Betaseron®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BETAFERON®

Composición:

Principio activo: interferón beta-1b;

1 ml de solución lista para su uso contiene 0,25 mg (8,0 millones de unidades internacionales [UI]) de interferón beta-1b recombinante*;

1 frasco con polvo liofilizado para preparar solución inyectable contiene
0,3 mg (9,6 millones de UI) de interferón beta-1b recombinante, calculado con un exceso de llenado del 20 %;

Excipientes: albúmina humana, manitol (E 421).

Disolvente: 1,2 ml de solución de cloruro de sodio al 0,54 %.

*Producido mediante tecnología de ADN recombinante a partir de la cepa Escherichia coli.

Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para preparar solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: polvo liofilizado blanco para preparar solución inyectable y disolvente transparente sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Interferones. Interferón beta-1b.

Código ATC L03A B08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

Mecanismo de acción. Los interferones pertenecen a la familia de citoquinas, que son proteínas naturales. La masa molecular de los interferones oscila entre 15.000 y 21.000 daltons. Existen tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. La actividad biológica del interferón-alfa, del interferón-beta y del interferón-gamma es parcialmente similar, aunque presenta diferencias. La actividad del interferón beta-1b es especie-específica. Por este motivo, la información farmacológica más relevante sobre el interferón beta-1b se obtiene de estudios in vitro con células humanas o de estudios in vivo en humanos.

El interferón beta-1b posee actividad antiviral e inmunorreguladora. El mecanismo de acción del interferón beta-1b en la esclerosis múltiple (EM) no se ha esclarecido completamente. Sin embargo, se sabe que las propiedades biológicas relacionadas con la respuesta inducida por el interferón beta-1b están mediadas por su interacción con receptores específicos presentes en la superficie de células humanas. La unión del interferón beta-1b a estos receptores induce la expresión de una serie de sustancias consideradas mediadores de los efectos biológicos del interferón beta-1b. Algunas de estas sustancias han sido detectadas en suero y en fracciones de células sanguíneas de pacientes tratados con interferón beta-1b. El interferón beta-1b disminuye la capacidad de unión y aumenta la internalización y degradación del receptor del interferón gamma. Además, el interferón beta-1b incrementa la actividad supresora de los monocitos periféricos.

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de Betaseron® en el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio ni en la función de las glándulas endocrinas.

Seguridad y eficacia clínicas

Forma recidivante-remitente de EM

Se realizó un estudio clínico controlado con Betaseron® en pacientes con forma recidivante-remitente de EM que podían caminar sin ayuda externa (puntuaciones basales en la escala EDSS (Escala Ampliada de Discapacidad) entre 0 y 5,5). En los pacientes tratados con Betaseron®, se observó una reducción en la frecuencia (30 %), la gravedad de las exacerbaciones clínicas y el número de hospitalizaciones debidas a la enfermedad. Asimismo, se observó una prolongación del período de remisión. No existen datos sobre el efecto de Betaseron® en la duración de las recidivas ni en los síntomas entre episodios, ni tampoco un impacto significativo sobre la progresión de la enfermedad en la forma recidivante-remitente de EM.

Forma secundariamente progresiva de EM

Se realizaron dos estudios clínicos controlados con Betaseron® en los que participaron 1657 pacientes con forma secundariamente progresiva de EM (puntuaciones basales en la escala EDSS entre 3 y 6,5; es decir, pacientes que podían caminar de forma independiente).

En un metaanálisis retrospectivo que incluyó los datos de ambos estudios, se observó un efecto terapéutico global estadísticamente significativo (p = 0,0076; 8,0 millones de UI de Betaseron® frente a placebo).

En ambos estudios, los pacientes con forma secundariamente progresiva de EM que recibieron Betaseron® mostraron una reducción en la frecuencia (30 %) de exacerbaciones clínicas. No existen datos sobre el efecto de Betaseron® en la duración de los períodos de exacerbación.

Manifestación clínica única que sugiere EM

Se realizó un estudio clínico controlado con Betaseron® en pacientes con una única manifestación clínica y hallazgos en resonancia magnética (RM) compatibles con EM (al menos dos lesiones asintomáticas detectadas en secuencias T2 de RM).

