Бетаферон

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БЕТАФЕРОН® (BETAFERON®)

Состав:

действующее вещество: интерферон бета-1b;

1 мл раствора, готового к применению, содержит 0,25 мг (8,0 миллионов международных единиц (МЕ)) рекомбинантного интерферона бета-1b*;

1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления раствора для инъекций содержит
0,3 мг (9,6 млн МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b при расчете с избыточным заполнением 20 %;

вспомогательные вещества: альбумин человека, маннит (Е 421).

Растворитель: 1,2 мл 0,54 % раствора натрия хлорида.

*Произведено с использованием генно-инженерной технологии из штамма Escherichia coli.

Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого цвета для приготовления раствора для инъекций и прозрачный растворитель, не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Интерфероны. Интерферон бета-1b.

Код АТХ L03A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия. Интерфероны относятся к семейству цитокинов — естественных белков. Молекулярная масса интерферонов составляет от 15 000 до 21 000 дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Биологическая активность интерферона-альфа, интерферона-бета и интерферона-гамма частично совпадает, однако имеет различия. Активность интерферона бета-1b является видоспецифичной. В связи с этим наиболее важную фармакологическую информацию об интерфероне бета-1b получают в исследованиях клеток человека в культурах или в исследованиях с участием человека in vivo.

Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе (РС) окончательно не выяснен. Однако известно, что биологические свойства, связанные с модуляцией ответа на интерферон бета-1b, опосредуются его взаимодействием со специфическими рецепторами, обнаруженными на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые считаются медиаторами биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови пациентов, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает способность к связыванию и усиливает интернализацию и разрушение рецептора интерферона гамма. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Не проводилось отдельных исследований влияния Бетаферона® на сердечно-сосудистую систему, дыхательную систему и функции эндокринных желез.

Клиническая безопасность и эффективность

Рецидивно-ремитирующее течение РС

Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон® у пациентов с рецидивно-ремитирующим течением РС, которые могли передвигаться без посторонней помощи (исходные показатели по шкале EDSS (расширенная шкала оценки состояния инвалидности) от 0 до 5,5). У пациентов, получавших Бетаферон®, наблюдалось снижение частоты (на 30 %), тяжести клинических обострений и числа госпитализаций вследствие заболевания. Кроме того, отмечалось удлинение периода ремиссии. Отсутствуют данные о влиянии препарата Бетаферон® на продолжительность рецидивов или на симптомы в промежутках между рецидивами, а также не отмечено существенного влияния на прогрессирование заболевания при рецидивно-ремитирующем течении РС.

Вторично-прогрессирующее течение РС

Было проведено два контролируемых клинических исследования с применением препарата Бетаферон®, в которых приняли участие 1657 пациентов со вторично-прогрессирующим течением РС (исходные показатели по шкале EDSS от 3 до 6,5; то есть пациенты могли самостоятельно передвигаться).

В ретроспективном метаанализе с учетом данных обоих исследований был выявлен общий терапевтический эффект, имевший статистическую значимость (p = 0,0076; 8,0 млн МЕ препарата Бетаферон® по сравнению с применением плацебо).

В обоих исследованиях у пациентов со вторично-прогрессирующим течением РС, получавших Бетаферон®, наблюдалось снижение частоты (на 30 %) клинических обострений. Отсутствуют данные о влиянии препарата Бетаферон® на продолжительность периодов обострений.

Единичный клинический признак, дающий основания подозревать заболевание РС

Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон® у пациентов с единичным клиническим признаком и данными магнитно-резонансной томографии (МРТ), позволяющими предположить наличие у них РС (обнаружено не менее двух бессимптомных поражений в режиме Т2-МРТ).

В ходе плацебо-контролируемой фазы при применении препарата Бетаферон® наблюдалось замедление процесса прогрессирования от первого клинического признака до клинически достоверного рассеянного склероза (CDMS) со статистической и клинической значимостью. О стойкости лечебного эффекта также свидетельствует отсроченность времени прогрессирования до РС по критериям Макдональда.

