosować jako monoterapię oraz jako terapię adiuwantową w połączeniu z radykalną prostatektomią lub radioterapią u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w przypadku wysokiego ryzyka progresji choroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Bikalutamid-Teva tabletki 150 mg należy również stosować w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym, niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego, gdy kastrekcja chirurgiczna lub inne interwencje medyczne są nieakceptowalne lub nie mogą być zastosowane.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na bicalutamid lub którykolwiek z innych składników preparatu;
• jednoczesne leczenie terfenadyną, astemizolem lub cizaprydem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”);
• przeciwwskazane u kobiet i dzieci (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że R-bicalutamid jest inhibitorem CYP 3A4 i wykazuje słabszy efekt inhibitora aktywności CYP 2C9, 2C19 oraz 2D6.

Chociaż badania kliniczne, w których stosowano antypyrynę jako marker aktywności cytochromu P450 (CYP), nie wskazują na potencjalną interakcję z bicalutamidem, średni stężenie midazolamu (pole pod krzywą farmakokinetyczną) zwiększyło się o 80% po jednoczesnym przyjmowaniu przez 28 dni z bicalutamidem. Dla leków o wąskim zakresie terapeutycznym takie zwiększenie może mieć istotne znaczenie. W związku z tym jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem i cizaprydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny i blokerów kanałów wapniowych.

Może istnieć konieczność zmniejszenia dawki tych leków, szczególnie jeśli występują objawy nasilenia działania leku lub pojawiają się działania niepożądane w wyniku jego stosowania. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się dokładne monitorowanie jej stężenia w osoczu oraz stanu klinicznego pacjenta po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia bicalutamidem.

Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substancji, które mogą hamować utlenianie bicalutamidu, tj. leków zawierających ketokonazol lub cyklotymidynę. Może to prowadzić do podwyższenia stężenia bicalutamidu we krwi, co może powodować nasilenie działań niepożądanych.

Badania in vitro wykazały, że bicalutamid może wypierać przeciwkrzepliczy lek z grupy kumaryn, warfarynę, z miejsc jego wiązania z białkami. W związku z tym należy dokładnie monitorować czas protrombinowy u pacjentów leczonych bicalutamidem, którzy otrzymują leczenie kumarynowymi lekami przeciwkrzepliczymi.

Należy stosować z ostrożnością leki, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać rozwój dwukierunkowej tachyarytmii komorowej typu „pируet” (torsades de pointes), ze względu na to, że terapia antyandrogenowa może wydłużać odstęp QT. Do takich leków należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyrymidyna) i klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpadaczkowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Rozpoczęcie leczenia należy prowadzić pod bezpośrednim nadzorem specjalisty.

Bikalutamid-Teva jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może wystąpić spowolnienie eliminacji leku, co może prowadzić do nasilonej kumulacji bikalutamidu. Dlatego należy ostrożnie stosować leczenie bikalutamidem-Teva u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Ze względu na możliwość zmian funkcji wątroby należy okresowo kontrolować próby wątrobowe. Oczekuje się, że większość zmian może wystąpić w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania bikalutamidu.

Podczas stosowania bikalutamidu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich zaburzeń wątroby i niewydolności wątroby, które czasem kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Niepożądane działania”). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń wątroby podczas stosowania Bikalutamidu-Teva należy przerwać leczenie.

W przypadku obiektywnych objawów postępu choroby oraz podwyższonego poziomu PSA (antygenu specyficznego dla prostaty) należy rozważyć możliwość przerwania terapii.

Bikalutamid jest inhibitorem cytochromu P450 (CYP 3A4), dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku w połączeniu z lekami, które są metabolizowane przez CYP 3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W rzadkich przypadkach zgłaszano reakcje fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących bikalutamid w dawce 150 mg. Pacjentom należy zalecić unikanie bezpośredniego oddziaływania nadmiernego światła słonecznego lub światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych przed słońcem podczas przyjmowania bikalutamidu w dawce 150 mg. Jeżeli reakcja na światło jest bardziej trwała i/lub ciężka, należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Terapia antyandrogenowa może wydłużać odcinek QT.

U pacjentów z czynnikami ryzyka lub z wywiadem wydłużenia odcinka QT oraz u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odcinek QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarz przed rozpoczęciem leczenia powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, biorąc również pod uwagę możliwość wystąpienia dwukierunkowej tachykardii komorowej typu „pistolet” (torsades de pointes).

Terapia antyandrogenowa może powodować zmiany w morfologii plemników. Chociaż wpływ bikalutamidu na morfologię plemników nie był oceniany i nie zgłaszano takich zmian u pacjentów przyjmujących bikalutamid, pacjentom oraz/lub ich partnerkom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 130 dni po zakończeniu terapii bikalutamidem.