Durante la fase controlada con placebo, el tratamiento con Betaseron® mostró un retraso estadística y clínicamente significativo en la progresión desde el primer episodio clínico hasta la esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS). La persistencia del efecto terapéutico también se evidenció por el retraso en el tiempo hasta el diagnóstico de EM según los criterios de McDonald.

Los análisis por subgrupos según factores basales mostraron indicios de eficacia en todos los subgrupos estudiados respecto a la progresión hacia CDMS.

El tratamiento con Betaseron® mostró una buena tolerabilidad, como lo demuestra el alto porcentaje de pacientes que completaron el estudio (93 % en el grupo que recibió Betaseron®). Para mejorar la tolerabilidad, se realizó una titulación de la dosis al inicio del tratamiento y se utilizaron fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Además, la mayoría de los pacientes utilizaron un inyector para la autoadministración durante el estudio.

Durante la fase abierta de seguimiento, se observó la persistencia del efecto terapéutico respecto a la progresión a CDMS a los 3 y 5 años, incluso a pesar de que la mayoría de los pacientes del grupo placebo comenzaron el tratamiento con Betaseron® solo a partir del segundo año.

Forma recidivante-remitente de EM, forma secundariamente progresiva de EM y manifestación clínica única que sugiere EM

En todos los estudios sobre EM, Betaseron® demostró eficacia en la reducción de la actividad de la enfermedad (inflamación aguda del sistema nervioso central y cambios temporales en los tejidos), evidenciada por hallazgos en RM. Actualmente, no se ha esclarecido completamente la relación entre la actividad de la EM detectada mediante RM y los resultados clínicos.

Datos de estudios preclínicos

No se realizaron estudios sobre toxicidad aguda.

Dado que los roedores no responden al interferón beta-1b humano, la evaluación del riesgo se basó en estudios de administración repetida en macacos rhesus. Se observó hipertermia transitoria, un marcado aumento transitorio en el nivel de linfocitos y una marcada reducción transitoria en el número de plaquetas y neutrófilos segmentados.

No se realizaron estudios preclínicos de larga duración. Los estudios sobre función reproductiva en macacos rhesus indicaron toxicidad materna y un aumento en la frecuencia de abortos espontáneos, reflejado en indicadores de mortalidad prenatal. En los animales nacidos vivos no se observaron malformaciones congénitas. No se realizaron estudios sobre fertilidad. No se observó ningún efecto sobre el ciclo estral de los monos. Según la experiencia con otros interferones, existe la posibilidad de alteración de la fertilidad en hombres y mujeres.

Los resultados del estudio de genotoxicidad (prueba de Ames) no indican actividad mutagénica. No se realizaron estudios de carcinogenicidad. Los resultados de la prueba de transformación celular in vitro no indican acción carcinogénica.

Farmacocinética

En pacientes y voluntarios sanos se realizó el seguimiento de los niveles de Betaseron® en suero mediante un bioensayo no específico. Tras la administración subcutánea de 0,5 mg (16,0 millones de UI) de interferón beta-1b, la concentración máxima en suero se alcanza entre 1 y 8 horas después de la inyección y es de aproximadamente 40 UI/ml. Según diversos estudios, la depuración media y el periodo de semivida en la fase de distribución son de hasta 30 ml/min-1/kg-1 y 5 horas, respectivamente.

La administración de Betaseron® cada 48 horas no provoca acumulación del fármaco en suero, y su farmacocinética no cambia durante el curso del tratamiento.

La biodisponibilidad absoluta del interferón beta-1b tras la administración subcutánea es aproximadamente del 50 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Un único episodio clínico de desmielinización acompañado de un proceso inflamatorio activo cuya gravedad justifique el uso intravenoso de corticosteroides, siempre que se hayan descartado diagnósticos alternativos y que se haya determinado que tales pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida.
• Curso recidivante-remitente de esclerosis múltiple con antecedentes de dos o más brotes durante los últimos dos años.
• Curso secundariamente progresivo de esclerosis múltiple con actividad de la enfermedad caracterizada por brotes.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad previa al interferón beta natural o recombinante, albúmina humana o a cualquiera de los excipientes.
• Depresión grave actual y/u orientación suicida (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
• Enfermedad hepática en fase de descompensación (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción del medicamento Betaseron® con otros medicamentos.