В ходе анализа подгрупп по исходным факторам были выявлены признаки эффективности воздействия на прогрессирование до развития клинически достоверного рассеянного склероза во всех исследованных подгруппах.

Отмечена хорошая переносимость лечения препаратом Бетаферон®, о чём свидетельствует высокий процент пациентов, прошедших исследование полностью (93 % в группе, получавшей Бетаферон®). С целью повышения переносимости препарата Бетаферон® проводили титрацию дозы, в начале терапии применяли нестероидные противовоспалительные препараты. Кроме того, большинство пациентов в ходе исследования пользовались шприцем для самостоятельного введения препарата.

В открытой фазе дальнейшего наблюдения отмечено сохранение терапевтического эффекта в отношении перехода в CDMS через 3 и 5 лет, несмотря на то, что для большинства пациентов из плацебо-группы терапия препаратом Бетаферон® была начата только со второго года.

Рецидивно-ремитирующее течение РС, вторично-прогрессирующее течение РС и единичный клинический признак, дающий основания подозревать заболевание РС

Во всех исследованиях РС Бетаферон® продемонстрировал свою эффективность в отношении снижения активности заболевания (острого воспаления центральной нервной системы и временных изменений в тканях), о чём свидетельствуют данные МРТ. В настоящее время окончательно не выяснена связь между активностью РС по результатам МРТ и клиническими исходами.

Данные доклинических исследований

Не проводилось исследований острой токсичности.

Поскольку грызуны не реагируют на человеческий интерферон бета-1b, оценка риска основывалась на исследованиях с многократным введением препарата, проведённых на макаках-резус. Наблюдалась транзиторная гипертермия, а также значительное транзиторное повышение уровня лимфоцитов и значительное транзиторное снижение количества тромбоцитов и сегментоядерных нейтрофилов.

Долгосрочные доклинические исследования не проводились. Результаты исследований репродуктивной функции, проведённых на макаках-резус, указывают на токсичность для матери и повышение частоты выкидышей, что отражается в показателях пренатальной смертности. У новорождённых животных не наблюдалось никаких врождённых пороков. Исследования фертильности не проводились. Не наблюдалось никакого влияния на эструальный цикл обезьян. С учётом опыта применения других интерферонов существует вероятность нарушения фертильности у лиц мужского и женского пола.

Результаты проведённого исследования генотоксичности (тест Эймса) не указывают на наличие мутагенного действия. Исследований канцерогенности не проводилось. Результаты теста трансформации клеток in vitro не указывают на канцерогенное действие.

Фармакокинетика

У пациентов и добровольцев проводили мониторинг уровня препарата Бетаферон® в сыворотке крови с помощью неспецифического биоанализа. После подкожного применения 0,5 мг (16,0 млн МЕ) интерферона бета-1b максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1–8 часов после введения и составляет около 40 МЕ/мл. По данным различных исследований средний клиренс и период полувыведения из сыворотки крови в фазе распределения составляют соответственно не более 30 мл/мин/кг и 5 часов.

Применение препарата Бетаферон® через день не приводит к накоплению препарата в сыворотке, а его фармакокинетика в течение курса терапии не изменяется.

Абсолютная биодоступность интерферона бета-1b при подкожном введении составляла приблизительно 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

