Betaseron®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BETASERON® (BETAFERON®)

Skład:

substancja czynna: interferon beta-1b;

1 ml roztworu gotowego do zastrzyku zawiera 0,25 mg (8,0 milionów jednostek międzynarodowych (j.m.)) rekombinowanego interferonu beta-1b*;

1 fiolka z proszkiem liofilizowanym do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań zawiera
0,3 mg (9,6 mln j.m.) rekombinowanego interferonu beta-1b przy obliczonym nadmiarze napełnienia 20%;

substancje pomocnicze: albumina ludzka, manitol (E 421).

Roztwórnik: 1,2 ml 0,54% roztworu chlorku sodu.

*Wyprodukowano przy użyciu technologii rekombinowanego DNA z wykorzystaniem szczepu Escherichia coli.

Postać leku. Proszyk liofilizowany do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały proszek liofilizowany do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań oraz klarowny, bez widocznych cząstek rozcieńczalnik.

Grupa farmakoterapeutyczna. Interferony. Interferon beta-1b.

Kod ATC L03A B08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Interferony należą do rodziny cytokin, które są naturalnymi białkami. Masa cząsteczkowa interferonów wynosi od 15 000 do 21 000 Daltonów. Wyróżnia się trzy główne klasy interferonów: alfa, beta i gamma. Aktywność biologiczna interferonu alfa, interferonu beta oraz interferonu gamma częściowo się pokrywa, jednak występują różnice. Działanie interferonu beta-1b jest gatunkowo specyficzne. Z tego powodu najważniejsze informacje farmakologiczne dotyczące interferonu beta-1b uzyskuje się w badaniach komórek ludzkich in vitro lub w badaniach klinicznych z udziałem ludzi in vivo.

Interferon beta-1b wykazuje działanie przeciwwirusowe oraz immunomodulujące. Mechanizm działania interferonu beta-1b w stwardnieniu rozsianym (SR) nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Wiadomo jednak, że właściwości biologiczne związane z modyfikacją odpowiedzi na interferon beta-1b są pośredniczone przez jego interakcję z określonymi receptorami obecnymi na powierzchni komórek ludzkich. Wiązanie interferonu beta-1b z tymi receptorami indukuje ekspresję szeregu substancji, które uważa się za mediatorów efektów biologicznych interferonu beta-1b. Stężenia niektórych z tych substancji oznaczano w surowicy oraz frakcjach komórkowych krwi pacjentów leczonych interferonem beta-1b. Interferon beta-1b obniża zdolność wiązania oraz zwiększa internalizację i degradację receptora interferonu gamma. Ponadto interferon beta-1b zwiększa aktywność supresyjną monocytów krwi obwodowej.

Nie przeprowadzono żadnych oddzielnych badań wpływu Betaseron® na układ sercowo-naczyniowy, układ oddechowy ani funkcje gruczołów内分泌owych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Przebieg rzutowo-remisyjny SR

Przeprowadzono jedno kontrolowane badanie kliniczne z zastosowaniem Betaseron® u pacjentów z rzutowo-remisyjnym przebiegiem SR, którzy byli w stanie chodzić bez pomocy innych osób (wartości wyjściowe w skali EDSS (rozszerzonej skali oceny niepełnosprawności) od 0 do 5,5). U pacjentów leczonych Betaseron® zaobserwowano obniżenie częstości (o 30%) i nasilenia rzutów klinicznych oraz liczby hospitalizacji spowodowanych chorobą. Ponadto zaobserwowano wydłużenie okresu remisji. Brak danych dotyczących wpływu Betaseron® na długość trwania rzutów lub objawy między rzutami, a także nie zaobserwowano istotnego wpływu na postęp choroby w przebiegu rzutowo-remisyjnym SR.

Przebieg wtórnie postępujący SR

Przeprowadzono dwa kontrolowane badania kliniczne z zastosowaniem Betaseron®, w których wzięło udział 1657 pacjentów z wtórnie postępującym przebiegiem SR (wartości wyjściowe w skali EDSS od 3 do 6,5; tzn. pacjenci byli w stanie samodzielnie chodzić).

W retrospektywnym analizie meta obejmującej dane z obu badań stwierdzono ogólny efekt terapeutyczny, który był statystycznie istotny (p = 0,0076; 8,0 mln JМ Betaseron® w porównaniu z placebo).