El efecto del medicamento Betaseron® sobre el metabolismo de los fármacos en pacientes con EM (cuando se administra a la dosis de 250 mcg (8,0 millones de UI) cada dos días) es desconocido. Durante el tratamiento con Betaseron®, los corticosteroides y la hormona adrenocorticotrópica administrados durante un período de hasta 28 días para el tratamiento de brotes son bien tolerados.

No se recomienda el uso concomitante de Betaseron® con otros inmunomoduladores, aparte de corticosteroides o la hormona adrenocorticotrópica, debido a la falta de experiencia clínica.

Los interferones reducen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P450 en humanos y animales. Debe extremarse la precaución al administrar Betaseron® en combinación con medicamentos que tengan un índice terapéutico estrecho y cuya depuración dependa en gran medida del sistema hepático del citocromo P450, por ejemplo, los medicamentos antiepilépticos. También debe tenerse precaución al administrar simultáneamente cualquier fármaco que afecte al sistema hematopoyético.

No se han realizado estudios sobre la interacción del medicamento con antiepilépticos.

Características de uso

Seguimiento

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Alteraciones del sistema inmunitario

La administración de citocinas en pacientes con gammapatía monoclonal se ha asociado con el desarrollo del síndrome de permeabilidad capilar sistémica, con síntomas similares al shock y resultado fatal.

Alteraciones del tubo digestivo

En casos aislados, durante el tratamiento con Betaseron®, se ha observado pancreatitis, que frecuentemente se asocia con hipertigliceridemia.

Alteraciones neurológicas

Betaseron® debe administrarse con precaución a pacientes con trastornos depresivos o antecedentes de los mismos, incluyendo aquellos con antecedentes de pensamientos suicidas (ver sección «Contraindicaciones»). Se sabe que la frecuencia de depresión y pensamientos suicidas aumenta en la población de pacientes con EM debido al uso de interferón. Los pacientes que reciben Betaseron® deben informarse de la necesidad de notificar inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas. Los pacientes que presenten signos de depresión durante el tratamiento con Betaseron® deben mantenerse bajo estrecha vigilancia y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. Puede considerarse la interrupción del tratamiento con Betaseron® (ver secciones «Contraindicaciones», «Reacciones adversas»).

Debe administrarse Betaseron® con precaución a pacientes con antecedentes de convulsiones epilépticas o que estén recibiendo tratamiento con medicamentos antiepilépticos, especialmente cuando no se logra un control adecuado de la epilepsia con estos medicamentos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»).

Este medicamento contiene albúmina humana, por lo que existe un riesgo potencial de transmisión de enfermedades víricas. No puede excluirse el riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Indicadores de laboratorio

Se recomienda realizar controles periódicos de la función tiroidea en pacientes con antecedentes de enfermedad tiroidea. En otros casos, los controles deben realizarse según indicaciones clínicas.

Además de los análisis de laboratorio estándar realizados en pacientes con EM, se recomienda realizar un hemograma completo, incluyendo fórmula leucocitaria, recuento de plaquetas, y análisis bioquímico de sangre, incluyendo pruebas de función hepática como AST (SGOT), ALT (SGPT) y gamma-GT, antes del inicio del tratamiento con Betaseron®, regularmente después del inicio y periódicamente en ausencia de síntomas clínicos.

Durante el tratamiento de pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (por separado o combinadas con otros trastornos), puede ser necesario un monitoreo más riguroso del hemograma completo, incluyendo el recuento de leucocitos y plaquetas. Debe mantenerse una vigilancia estrecha en pacientes con neutropenia debido al riesgo de fiebre o infección. Se han notificado casos de trombocitopenia con marcada disminución del recuento de plaquetas.

Alteraciones de la función hepática y de las vías biliares

Durante los estudios clínicos, en pacientes que recibieron tratamiento con Betaseron®, se observó frecuentemente un aumento asintomático de la actividad de las transaminasas hepáticas, en la mayoría de los casos de grado leve y transitorio.