• Единственный клинический признак демиелинизации, сопровождающийся активным воспалительным процессом, тяжесть которого оправдывает назначение кортикостероидов внутривенно, при условии исключения альтернативных диагнозов и если установлено, что у таких пациентов высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза.
• Рецидивно-ремиттирующее течение рассеянного склероза при наличии в анамнезе двух или более обострений за последние два года.
• Вторично-прогрессирующее течение рассеянного склероза с активным течением заболевания, характеризующимся обострениями.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность в анамнезе к натуральному или рекомбинантному интерферону бета, альбумину человека или к любому из вспомогательных веществ.
• Наличие тяжелой депрессии и/или суицидальных мыслей (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
• Заболевания печени в стадии декомпенсации (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований взаимодействия препарата Бетаферон® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Влияние препарата Бетаферон® на метаболизм лекарственных средств у пациентов с РС (при применении препарата в дозе 250 мкг (8,0 млн МЕ) через день) неизвестно. При применении препарата Бетаферон® кортикостероиды и адренокортикотропный гормон, назначенные на период до 28 дней для лечения обострений, переносятся хорошо.

Применение препарата Бетаферон® одновременно с другими иммуномодуляторами, кроме кортикостероидов или адренокортикотропного гормона, не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохром P450-зависимых ферментов у человека и животных. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата Бетаферон® в комбинации с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс и чей клиренс в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома P450, например с противоэпилептическими средствами. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему гемопоэза.

Исследований взаимодействия препарата с противоэпилептическими средствами не проводили.

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать название и серию введённого лекарственного средства.

Расстройства иммунной системы

Применение цитокинов у пациентов с моноклональной гаммапатией сопровождалось развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с симптомами, напоминающими шок, и летальным исходом.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В отдельных случаях во время терапии препаратом Бетаферон® наблюдался панкреатит, часто сопровождавшийся гипертриглицеридемией.

Неврологические расстройства

Бетаферон® следует применять с осторожностью у пациентов с депрессивными расстройствами или с анамнезом таких расстройств, включая пациентов с суицидальными мыслями в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Известно, что частота развития депрессии и суицидальных настроений повышается у популяции пациентов с РС в связи с применением интерферона. Пациентов, получающих препарат Бетаферон®, необходимо информировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях. Пациенты с признаками депрессии во время терапии препаратом Бетаферон® должны находиться под тщательным наблюдением и при необходимости получать соответствующее лечение. Можно рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Бетаферон® (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции»).

С осторожностью следует применять Бетаферон® пациентам с анамнезом эпилептических приступов и пациентам, получающим терапию противосудорожными средствами, в том числе в случаях, когда не удаётся обеспечить адекватный контроль эпилепсии с помощью указанных средств (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Данный препарат содержит человеческий альбумин, и поэтому существует потенциальный риск передачи вирусных заболеваний. Нельзя исключить риск передачи болезни Крейцфельдта–Якоба.

Лабораторные показатели

Пациентам с анамнезом заболеваний щитовидной железы рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы, в других случаях — по клиническим показаниям.

Помимо стандартных лабораторных анализов, назначаемых при обследовании пациентов с РС, перед началом терапии препаратом Бетаферон®, регулярно после её начала и в дальнейшем время от времени при отсутствии клинических симптомов рекомендуется проводить развёрнутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, биохимический анализ крови, в т.ч. определение показателей функции печени, например АСТ (СГОТ), АЛТ (СГПТ) и гамма-ГТ.

При лечении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или в сочетании с другими нарушениями) может возникнуть необходимость в более тщательном мониторинге развёрнутого анализа крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с нейтропенией из-за возможного развития лихорадки или инфекции. Сообщалось о случаях тромбоцитопении со значительным снижением количества тромбоцитов.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение препаратом Бетаферон®, часто наблюдалось бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, в большинстве случаев — лёгкой степени и транзиторного характера.

При применении препарата Бетаферон®, как и других бета-интерферонов, в отдельных случаях сообщалось о тяжёлом поражении печени, включая печеночную недостаточность. Наиболее тяжёлые случаи часто наблюдались при одновременном применении других препаратов или веществ, ассоциированных с развитием гепатотоксичности, или при наличии у пациента сопутствующих состояний или заболеваний (например, злокачественных опухолей с метастазами, тяжёлых инфекционных заболеваний или сепсиса, алкогольной зависимости).

Необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков поражения печени. При повышении активности печеночных трансаминаз рекомендуется тщательный мониторинг и обследование пациента. При значительном повышении активности печеночных ферментов или при сочетании такого повышения с клиническими симптомами, такими как желтуха, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата Бетаферон®. При отсутствии клинических признаков поражения печени после нормализации уровня печеночных ферментов возможно повторное назначение терапии при соответствующем наблюдении за функциями печени.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью бета-интерферон применяют с осторожностью и с обеспечением тщательного мониторинга состояния таких пациентов.

Нефротический синдром

Во время лечения препаратами бета-интерфероном сообщалось о случаях развития нефротического синдрома вследствие различных форм нефропатии, включая коллапсирующую форму фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), липоидный нефроз (ЛН), мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и мембранозную гломерулопатию (МГП). Указанные патологические состояния отмечались в разное время применения препарата и могут развиваться через несколько лет после начала лечения бета-интерфероном. Рекомендуется проводить периодический мониторинг с целью выявления ранних симптомов заболевания, таких как отёки, протеинурия и нарушение функции почек, особенно у пациентов с высоким риском развития почечной недостаточности. Необходимо немедленное лечение нефротического синдрома и решение вопроса о прекращении терапии препаратом Бетаферон®.

Расстройства сердечно-сосудистой системы

Бетаферон® следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе, такими как хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или аритмии. Такие пациенты нуждаются в мониторинге с целью выявления ухудшения течения заболеваний сердца, особенно в начальный период лечения препаратом Бетаферон®.

Несмотря на то, что Бетаферон® не оказывает прямого токсического действия на сердце, симптомы гриппоподобного синдрома, ассоциированного с применением бета-интерферонов, могут оказывать определённую нагрузку на пациентов с уже существующими тяжёлыми сердечными заболеваниями. В постмаркетинговый период очень редко регистрировались случаи ухудшения основной сердечной патологии, связанные с началом терапии препаратом Бетаферон®, у пациентов с тяжёлыми заболеваниями сердца в анамнезе.

Сообщалось о единичных случаях кардиомиопатии. В случае, если во время лечения препаратом Бетаферон® развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, лечение препаратом Бетаферон® следует прекратить.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) и гемолитическая анемия (ГА)

Во время лечения бета-интерферонами сообщалось о случаях развития тромботической микроангиопатии, включая случаи со смертельным исходом, проявлявшейся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) и гемолитико-уремического синдрома (ГУС). К ранним клиническим признакам заболевания относятся тромбоцитопения, новые эпизоды артериальной гипертензии, лихорадка, расстройства со стороны центральной нервной системы (например, спутанность сознания, парез) и нарушение функции почек. Лабораторные данные, которые могут свидетельствовать о наличии ТМА, включают снижение количества тромбоцитов, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови вследствие гемолитической анемии и наличие шизоцитов (фрагментов эритроцитов) в мазках крови. Соответственно, при выявлении клинических признаков ТМА рекомендуется дополнительно проверить количество тромбоцитов в крови, уровень ЛДГ, мазки крови и функцию почек.

Кроме того, во время лечения бета-интерферонами сообщалось о случаях ГА, не связанных с ТМА, включая иммунную ГА. Сообщалось о состояниях, угрожающих жизни, и о случаях со смертельным исходом. Случаи ТМА и/или ГА отмечались в разное время применения терапии, а период до их возникновения может составлять от нескольких недель до нескольких лет после начала применения бета-интерферона. В случае подтверждения диагноза ТМА и/или ГА и подозрения на связь с применением препарата Бетаферон® необходимо немедленно провести лечение (при ТМА с учётом возможности плазмафереза) и немедленно прекратить терапию препаратом Бетаферон®.

Реакции гиперчувствительности

Могут наблюдаться серьёзные реакции гиперчувствительности (единичные, но в острой и тяжёлой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). При возникновении указанных реакций следует отменить Бетаферон® и начать соответствующее лечение.