W obu badaniach u pacjentów z wtórnie postępującym przebiegiem SR leczonych Betaseron® zaobserwowano zmniejszenie częstości (o 30%) rzutów klinicznych. Brak danych dotyczących wpływu Betaseron® na długość trwania rzutów.

Pojedynczy objaw kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane

Przeprowadzono jedno kontrolowane badanie kliniczne z zastosowaniem Betaseron® u pacjentów z pojedynczym objawem klinicznym i wynikami rezonansu magnetycznego (MRI), które sugerowały możliwość wystąpienia u nich SR (przynajmniej dwa bezobjawowe zmiany wykryto w trybie T2 MRI).

W trakcie fazy kontrolowanej placebo zaobserwowano opóźnienie procesu postępu od pierwszego objawu klinicznego do klinicznie potwierdzonego stwardnienia rozsianego (CDMS) z istotnością statystyczną i kliniczną. O trwałym efekcie terapeutycznym świadczy również opóźnienie czasu postępu do SR według kryteriów McDonalda.

W analizach podgrup według czynników wyjściowych zaobserwowano oznaki skuteczności wpływu na postęp prowadzący do rozwoju klinicznie potwierdzonego stwardnienia rozsianego we wszystkich badanych podgrupach.

Zanotowano dobrą tolerancję leczenia Betaseron®, co potwierdza wysoki odsetek pacjentów, którzy ukończyli badanie (93% w grupie leczonej Betaseron®). W celu poprawy tolerancji leku stosowano dawkowanie wzrostowe (titerowanie) oraz na początku terapii stosowano niesteroidowe leki przeciwzapalne. Ponadto większość pacjentów w trakcie badania korzystała z autodawkarki do samodzielnego wstrzykiwania leku.

W otwartej fazie dalszej obserwacji zaobserwowano utrzymanie efektu terapeutycznego w zakresie opóźnienia przejścia do CDMS po 3 i 5 latach, mimo że terapia Betaseron® u większości pacjentów z grupy placebo została rozpoczęta dopiero od drugiego roku.

Przebieg rzutowo-remisyjny SR, przebieg wtórnie postępujący SR oraz pojedynczy objaw kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane

We wszystkich badaniach SR Betaseron® wykazał skuteczność w zmniejszaniu aktywności choroby (ostrym zapaleniu ośrodkowego układu nerwowego i tymczasowych zmian w tkankach), o czym świadczą dane MRI. Obecnie nie jest jeszcze całkowicie wyjaśniony związek między aktywnością SR w badaniach MRI a wynikami klinicznymi.

Dane badań przedklinicznych

Nie przeprowadzono badań ostrej toksyczności.

Ponieważ gryzonie nie reagują na ludzki interferon beta-1b, ocena ryzyka opierała się na badaniach wielokrotnego podawania leku przeprowadzonych na makakach rezus. Obserwowano przejściowe podwyższenie temperatury ciała, znaczny przejściowy wzrost liczby limfocytów oraz znaczne przejściowe zmniejszenie liczby trombocytów i neutrofili segmentowanych.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań przedklinicznych. Wyniki badań funkcji rozrodczych przeprowadzonych na makakach rezus wskazują na toksyczność dla matki i zwiększoną częstość poronień, co odzwierciedla się w wskaźnikach śmiertelności przedurodzeniowej. U urodzonych zwierząt nie zaobserwowano żadnych wad wrodzonych. Nie przeprowadzono badań dotyczących niepłodności. Nie zaobserwowano wpływu na cykl estralny małp. Biorąc pod uwagę doświadczenie z zastosowania innych interferonów, istnieje prawdopodobieństwo zaburzeń płodności u osób płci męskiej i żeńskiej.

Wyniki przeprowadzonego badania genotoksyczności (test Ames’a) nie wskazują na działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań kancerogenności. Wyniki testu transformacji komórek in vitro nie wskazują na działanie kancerogenne.

Farmakokinetyka

U pacjentów i ochotników monitorowano stężenie Betaseron® w surowicy krwi za pomocą niespecyficznego bioanalityku. Po podaniu podskórnie 0,5 mg (16,0 mln JМ) interferonu beta-1b maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 1–8 godzinach od wstrzyknięcia i wynosi około 40 JМ/ml. Według danych z różnych badań średni klirens i okres półtrwania w fazie rozkładu wynoszą odpowiednio nie więcej niż 30 ml/min-1/kg-1 oraz 5 godzin.