Durante el uso de Betaseron®, al igual que con otros interferones beta, se han notificado casos aislados de lesión hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática. Los casos más graves se han observado frecuentemente con la administración concomitante de otros medicamentos o sustancias asociadas con hepatotoxicidad, o en presencia de enfermedades o condiciones concomitantes (por ejemplo, tumores malignos con metástasis, infecciones graves o sepsis, dependencia del alcohol).

Debe observarse cuidadosamente la aparición de signos de lesión hepática. En caso de aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas, se recomienda un monitoreo riguroso y evaluación del paciente. En caso de aumento significativo de las enzimas hepáticas o cuando este aumento se asocia con síntomas clínicos como ictericia, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con Betaseron®. En ausencia de signos clínicos de lesión hepática, tras la normalización de los niveles de enzimas hepáticas, puede considerarse la reanudación del tratamiento con vigilancia adecuada de la función hepática.

Alteraciones renales y de las vías urinarias

Los interferones beta deben administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, con monitoreo riguroso del estado de estos pacientes.

Síndrome nefrótico

Durante el tratamiento con interferones beta, se han notificado casos de síndrome nefrótico debido a diferentes tipos de nefropatía, incluyendo la forma colapsada de esclerosis glomerular focal y segmentaria (SGFS), nefrosis lipoides (NL), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GM). Estas condiciones patológicas se han observado en diferentes momentos del tratamiento y pueden desarrollarse varios años después del inicio del tratamiento con interferón beta. Se recomienda realizar un monitoreo periódico para detectar síntomas precoces de enfermedad, como edemas, proteinuria y alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes con alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal. Es necesario un tratamiento inmediato del síndrome nefrótico y considerar la interrupción del tratamiento con Betaseron®.

Alteraciones del sistema cardiovascular

Betaseron® debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas, como insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria o arritmias. Estos pacientes requieren monitoreo para detectar empeoramiento de la enfermedad cardíaca, especialmente durante el período inicial del tratamiento con Betaseron®.

Aunque Betaseron® no ejerce una acción tóxica directa sobre el corazón, los síntomas del síndrome tipo gripe asociado con el uso de interferones beta pueden suponer una sobrecarga en pacientes con enfermedades cardíacas graves preexistentes. Durante el período poscomercialización, se han notificado muy raramente casos de empeoramiento de la patología cardíaca principal relacionados con el inicio del tratamiento con Betaseron® en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas graves.

Se han notificado casos aislados de cardiomiopatía. Si durante el tratamiento con Betaseron® se desarrolla cardiomiopatía y se sospecha que está relacionada con el uso del medicamento, debe interrumpirse el tratamiento con Betaseron®.

Microangiopatía trombótica (TMA) y anemia hemolítica (AH)

Durante el tratamiento con interferones beta, se han notificado casos de microangiopatía trombótica, incluyendo casos fatales, manifestados como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico-urémico (SHU). Entre los signos clínicos precoces de la enfermedad se incluyen trombocitopenia, nuevos episodios de hipertensión arterial, fiebre, alteraciones del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión mental, parálisis) y alteraciones de la función renal. Los hallazgos de laboratorio que pueden indicar TMA incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) sérica debido a anemia hemolítica y presencia de esquizocitos (fragmentos de eritrocitos) en frotis sanguíneos. Por lo tanto, ante la aparición de signos clínicos de TMA, se recomienda realizar pruebas adicionales del recuento de plaquetas, niveles de LDH, frotis sanguíneos y función renal.

Además, durante el tratamiento con interferones beta, se han notificado casos de AH no relacionados con TMA, incluyendo anemia hemolítica inmune. Se han notificado casos graves que ponían en peligro la vida y casos fatales. Los casos de TMA y/o AH se han observado en diferentes momentos del tratamiento, con un período de aparición que puede variar desde varias semanas hasta varios años tras el inicio del interferón beta. En caso de confirmación del diagnóstico de TMA y/o AH y sospecha de relación con el uso de Betaseron®, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento (considerando la posibilidad de plasmaféresis en caso de TMA) y debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con Betaseron®.