Побочные реакции в месте инъекции

Побочные реакции в месте инъекции, включая инфекции в месте инъекции и некроз в месте инъекции, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Бетаферон® (см. раздел «Побочные реакции»). Размер некроза в месте инъекции может быть значительным и распространяться на мышечные фасции, а также на жировую ткань, и в результате приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков, реже — пересадка кожи. Процесс заживления при этом может продолжаться до 6 месяцев.

При появлении признаков повреждения целостности кожи, которое может сопровождаться отёком или выделением жидкости из места инъекции, пациенту рекомендуется обратиться к врачу перед продолжением инъекций препарата Бетаферон®.

При возникновении множественных поражений лечение препаратом Бетаферон® следует прекратить до полного заживления повреждённых участков. При наличии одного поражения применение препарата Бетаферон® можно продолжать при условии, что некроз не является слишком обширным, поскольку у некоторых пациентов во время лечения препаратом Бетаферон® наблюдалось заживление поражённых некрозом участков в месте инъекции.

С целью снижения риска развития инфекции в месте инъекции и некроза в месте введения пациентам следует рекомендовать:

• соблюдать правила асептики при инъекции,
• каждый раз менять место инъекции.

Частота возникновения реакций в месте инъекции может быть снижена благодаря применению инжектора. В ходе базового исследования у пациентов с единичным клиническим проявлением, дающим основания подозревать заболевание РС, в большинстве случаев применялись инжекторы. В ходе этого исследования было отмечено меньше случаев развития некроза и других реакций в месте введения, чем в ходе других базовых исследований.

Периодически следует контролировать правильность самостоятельного выполнения инъекций, особенно в случае возникновения местных реакций.

Иммуногенность

При применении всех белков с терапевтическими свойствами существуют потенциальные возможности для развития иммуногенности. В ходе контролируемых клинических исследований каждые 3 месяца проводился отбор проб сыворотки крови с целью отслеживания появления антител к препарату Бетаферон®. В ходе различных контролируемых клинических исследований с участием пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением РС и со вторично прогрессирующим течением РС у 23–41 % пациентов в сыворотке крови выявлялись нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b, подтверждённые по меньшей мере двумя положительными результатами последующих лабораторных тестов. Среди этих пациентов у 43–55 % в ходе последующего наблюдения в соответствующем исследовании было выявлено стабильное отсутствие антител (по результатам двух последовательных отрицательных тестов).

В указанных исследованиях развитие нейтрализующей активности ассоциировалось со снижением клинической эффективности только в отношении возникновения рецидивов. Данные некоторых анализов позволяют предположить, что этот эффект может быть более выраженным у пациентов с более высокими титрами нейтрализующей активности.

В ходе исследования с участием пациентов с единичным клиническим проявлением, дающим основания подозревать заболевание РС, при измерении 1 раз в 6 месяцев нейтрализующая активность наблюдалась по меньшей мере однократно у 32 % (89) пациентов, получавших Бетаферон®, из которых у 60 % (53) в течение 5-летнего периода статус по антителам снова становился отрицательным (по результатам последней оценки). В течение этого времени развитие нейтрализующей активности ассоциировалось со значительным увеличением новых активных поражений и объёмов поражений в режиме Т2 МРТ. Однако маловероятно, что этот факт связан со снижением клинической эффективности (в отношении времени до наступления клинически достоверного рассеянного склероза (CDMS), времени до подтверждения прогрессирования по шкале EDSS и частоты рецидивов).

С развитием нейтрализующей активности не ассоциировалось появление новых побочных явлений.

In vitro исследования показали, что Бетаферон® даёт перекрёстную реакцию с натуральным интерфероном бета. Однако in vivo исследования по этому поводу не проводились, и клиническая значимость этого факта неизвестна.

Имеются единичные и недостаточно убедительные свидетельства о пациентах, у которых развилась нейтрализующая активность и которые получали терапию препаратом Бетаферон®.