Podawanie Betaseron® co drugi dzień nie prowadzi do kumulacji leku w surowicy, a jego farmakokinetyka nie zmienia się w trakcie terapii.

Bezwzględna biodostępność interferonu beta-1b po podaniu podskórnej wynosiła około 50%.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Pojedyncze kliniczne objawy demielinizacji towarzyszące aktywnemu procesowi zapalnemu, którego ciężkość uzasadnia wewnętrzne podawanie kortykosteroidów dożylnie, pod warunkiem wykluczenia alternatywnych rozpoznań oraz stwierdzenia, że pacjenci ci mają wysokie ryzyko rozwoju klinicznie wiarygodnego stwardnienia rozsianego.
• Przebieg rzutowo-wsteczny stwardnienia rozsianego z historią dwóch lub więcej zaostrzeń w ciągu ostatnich dwóch lat.
• Drugorzędnie postępujący przebieg stwardnienia rozsianego z aktywnym przebiegiem choroby charakteryzującym się zaostrzeniami.

Przeciwwskazania.

• Wzmożona wrażliwość w wywiadzie na naturalny lub rekombinowany interferon beta, albuminę ludzką lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Obecna ciężka depresja i/lub myśli samobójcze (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”).
• Choroba wątroby w stadium dekompenzacji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leku Betaseron® z innymi lekami.

Wpływ leku Betaseron® na metabolizm leków u pacjentów ze SR (przy stosowaniu leku w dawce 250 µg (8,0 mln JEDNOSTEK MIĘDZYNARODOWYCH) co drugi dzień) jest nieznany. Podczas stosowania leku Betaseron® kortykosteroidy oraz hormon adrenokortykotropowy, które były podawane w okresie do 28 dni w trakcie leczenia zaostrzeń, są dobrze tolerowane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Betaseron® z innymi immunomodylatorami, z wyjątkiem kortykosteroidów lub hormonu adrenokortykotropowego, z powodu braku doświadczeń klinicznych.

Interferony obniżają aktywność wątrobowych enzymów zależnych od cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu leku Betaseron® w połączeniu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, których klirens w znacznym stopniu zależy od wątrobowego systemu cytochromu P450, np. z lekami przeciwdrgawkowymi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jakichkolwiek leków wpływających na układ hematopoezy.

Nie przeprowadzono badań interakcji leku z lekami przeciwdrgawkowymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawienia śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie dokumentować nazwę handlową i numer serii zastosowanego leku.

Zaburzenia układu odpornościowego

U pacjentów z monoklonalną gammapatią stosowanie cytokin wiązało się z rozwojem zespołu zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych z objawami przypominającymi wstrząs i zakończeniem śmiertelnym.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

W pojedynczych przypadkach podczas leczenia lekiem Betaseron® obserwowano zapalenie trzustki, często towarzyszące hipertriglicerydemii.

Zaburzenia neurologiczne

Betaseron® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi lub z wywiadem takich zaburzeń, w tym u chorych z myślią samobójczą w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Wiadomo, że częstość występowania depresji i myśli samobójczych wzrasta w populacji pacjentów z SM w związku ze stosowaniem interferonu. Pacjentów leczonych lekiem Betaseron® należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach depresji i/lub myśli samobójczych. Pacjentów z objawami depresji podczas leczenia lekiem Betaseron® należy dokładnie monitorować i w razie potrzeby poddać odpowiedniemu leczeniu. Można rozważyć odstawienie leku Betaseron® (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Działania niepożądane”).

Betaseron® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem napadów padaczkowych oraz u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym w przypadkach, gdy nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli padaczki za pomocą tych środków (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”).

Ten lek zawiera ludzką albuminę, w związku z czym istnieje potencjalne ryzyko przeniesienia chorób wirusowych. Nie można wykluczyć ryzyka przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba.

Badania laboratoryjne

Pacjentom z wywiadem choroby tarczycy zaleca się regularne sprawdzanie funkcji tarczycy, w innych przypadkach – wskazania kliniczne.

Oprócz standardowych badań laboratoryjnych wykonywanych u pacjentów z SM, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Betaseron®, regularnie po jego rozpoczęciu oraz okresowo w przypadku braku objawów klinicznych zaleca się wykonanie rozwiniętego badania krwi, w tym oznaczenie wzoru leukocytarnego, liczby płytek krwi, badań biochemicznych krwi, w tym wskaźników funkcji wątroby, np. AST (SGOT), ALT (SGPT) i GGTP.