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad graves (casos aislados, pero agudos y severos, como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Si se observan estas reacciones, debe interrumpirse Betaseron® y comenzar el tratamiento adecuado.

Reacciones en el lugar de inyección

Se han observado reacciones adversas en el lugar de inyección, incluyendo infecciones y necrosis en el sitio de inyección, en pacientes que recibieron tratamiento con Betaseron® (ver sección «Reacciones adversas»). El tamaño de la necrosis en el lugar de inyección puede ser considerable, afectando fascias musculares y tejido adiposo, y provocando cicatrices. En algunos casos, es necesario el desbridamiento de tejido necrótico y, raramente, injertos de piel. El proceso de curación puede durar hasta 6 meses.

Ante la aparición de signos de lesión de la integridad de la piel, que puede acompañarse de edema o exudado en el lugar de inyección, se recomienda al paciente que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Betaseron®.

Si aparecen múltiples lesiones, el tratamiento con Betaseron® debe interrumpirse hasta la completa cicatrización de las áreas afectadas. En caso de una sola lesión, el tratamiento con Betaseron® puede continuar si la necrosis no es extensa, ya que en algunos pacientes se ha observado la cicatrización de áreas afectadas por necrosis durante el tratamiento con Betaseron®.

Para reducir el riesgo de infección y necrosis en el lugar de inyección, se recomienda a los pacientes:

• seguir las normas de asepsia durante la inyección,
• cambiar el sitio de inyección cada vez.

La frecuencia de reacciones en el lugar de inyección puede reducirse mediante el uso de un inyectomat. Durante el estudio basal en pacientes con un episodio clínico único sugestivo de EM, en la mayoría de los casos se utilizó un inyectomat. En este estudio se observaron menos casos de necrosis y otras reacciones en el sitio de inyección que en otros estudios basales.

Debe realizarse periódicamente un control de la correcta autoadministración de inyecciones, especialmente si aparecen reacciones locales.

Inmunogenicidad

El uso de cualquier proteína con propiedades terapéuticas conlleva un potencial riesgo de inmunogenicidad. Durante estudios clínicos controlados, se tomaron muestras de suero cada 3 meses para detectar la aparición de anticuerpos contra Betaseron®. En diversos estudios clínicos controlados con pacientes con EM recidivante-remitente y EM progresiva secundaria, entre el 23 % y el 41 % de los pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra el interferón beta-1b, confirmado por al menos dos pruebas de laboratorio posteriores positivas. De estos pacientes, entre el 43 % y el 55 % mostraron posteriormente una ausencia estable de anticuerpos (según dos resultados negativos consecutivos en pruebas).

En estos estudios, el desarrollo de actividad neutralizante se asoció con una reducción de la eficacia clínica únicamente respecto a la aparición de recaídas. Datos de algunos análisis sugieren que este efecto puede ser más pronunciado en pacientes con títulos más altos de actividad neutralizante.

En un estudio con pacientes con un episodio clínico único sugestivo de EM, la actividad neutralizante se observó al menos una vez en el 32 % (89) de los pacientes tratados con Betaseron® al medirse cada 6 meses, de los cuales el 60 % (53) volvieron a tener estatus negativo para anticuerpos durante un período de 5 años (según la última evaluación). Durante este período, el desarrollo de actividad neutralizante se asoció con un aumento significativo de lesiones activas nuevas y volúmenes de lesiones en resonancia magnética en secuencia T2. Sin embargo, es poco probable que este hecho esté relacionado con una reducción de la eficacia clínica (en cuanto al tiempo hasta el diagnóstico clínicamente definido de esclerosis múltiple (CDMS), tiempo hasta la confirmación de progresión en la escala EDSS y frecuencia de recaídas).

La aparición de actividad neutralizante no se ha asociado con nuevos eventos adversos.

Estudios in vitro han demostrado que Betaseron® presenta reacción cruzada con el interferón beta natural. Sin embargo, no se han realizado estudios in vivo al respecto, y la relevancia clínica de este hecho es desconocida.

Existen informes aislados y no concluyentes de pacientes que desarrollaron actividad neutralizante y que recibieron tratamiento con Betaseron®.