Решение о продолжении или прекращении лечения следует принимать с учётом всех аспектов состояния пациента, а не только данных о нейтрализующей активности.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Большое количество данных (более 1000 случаев беременности) из регистров бета-интерферонов, национальных регистров и пострегистрационного опыта свидетельствует об отсутствии повышенного риска возникновения значительных врождённых аномалий после воздействия до начала зачатия или во время первого триместра беременности. Однако продолжительность воздействия препарата во время первого триместра точно неизвестна, поскольку данные собирались в случаях, когда применение бета-интерферонов было противопоказано во время беременности, и лечение, вероятно, было прервано, когда беременность была выявлена и/или подтверждена. Опыт воздействия во втором и третьем триместрах очень ограничен.

На основании данных по применению на животных можно предположить повышенный риск спонтанных выкидышей. Риск возникновения спонтанных выкидышей у беременных, подвергающихся воздействию интерферона бета, не может быть адекватно оценён на основании имеющихся данных. Имеющиеся на сегодня данные не предполагают такого повышения.

Если существует клиническая необходимость, то применение лекарственного средства Бетаферон® во время беременности может быть рассмотрено.

Кормление грудью. Имеется ограниченная информация о выделении интерферона бета-1b с грудным молоком. Химические/физиологические характеристики интерферона бета позволяют предположить, что уровни интерферона бета-1b, выделяющегося с грудным молоком, являются незначительными. Не предполагается вредного влияния на грудное вскармливание новорождённого/младенца.

Лекарственное средство Бетаферон® можно применять в период кормления грудью.

Фертильность. Исследований по фертильности не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Бетаферон® на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не изучалось.

Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, ассоциированные с применением препарата Бетаферон®, могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами у пациентов, склонных к возникновению таких побочных эффектов.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Бетаферон® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС.

Дозировка

Взрослым

Рекомендуемую дозу препарата Бетаферон® 0,25 мг (8 миллионов МЕ), содержащуюся в 1 мл раствора, готового к применению, вводят подкожно через день.

Как правило, в начале лечения рекомендуется титрование дозы.

Лечение следует начинать с дозы 0,0625 мг (0,25 мл), вводимой подкожно через день, и постепенно увеличивать до 0,25 мг (1,0 мл) через день (см. таблицу 1). Период титрования может быть изменён при возникновении значительных нежелательных реакций. Для обеспечения необходимой эффективности должна быть достигнута доза 0,25 мг (1,0 мл) 1 раз в 2 дня.

Таблица 1. Схема титрования дозы*

День проведения инъекции	Доза	Объем
1,3,5	0,0625 мг	0,25 мл
7,9,11	0,125 мг	0,5 мл
13, 15, 17	0,1875 мг	0,75 мл
19, 21, 23 и далее	0,25 мг	1,0 мл

*Период титрования может быть изменен в случае появления значительных нежелательных реакций.

Оптимальная доза пока еще не определена.

На данный момент неизвестно, как долго пациент должен проходить лечение. Имеются результаты клинических исследований, в которых продолжительность лечения пациентов с ремиттирующе-рецидивирующей рассеянным склерозом (РС) и вторично-прогрессирующим РС составляла 5 и 3 года соответственно. При ремиттирующе-рецидивирующем течении РС препарат продемонстрировал эффективность в течение первых 2 лет лечения. Данные, полученные при дополнительных 3 годах терапии, свидетельствуют о стойкой эффективности препарата Бетаферон®, выявленной в общей сложности за весь период лечения.

У пациентов с единичным клиническим проявлением, позволяющим заподозрить рассеянный склероз, отмечено значительное замедление прогрессирования заболевания до клинически достоверного РС в течение пятилетнего периода.

Не рекомендуется проводить лечение препаратом пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим течением РС, у которых за последние 2 года произошло менее 2 рецидивов, а также пациентов со вторично-прогрессирующим РС, у которых в течение последних 2 лет не наблюдалась активная фаза заболевания.