U pacjentów leczonych z powodu anemii, trombocytopenii, leukopenii (osobno lub w połączeniu z innymi zaburzeniami) może istnieć potrzeba dokładniejszego monitorowania rozwiniętego badania krwi, w tym liczby leukocytów i płytek krwi. Należy dokładnie monitorować pacjentów z neutropenią ze względu na możliwość wystąpienia gorączki lub infekcji. Zgłaszano przypadki trombocytopenii z istotnym spadkiem liczby płytek krwi.

Zaburzenia funkcji wątroby i dróg żółciowych

W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych lekiem Betaseron® często obserwowano bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych, najczęściej lekkiego stopnia i o charakterze przejściowym.

Podczas stosowania leku Betaseron®, jak i innych interferonów beta, w pojedynczych przypadkach zgłaszano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby. Najpoważniejsze przypadki występowały najczęściej przy jednoczesnym stosowaniu innych leków lub substancji związanymi z rozwojem hepatotoksyczności lub u pacjentów z towarzyszącymi stanami lub chorobami (np. nowotwory złośliwe z przerzutami, ciężkie choroby zakaźne lub sepsa, uzależnienie od alkoholu).

Należy dokładnie obserwować objawy uszkodzenia wątroby. W przypadku podwyższonej aktywności transaminaz wątrobowych zaleca się dokładne monitorowanie i badanie pacjenta. W przypadku istotnego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych lub połączenia takiego wzrostu z objawami klinicznymi, takimi jak żółtaczka, należy rozważyć możliwość odstawienia leku Betaseron®. Po normalizacji poziomu enzymów wątrobowych, w przypadku braku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, możliwe jest ponowne wprowadzenie leczenia przy odpowiednim monitorowaniu funkcji wątroby.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych

Interferony beta stosuje się z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i przy zapewnieniu dokładnego monitorowania stanu tych pacjentów.

Zespół nerczny

Podczas leczenia lekami interferonu beta zgłaszano przypadki rozwoju zespołu nercznego spowodowanego różnymi rodzajami nefropatii, w tym postacią kolapsującą fokalnego i segmentowego szklerozu kłębuszkowego (FSGS), nefrozą tłuszczową (LN), błoniastym i proliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek (MPGN) oraz błoniastą nefropatią (MGN). Wymienione stany patologiczne pojawiały się w różnym czasie stosowania leku i mogą się rozwijać kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta. Zaleca się okresowe monitorowanie w celu wykrycia wczesnych objawów choroby, takich jak obrzęki, białkomocz i zaburzenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek. Wymagane jest natychmiastowe leczenie zespołu nercznego i rozstrzygnięcie kwestii przerwania terapii lekiem Betaseron®.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Betaseron® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem chorób serca, takich jak niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca lub zaburzenia rytmu. Takich pacjentów należy monitorować pod kątem pogorszenia przebiegu chorób serca, szczególnie w początkowym okresie leczenia lekiem Betaseron®.

Chociaż Betaseron® nie wywiera bezpośredniego działania toksycznego na serce, objawy zespołu grypopodobnego związanego ze stosowaniem interferonów beta mogą powodować dodatkowe obciążenie u pacjentów z istniejącymi ciężkimi chorobami serca. W okresie postmarketingowym bardzo rzadko odnotowano pogorszenie podstawowej choroby serca związaną z rozpoczęciem leczenia lekiem Betaseron® u pacjentów z ciężkimi chorobami serca w wywiadzie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki kardiomiopatii. Jeśli podczas leczenia lekiem Betaseron® rozwija się kardiomiopatia i podejrzewa się związek z zastosowaniem leku, należy przerwać leczenie lekiem Betaseron®.