Ten lek zawiera 105 mg laktozy monohydratu. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp, niedoborem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bikalutamid jest przeciwwskazany w stosowaniu u kobiet, zabronione jest jego przyjmowanie w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Bikalutamid jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Płodność

Zwrotne pogorszenie płodności u mężczyzn obserwowano w badaniach na zwierzętach. U ludzi należy zakładać okresową subpłodność lub bezpłodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zaburzenia zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn w wyniku stosowania bikalutamidu są mało prawdopodobne. Należy jednak pamiętać, że często mogą występować senność i zawroty głowy (patrz sekcja „Niepożądane działania”). Pacjenci przyjmujący ten lek powinni zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorosłym mężczyznom, w tym osobom w podeszłym wieku: 1 tabletka 1 raz dziennie, o tej samej porze (rano lub wieczorem) przez co najmniej 2 lata lub do pojawienia się objawów postępu choroby.

Grupy specjalne

Niewydolność nerek: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby.

Może występować zwiększona kumulacja u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Lek jest przeciwwskazany u dzieci (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie.

Nie ma danych na temat przedawkowania u ludzi. Nie istnieje specyficzny antydotum, leczenie jest objawowe. Dializa może być nieskuteczna, ponieważ bikalutamid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie wydostaje się w postaci niezmienionej w moczu. Wskazana jest terapia wspomagająca, w tym kontrola funkcji życiowych organizmu.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Często: anemia.

Ze strony układu odpornościowego. Rzadko: nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Ze strony metabolizmu i odżywiania. Często: zmniejszenie apetytu.

Ze strony psychiki. Często: obniżenie libidum, depresja.

Ze strony układu nerwowego. Często: zawroty głowy, senność.

Ze strony serca. Często: wydłużenie odcinka QT (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).
Ze strony naczyń. Często: napoty cieplne.

Ze strony układu oddechowego. Rzadko: choroba płucna typu interstycjalnego (donoszono o przypadkach śmiertelnych).

Ze strony układu pokarmowego. Często: ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, nudności.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego. Często: toksyczność wątroby, żółtaczka, podwyższenie poziomu aminotransferaz^b. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby^c (donoszono o przypadkach śmiertelnych).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wysypka. Często: łysienie, hirsutyzm/odnowienie wzrostu włosów, suchość skóry^d, świąd. Bardzo rzadko: reakcje fotouczulenia.

Ze strony nerek i układu moczowego. Często: hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Bardzo często: guzki piersiowe (ginekomastia), ból gruczołów mlekowych^e. Często: dysfunkcja erekcji.

Zaburzenia ogólne. Bardzo często: osłabienie (astenia). Często: ból w klatce piersiowej, obrzęki.

Badania. Często: przyrost masy ciała.

^a Dołączone do listy efektów ubocznych po otrzymaniu danych z okresu po rejestracji. Częstość została określona na podstawie doniesień o przypadkach zapalenia płuc typu interstycjalnego u pacjentów przyjmujących bikalutamid w dawce 150 mg w trakcie randomizowanych badań z programu EPC (Early Prostate Cancer programme).

^b Zaburzenia wątrobowe rzadko są ciężkie i często ustępują lub osłabiają w trakcie kontynuacji leczenia lub po jego zakończeniu.

^c Dołączone do listy efektów ubocznych po otrzymaniu danych z okresu po rejestracji. Częstość tej reakcji została ustalona na podstawie częstości występowania niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących bikalutamid w dawce 150 mg w trakcie otwartego badania EPC.

^d Zgodnie z zasadami kodowania stosowanymi w badaniach EPC, efekt uboczny „suchość skóry” został zakodowany jako „wysypka” według terminologii COSTART. Dlatego nie można oddzielnie określić częstości występowania tego objawu dla bikalutamidu w dawce 150 mg, jednak przypuszcza się, że jest ona zbliżona do częstości występowania przy dawce 50 mg.

^e U większości pacjentów przyjmujących bikalutamid 150 mg jako monoterapię donoszono o ginekomastii i/lub bólu gruczołów mlekowych. W badaniach objawy te uznawano za ciężkie u 5% pacjentów. Ginekomastia może nie ustąpić samorzutnie po zakończeniu leczenia, szczególnie po długotrwałym stosowaniu.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 tabletek w blisterze, 4 blistry w pudełku.

10 tabletek w blisterze, 3 blistry w pudełku.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Eli Hurwitz 18, strefa przemysłowa, Kfar-Saba, Izrael.