В случае отсутствия ответа на лечение, например, при стойкой прогрессии по шкале EDSS в течение 6 месяцев, или если, несмотря на терапию препаратом Бетаферон®, в течение одного года требуется проведение не менее 3 курсов лечения адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или кортикостероидами, лечение препаратом Бетаферон® следует прекратить.

Способ применения.

Для подкожных инъекций.

Приготовление инъекционного раствора

Для растворения лиофилизированного интерферона бета-1b для инъекций используются предварительно заполненные шприцы с растворителем, поставляемые в комплекте, и игла, чтобы ввести 1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида, 5,4 мг/мл (массовая доля 0,54 %)) во флакон с препаратом Бетаферон®. Порошок должен полностью раствориться без встряхивания.

После растворения набирают 1,0 мл раствора из флакона в шприц для введения 0,25 мг препарата Бетаферон®. Препарат Бетаферон® можно вводить с помощью соответствующего инжектора.

Проверка раствора перед использованием

Перед использованием следует тщательно осмотреть готовый раствор препарата. Это должен быть прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, слегка опалесцирующий или опалесцирующий. При наличии видимых включений или изменения цвета раствора его использовать нельзя.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Дети

Информация о применении препарата Бетаферон® у детей в возрасте до 12 лет отсутствует, поэтому применение препарата в данной группе пациентов не рекомендуется.

Официальные клинические или фармакокинетические исследования с участием детей не проводились. Однако ограниченные опубликованные данные позволяют предположить, что препарат Бетаферон® при применении у детей в возрасте от 12 до 16 лет в дозе 8,0 млн МЕ подкожно через день будет иметь такой же профиль безопасности, как и у взрослых.

Передозировка.

Применение интерферона бета-1b не сопровождалось серьезными побочными эффектами, угрожающими жизненно важным функциям, у взрослых онкологических пациентов при индивидуальных дозах до 5,5 мг (176 млн МЕ) внутривенно 3 раза в неделю.

Побочные реакции.

В начале лечения побочные реакции наблюдаются достаточно часто, однако при дальнейшем лечении их частота, как правило, уменьшается. К наиболее распространенным отмеченным побочным реакциям относятся гриппоподобный симптомокомплекс (лихорадка, озноб, артралгия, общее недомогание, потливость, головная боль или миалгия), которые в основном обусловлены фармакологическим действием лекарственного средства, а также реакции в месте инъекции. Часто после введения препарата Бетаферон® возникали реакции в месте инъекции. Гиперемия, отек, изменение цвета кожи, воспаление, боль, повышенная чувствительность, инфекции, некроз и неспецифические реакции в значительной степени ассоциируются с применением препарата Бетаферон® в дозе 0,25 мг (8,0 млн МЕ). К наиболее серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось, относятся тромботическая микроангиопатия (ТМА) и гемолитическая анемия (ГА).

Для улучшения переносимости, как правило, в начале лечения рекомендуется титровать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Симптомы, сходные с гриппом, можно минимизировать путем применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Частоту возникновения реакций в месте инъекции можно снизить за счет применения инжектомата.

Ниже приведенный перечень побочных реакций составлен на основе результатов клинических исследований и данных постмаркетингового наблюдения (очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 – < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 – < 1/100, единичные ≥ 1/10000 – <1/1000, редкие < 1/10000) применения препарата Бетаферон®. Для описания определенной реакции и связанных с ней состояний использован наиболее подходящий термин классификации MedDRA.