Choroba mikroangiopatyczna zatorowa (TMA) i anemia hemolityczna (AH)

Podczas leczenia interferonami beta zgłaszano przypadki rozwoju mikroangiopatii zatorowej, w tym zakończone śmiercią, objawiającej się zatorową małopłytkową purpurą (TTP) i zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS). Wczesne objawy kliniczne choroby obejmują trombocytopenię, nowe epizody nadciśnienia tętniczego, gorączkę, zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. dezorientacja, porażenie) oraz zaburzenia funkcji nerek. Dane badań laboratoryjnych, które mogą wskazywać na obecność TMA, obejmują obniżenie liczby płytek krwi, podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy krwi w wyniku anemii hemolitycznej oraz obecność szizocytów (fragmentów erytrocytów) w mazkach krwi. W związku z tym, w przypadku stwierdzenia objawów klinicznych TMA zaleca się dodatkowe sprawdzenie liczby płytek krwi, poziomu LDH, mazków krwi oraz funkcji nerek.

Ponadto, podczas leczenia interferonami beta zgłaszano przypadki AH niezwiązane z TMA, w tym immunologiczną AH. Zgłaszano stany zagrażające życiu oraz przypadki śmiertelne. Przypadki TMA i/lub AH odnotowano w różnym czasie stosowania terapii, a okres do ich wystąpienia może wynosić od kilku tygodni do kilku lat od rozpoczęcia stosowania interferonu beta. W przypadku potwierdzenia rozpoznania TMA i/lub AH oraz podejrzenia związku z zastosowaniem leku Betaseron® należy natychmiast rozpocząć leczenie (w przypadku TMA należy rozważyć możliwość plazmaferezy) oraz natychmiast odstawić lek Betaseron®.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe są ciężkie reakcje nadwrażliwości (pojedyncze, ale w ostrej i ciężkiej formie, takie jak skurcz oskrzeli, anafilaksja i pokrzywka). W przypadku wystąpienia takich reakcji należy odstawić Betaseron® i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Reakcje miejscowe po wstrzyknięciu

Reakcje miejscowe po wstrzyknięciu, w tym infekcje w miejscu wstrzyknięcia i martwica w miejscu wstrzyknięcia, obserwowano u pacjentów leczonych lekiem Betaseron® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozmiar martwicy w miejscu wstrzyknięcia może być znaczny i może sięgać faszczyc mięśniowych, a także tkanki tłuszczowej, co może prowadzić do powstawania blizn. W niektórych przypadkach konieczne jest usunięcie martwych fragmentów, rzadziej – przeszczep skóry. Proces gojenia może trwać do 6 miesięcy.

W przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia ciągłości skóry, które mogą towarzyszyć obrzękowi lub wyciekowi płynu z miejsca wstrzyknięcia, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed kontynuacją wstrzykiwań leku Betaseron®.

W przypadku wystąpienia wielu zmian leczenie lekiem Betaseron® należy przerwać do całkowitego gojenia uszkodzonych obszarów. W przypadku pojedynczej zmiany stosowanie leku Betaseron® można kontynuować pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa, ponieważ u niektórych pacjentów podczas leczenia lekiem Betaseron® obserwowano gojenie się obszarów objętych martwicą w miejscu wstrzyknięcia.

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju infekcji w miejscu wstrzyknięcia i martwicy w miejscu podania należy zalecać pacjentom:

• przestrzeganie zasad aseptyki podczas wstrzykiwania,
• zmianę miejsca wstrzyknięcia za każdym razem.

Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia może być zmniejszona dzięki stosowaniu inzektomatu. W trakcie badania podstawowego u pacjentów z pojedynczym objawem klinicznym sugerującym SM, w większości przypadków stosowano inzektomaty. W trakcie tego badania odnotowano mniejszą liczbę przypadków martwicy i innych reakcji w miejscu podania niż w innych badaniach podstawowych.

Należy okresowo kontrolować poprawność samodzielnego wykonywania wstrzykiwań, szczególnie w przypadku wystąpienia reakcji miejscowych.

Imunogenność

Przy stosowaniu wszystkich białek o właściwościach terapeutycznych istnieje potencjalne ryzyko rozwoju immunogenności. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych co 3 miesiące pobierano próbki surowicy w celu monitorowania pojawienia się przeciwciał przeciwko lekowi Betaseron®. W różnych kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przebiegiem RR SM i wtórnym postępem SM u 23–41 % pacjentów w surowicy wykryto przeciwciała neutralizujące interferon beta-1b, co potwierdzono przynajmniej dwoma pozytywnymi wynikami kolejnych badań laboratoryjnych. Spośród tych pacjentów u 43–55 % w dalszym okresie obserwacji w odpowiednim badaniu stwierdzono stabilną brak przeciwciał (na podstawie dwóch kolejnych negatywnych wyników testów).