La decisión sobre continuar o interrumpir el tratamiento debe tomarse considerando todos los aspectos del estado del paciente, y no únicamente los datos sobre actividad neutralizante.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por mililitro, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Una gran cantidad de datos (más de 1000 embarazos) de registros de interferón beta, registros nacionales y experiencia poscomercialización indican ausencia de riesgo aumentado de anomalías congénitas importantes tras exposición antes de la concepción o durante el primer trimestre de embarazo. Sin embargo, la duración de la exposición durante el primer trimestre no se conoce con precisión, ya que los datos se recopilaron cuando el uso de interferón beta estaba contraindicado durante el embarazo y el tratamiento probablemente se interrumpió cuando se detectó y/o confirmó el embarazo. La experiencia con exposición durante el segundo y tercer trimestre es muy limitada.

Basándose en datos de estudios en animales, puede suponerse un aumento del riesgo de aborto espontáneo. El riesgo de abortos espontáneos en mujeres embarazadas expuestas al interferón beta no puede evaluarse adecuadamente con los datos disponibles. Los datos actuales no sugieren tal aumento.

Si existe una necesidad clínica, el uso del medicamento Betaseron® durante el embarazo puede considerarse.

Lactancia. Existe información limitada sobre la excreción del interferón beta-1b en la leche materna. Las características químicas/fisiológicas del interferón beta permiten suponer que los niveles de interferón beta-1b excretados en la leche materna son insignificantes. No se prevé un efecto perjudicial sobre la lactancia materna del recién nacido/lactante.

El medicamento Betaseron® puede utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad. No se han realizado estudios sobre fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha estudiado el efecto de Betaseron® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociados con el uso de Betaseron® pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria en pacientes predispuestos a estos efectos adversos.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Betaseron® debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la EM.

Dosificación

Adultos

La dosis recomendada de Betaseron® es de 0,25 mg (8 millones de UI), que se encuentra en 1 ml de solución preparada para su uso, administrada por vía subcutánea cada dos días.

Al inicio del tratamiento generalmente se recomienda una titulación de la dosis.

El tratamiento debe comenzar con una dosis de 0,0625 mg (0,25 ml) administrada por vía subcutánea cada dos días, aumentando progresivamente hasta alcanzar 0,25 mg (1,0 ml) cada dos días (ver tabla 1). El período de titulación puede ajustarse si aparecen reacciones adversas significativas. Para garantizar la eficacia adecuada del tratamiento, debe alcanzarse la dosis de 0,25 mg (1,0 ml) una vez cada dos días.

Tabla 1. Esquema de titulación de la dosis*

Día de administración de la inyección	Dosis	Volumen
1, 3, 5	0,0625 mg	0,25 ml
7, 9, 11	0,125 mg	0,5 ml
13, 15, 17	0,1875 mg	0,75 ml
19, 21, 23 y siguientes	0,25 mg	1,0 ml

*El periodo de titulación puede modificarse si aparecen reacciones adversas significativas.

La dosis óptima aún no se ha determinado definitivamente.

Aún no se sabe con certeza cuánto tiempo debe durar el tratamiento. Existen resultados de estudios clínicos en los que la duración del tratamiento en pacientes con EM recidivante-remitente y EM secundariamente progresiva alcanzó los 5 y 3 años, respectivamente. En la forma recidivante-remitente de la EM, el medicamento demostró eficacia durante los primeros 2 años de tratamiento. Los datos disponibles sobre 3 años adicionales de terapia confirman la eficacia sostenida del medicamento Betaseron®, observada durante todo el período de tratamiento.

En pacientes con un episodio clínico único que sugiere la enfermedad de EM, se observó un retraso significativo en la progresión hacia una EM clínicamente definida durante un período de cinco años.

No se recomienda tratar con este medicamento a pacientes con EM recidivante-remitente que hayan tenido menos de 2 brotes en los últimos 2 años, ni a pacientes con EM secundariamente progresiva que no hayan mostrado actividad de la enfermedad en los últimos 2 años.