Таблица 2. Побочные реакции, известные из отчетов о клинических исследованиях и выявленные во время постмаркетингового наблюдения (частота, где известно, определена на основе обобщенных данных клинических исследований)

Частота Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Единичные	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	снижение количества лимфоцитов (< 1500/мм3)д, снижение количества лейкоцитов (< 3000/мм3)д, снижение абсолютного количества нейтрофилов (< 1500/мм3)д	лимфаденопатия, анемия	тромбоцитопения	тромботическая микроангиопатияг, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдромб	гемолитическая анемияa,г
Со стороны иммунной системы				анафилактические реакции	синдром повышенной проницаемости капилляров при моноклональной гаммапатииа
Со стороны эндокринной системы		гипотиреоз		гипертиреоз, нарушения щитовидной железы
Метаболические и пищеварительные нарушения		увеличение массы тела, уменьшение массы тела	повышение уровня триглицеридов в крови	анорексияа
Психические нарушения		спутанность сознания	попытка самоубийства (см. раздел «Особенности применения»), эмоциональная лабильность		депрессия, тревога
Со стороны нервной системы	головная боль, бессонница		судороги		головокружение
Со стороны сердца		тахикардия		кардиомиопатияа	учащенное сердцебиение
Сосудистые расстройства		гипертензия			расширение сосудов
Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки		одышка		бронхоспазм	лёгочная артериальная гипертензияв
Со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе			панкреатит	тошнота, рвота, диарея
Со стороны гепато-билиарной системы	повышение уровня аланин-аминотрансферазы (ALAT > в 5 раз выше исходного уровня)д	повышение уровня аспартат-аминотрансферазы (ASAT > 5 раз исходного уровня)д, повышение уровня билирубина в крови	повышение уровня гамма-глутамил-трансферазы, гепатит	поражение печени, печеночная недостаточностьа
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь, нарушения со стороны кожи	крапивница, зуд, алопеция	изменение цвета кожи
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	миалгия, гипертония, артралгия				красная волчанка, индуцированная применением лекарственного средства
Со стороны почек и мочевыводящих путей	позывы к мочеиспусканию		нефротический синдром, гломерулосклероз (см. раздел «Особенности применения»)а,б
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		меноррагия, импотенция, метроррагия			нарушения менструального циклаа
Общие расстройства и реакции при применении	реакции в месте инъекции (различные видые), гриппоподобные симптомы (комплексє), боль, лихорадка, озноб, периферические отеки, астения	некроз в месте инъекции, боль в груди, недомогание			потливость
a Побочные реакции, зарегистрированные только в ходе постмаркетинговых наблюдений. б Препараты класса бета-интерферона (см. раздел «Особенности применения»). в Препараты класса бета-интерферона, см. ниже «Легочная артериальная гипертензия». г Сообщалось о состояниях, угрожающих жизни, и/или летальных случаях. д Отклонения в лабораторных показателях. e «Реакция в месте инъекции (различные виды)» включает все побочные явления, возникающие в месте инъекции (кроме некроза в месте инъекции), например атрофию в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровоизлияние в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, инфекцию в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, образование уплотнения в месте инъекции, боль в месте инъекции и реакцию в месте инъекции. є «Гриппоподобный комплекс симптомов» означает гриппоподобный синдром и/или комбинацию по меньшей мере двух побочных явлений, таких как лихорадка, озноб, миалгия, недомогание, потливость.

Легочная артериальная гипертензия

Случаи легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) наблюдались при применении препаратов бета-интерферона. Сообщения поступали в разное время, в том числе через несколько лет после начала терапии бета-интерфероном.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Лиофилизат – 24 месяца.

Растворитель – 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

После приготовления раствор хранить при температуре 2–8°C не более 3 часов.

Несовместимость.

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими препаратами, кроме растворителя, поставляемого в комплекте (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При использовании инфузионного насоса см. инструкцию по применению инфузионного насоса.

Упаковка.

По 0,3 мг (9,6 млн МЕ) лиофилизованного порошка во флаконах в комплекте с растворителем по 1,2 мл в предварительно заполненных шприцах и насадкой (адаптером) с иглой, 2 спиртовыми салфетками в упаковке из картона. По 15 упаковок в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.