W wymienionych badaniach rozwój aktywności neutralizującej wiązano ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej tylko w odniesieniu do występowania nawrotów. Dane niektórych analiz pozwalają przypuszczać, że ten efekt może być bardziej wyrażony u pacjentów z wyższymi mianami aktywności neutralizującej.

W badaniu z udziałem pacjentów z pojedynczym objawem klinicznym sugerującym SM, przy pomiarze co 6 miesięcy aktywność neutralizująca występowała przynajmniej raz u 32 % (89) pacjentów leczonych Betaseronem®, z których u 60 % (53) w ciągu 5-letniego okresu status przeciwciał ponownie stał się negatywny (na podstawie ostatniej oceny). W tym czasie rozwój aktywności neutralizującej wiązano ze znaczącym wzrostem liczby nowych aktywnych zmian i objętości zmian w trybie T2 MRI. Jednakże mało prawdopodobne, że ten fakt wiąże się ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej (w odniesieniu do czasu do potwierdzonego rozsianego stwardnienia (CDMS), czasu do potwierdzenia postępu według skali EDSS oraz częstości nawrotów).

Nie stwierdzono związku między rozwojem aktywności neutralizującej a pojawieniem się nowych działań niepożądanych.

W badaniach in vitro stwierdzono, że Betaseron® wykazuje reakcję krzyżową z naturalnym interferonem beta. Jednak nie przeprowadzono badań in vivo w tym zakresie i znaczenie kliniczne tego faktu jest nieznane.

Istnieją pojedyncze i nieprzekonujące doniesienia o pacjentach, u których rozwinęła się aktywność neutralizująca i którzy otrzymywali terapię lekiem Betaseron®.

Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia należy podejmować z uwzględnieniem wszystkich aspektów stanu pacjenta, a nie tylko danych dotyczących aktywności neutralizującej.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na mililitr, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Duża liczba danych (ponad 1000 wyników ciąży) z rejestrów interferonu beta, rejestrów krajowych i doświadczenia po rejestracji świadczy o braku zwiększonego ryzyka wystąpienia istotnych wad wrodzonych po narażeniu przed poczęciem lub w pierwszym trymestrze ciąży. Jednakże dokładny czas narażenia w pierwszym trymestrze nie jest znany, ponieważ dane zebrano w sytuacji, gdy stosowanie interferonu beta było przeciwwskazane w czasie ciąży, a leczenie prawdopodobnie zostało przerwane po wykryciu i/lub potwierdzeniu ciąży. Doświadczenie narażenia w drugim i trzecim trymestrze jest bardzo ograniczone.

Na podstawie danych z badań na zwierzętach można przypuszczać zwiększone ryzyko samoistnego poronienia. Ryzyko samoistnych poronień u ciężarnych narażonych na interferon beta nie może być adekwatnie oszacowane na podstawie dostępnych danych. Obecne dane nie wskazują na takie zwiększenie.

Jeśli istnieje konieczność kliniczna, stosowanie leku Betaseron® w czasie ciąży może być rozważone.

Karmienie piersią. Dostępne są ograniczone informacje na temat wydzielania interferonu beta-1b z mlekiem matki. Właściwości chemiczne/fizjologiczne interferonu beta pozwalają przypuszczać, że poziomy interferonu beta-1b wydzielającego się z mlekiem matki są niewielkie. Nie przewiduje się szkodliwego wpływu na karmienie piersią noworodka/dziecka.

Lek Betaseron® można stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Wpływ leku Betaseron® na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn nie był badany.

Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem leku Betaseron® mogą wpływać na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn u pacjentów skłonnych do występowania takich działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie preparatem Betaseron® należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu SM.

Dozowanie

Dorośli

Zalecaną dawkę preparatu Betaseron® 0,25 mg (8 milionów j. m.) zawartą w 1 ml roztworu gotowego do zastrzyku, podaje się podskórnie co drugi dzień.

Zwykle na początku leczenia zaleca się tycjonowanie dawki.

Leczenie należy rozpocząć od dawki 0,0625 mg (0,25 ml) podawanej podskórnie co drugi dzień i stopniowo zwiększać do 0,25 mg (1,0 ml) co drugi dzień (patrz tabela 1). Okres tycjonowania może być zmieniony w przypadku wystąpienia istotnych niepożądanych reakcji. W celu zapewnienia wymaganej skuteczności należy osiągnąć dawkę 0,25 mg (1,0 ml) 1 raz na 2 dni.