Si no hay respuesta al tratamiento, por ejemplo, si se observa una progresión sostenida según la escala EDSS durante 6 meses, o si a pesar del tratamiento con Betaseron® es necesario administrar al menos 3 ciclos de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o corticosteroides en un año, el tratamiento con Betaseron® debe interrumpirse.

Vía de administración.

Para inyecciones subcutáneas.

Preparación de la solución inyectable

Para disolver el interferón beta-1b liofilizado para inyecciones, se deben utilizar las jeringas precargadas con disolvente suministradas en el envase, así como una aguja, para introducir 1,2 ml del disolvente (solución de cloruro sódico, 5,4 mg/ml (masa volumétrica 0,54 %)) en el vial del medicamento Betaseron®. El polvo debe disolverse completamente sin agitar.

Tras la disolución, se extrae 1,0 ml de la solución del vial en una jeringa para administrar 0,25 mg del medicamento Betaseron®. El medicamento Betaseron® puede administrarse mediante un inyector adecuado.

Comprobación de la solución antes de su uso

Antes de su uso, se debe examinar cuidadosamente la solución preparada del medicamento. Debe ser una solución de color incoloro a amarillo pálido, ligeramente opalescente o con opalescencia. No debe utilizarse si se observan inclusiones visibles o cambios en el color de la solución.

Eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

No existe información sobre el uso de Betaseron® en niños menores de 12 años, por lo que no debe administrarse a este grupo de pacientes.

No se han realizado estudios clínicos ni farmacocinéticos oficiales con participación de niños. Sin embargo, datos publicados limitados permiten suponer que Betaseron® administrado a niños de 12 a 16 años de edad en una dosis de 8,0 millones de UI por vía subcutánea cada dos días tendrá un perfil de seguridad similar al de los adultos.

Sobredosis.

La administración de interferón beta-1b no se ha asociado con efectos adversos graves que amenacen funciones vitales en pacientes adultos oncológicos, incluso con dosis individuales de hasta 5,5 mg (176 millones de UI) administradas por vía intravenosa tres veces por semana.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento, las reacciones adversas se observan con bastante frecuencia, pero durante el tratamiento continuo su frecuencia generalmente disminuye. Entre las reacciones adversas más comunes notificadas se incluye un conjunto sintomático similar a la gripe (fiebre, escalofríos, artralgia, malestar general, sudoración, cefalea o mialgia), que principalmente se debe al efecto farmacológico del medicamento, así como reacciones en el lugar de inyección. Con frecuencia, tras la administración de Betaseron®, han ocurrido reacciones en el sitio de inyección. La hiperemia, hinchazón, cambio del color de la piel, inflamación, dolor, hipersensibilidad, infecciones, necrosis y reacciones inespecíficas están en gran medida asociadas con el uso de Betaseron® en la dosis de 0,25 mg (8,0 millones UI). Entre las reacciones adversas más graves notificadas se incluyen la angiopatía microangiopática trombótica (TMA) y la anemia hemolítica (AH).

Para mejorar la tolerabilidad, generalmente se recomienda una titulación de la dosis al comienzo del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Los síntomas similares a los de la gripe pueden minimizarse mediante la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

La frecuencia de aparición de reacciones en el lugar de inyección puede reducirse mediante el uso de un inyectomat.

La lista de reacciones adversas que se presenta a continuación se ha elaborado a partir de los resultados de estudios clínicos y datos de vigilancia poscomercialización (muy frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100 – < 1/10, infrecuentes ≥ 1/1000 – < 1/100, raros ≥ 1/10000 – < 1/1000, muy raros < 1/10000) con el uso de Betaseron®. Para describir una reacción específica y los estados asociados, se ha utilizado el término MedDRA más adecuado.

Tabla 2. Reacciones adversas conocidas a partir de informes de estudios clínicos y detectadas durante la vigilancia poscomercialización (la frecuencia, cuando se conoce, se determinó según datos agregados de estudios clínicos)

Frecuencia Clases de sistemas orgánicos	Muy frecuentes	Frecuentes	Infrecuentes	Únicos	Frecuencia desconocida
Trastornos de los sistemas hematológico y linfático	disminución del número de linfocitos (< 1500/mm3)d, disminución del número de leucocitos (< 3000/mm3)d, disminución del número absoluto de neutrófilos (< 1500/mm3)d	linfadenopatía, anemia	trombocitopenia	trombotic microangiopatía g, incluyendo purpura trombocitopénica trombótica/ síndrome hemolítico-urémico b	anemia hemolítica a,g
Trastornos del sistema inmunitario				reacciones anafilácticas	síndrome de hiperpermeabilidad capilar en gammopatía monoclonal a
Trastornos del sistema endocrino		hipotiroidismo		hipertiroidismo, trastornos de la glándula tiroides
Trastornos metabólicos y nutricionales		aumento de peso corporal, disminución de peso corporal	aumento de los niveles de triglicéridos en sangre	anorexia a
Trastornos psiquiátricos		confusión mental	intentos de suicidio (ver sección «Precauciones de uso»), labilidad emocional		depresión, ansiedad
Trastornos del sistema nervioso	dolor de cabeza, insomnio		convulsiones		mareo
Trastornos cardíacos		taquicardia		cardiomiopatía a	palpitaciones
Trastornos vasculares		hipertensión			dilatación vascular
Trastornos respiratorios, del mediastino y de la caja torácica		disnea		broncoespasmo	hipertensión arterial pulmonar b
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal			pancreatitis	náuseas, vómitos, diarrea
Trastornos del sistema hepatobiliar	aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALAT > 5 veces por encima del nivel basal)d	aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (ASAT > 5 veces el nivel basal)d, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre	aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa, hepatitis	lesión hepática, insuficiencia hepática a
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	erupción cutánea, trastornos de la piel	urticaria, prurito, alopecia	cambio de color de la piel
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	mialgia, hipertensión, artralgia				lupus inducido por fármacos
Trastornos renales y de las vías urinarias	urgencia urinaria		síndrome nefrótico, glomerulosclerosis (ver sección «Precauciones de uso»)a,b
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias		menorragia, impotencia, metrorragia			trastornos del ciclo menstrual a
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	reacciones en el lugar de inyección (diversos tipos), síntomas tipo gripe (complejo e), dolor, fiebre, escalofríos, edema periférico, astenia	neoris en el lugar de inyección, dolor en el pecho, malestar			sudoración
a Reacciones adversas notificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización. b Medicamentos de la clase de interferón beta (ver sección «Precauciones de uso»). v Medicamentos de la clase de interferón beta, ver más abajo «Hipertensión arterial pulmonar». g Se han notificado estados que ponen en peligro la vida y/o casos fatales. d Alteraciones en los parámetros de laboratorio. e «Reacción en el lugar de inyección (diversos tipos)» incluye todos los efectos adversos que ocurren en el lugar de inyección (excepto necrosis en el lugar de inyección), por ejemplo, atrofia en el lugar de inyección, hinchazón en el lugar de inyección, hematoma en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección, infección en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección, formación de nódulos en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección y reacción en el lugar de inyección. é «Complejo de síntomas tipo gripe» significa síndrome tipo gripe y/o combinación de al menos dos efectos adversos, tales como fiebre, escalofríos, mialgia, malestar, sudoración.

Hipertensión arterial pulmonar

Se han descrito casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con el uso de medicamentos de interferón beta. Los informes se recibieron en diferentes momentos, incluyendo varios años después del inicio del tratamiento con interferón beta.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Liofilizado: 24 meses.

Disolvente: 36 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

No congelar.

Después de la reconstitución, la solución debe conservarse a una temperatura de entre 2 y 8 °C durante un máximo de 3 horas.

Incompatibilidades.

No debe mezclarse este medicamento con otros medicamentos distintos del disolvente suministrado en el envase (ver sección «Instrucciones para uso, dosis y administración»).

Al utilizar una pluma inyectora, consultar las instrucciones de uso de la misma.

Envase.

0,3 mg (9,6 millones de UI) de polvo liofilizado en frascos, acompañado de 1,2 ml de disolvente en jeringas precargadas, con una aguja adaptadora (conector), 2 toallitas con alcohol, todo en envase de cartón. 15 envases en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Müllerstrasse 178, 13353 Berlín, Alemania.