Tabela 1. Schemat tycjonowania dawki*

*Okres dawkowania można dostosować w przypadku wystąpienia istotnych niepożądanych reakcji.

Optymalna dawka nie została jeszcze ostatecznie ustalona.

Nie wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony. Wyniki badań klinicznych obejmują okres leczenia pacjentów z przebiegiem rzutowo-wspływowym SM i drugorzędnym postępującym SM odpowiednio przez 5 i 3 lata. W przypadku rzutowo-wspływowego typu SM lek wykazał skuteczność w leczeniu w ciągu pierwszych 2 lat. Dane dotyczące dodatkowych 3 lat terapii wskazują na utrzymującą się skuteczność leku Betaseron®, obserwowaną w całym okresie leczenia.

U pacjentów z pojedynczym objawem klinicznym sugerującym SM zanotowano istotne spowolnienie postępu do klinicznie wyraźnej SM w ciągu pięcioletniego okresu.

Nie zaleca się leczenia lekiem Betaseron® pacjentów z przebiegiem rzutowo-wspływowym SM, u których wystąpiły mniej niż 2 rzuty w ciągu ostatnich 2 lat, oraz pacjentów z drugorzędnym postępującym SM, u których w ciągu ostatnich 2 lat nie obserwowano aktywnego przebiegu choroby.

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie, np. przy trwałym postępie według skali EDSS przez 6 miesięcy lub gdy pomimo leczenia lekiem Betaseron® w ciągu jednego roku konieczne było przeprowadzenie co najmniej 3 cykli leczenia hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) lub kortykosteroidami, leczenie lekiem Betaseron® należy przerwać.

Sposób stosowania.

Do wstrzykiwań podskórnych.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań

Do rozpuszczenia liofilizowanego interferonu beta-1b do wstrzykiwań stosuje się wstępnie wypełnione strzykawki z rozpuszczalnikiem, dostarczane w zestawie, oraz igłę, aby wprowadzić 1,2 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu, 5,4 mg/ml (masa objętościowa 0,54 %)) do fiolki z lekiem Betaseron®. Proszek należy całkowicie rozpuścić bez wstrząsania.

Po rozpuszczeniu pobiera się 1,0 ml roztworu z fiolki do strzykawki w celu podania dawki 0,25 mg leku Betaseron®. Lek Betaseron® można podawać za pomocą odpowiedniego iniekcyjnego urządzenia do wstrzykiwania.

Sprawdzenie roztworu przed użyciem

Przed użyciem należy dokładnie obejrzeć przygotowany roztwór leku. Powinien to być roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego, lekko opalizujący lub opalizujący. W przypadku obecności widocznych zanieczyszczeń lub zmiany barwy roztworu nie należy go stosować.

Utylizacja

Wszelkie nieużywane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Brak informacji dotyczących stosowania leku Betaseron® u dzieci poniżej 12. roku życia, dlatego nie należy stosować tego leku w tej grupie pacjentów.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Jednak ograniczone opublikowane dane pozwalają przypuszczać, że lek Betaseron® stosowany dzieciom w wieku od 12 do 16 lat w dawce 8,0 mln IU podskórnie co drugi dzień będzie miał taki sam profil bezpieczeństwa jak u dorosłych.

Przedawkowanie.

Stosowanie interferonu beta-1b nie wiązało się z poważnymi skutkami ubocznymi zagrożującymi funkcje życiowe u dorosłych pacjentów onkologicznych przy dawkach indywidualnych do 5,5 mg (176 mln IU) dożylnie 3 razy w tygodniu.

Niepożądane reakcje.

Na początku leczenia niepożądane reakcje występują dość często, ale w trakcie dalszego leczenia ich częstość zazwyczaj maleje. Do najczęstszych zaobserwowanych niepożądanych reakcji należą objawy grypopodobne (gorączka, dreszcze, artreogie, złe samopoczucie, potliwość, ból głowy lub mięśni), które przeważnie wynikają z działania farmakologicznego leku, oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często po podaniu leku Betaseron® występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Zawroty krwi, obrzęki, zmiany koloru skóry, zapalenia, ból, nadwrażliwość, infekcje, nekrozy i reakcje niemiespeczne są znacznie częstsze przy stosowaniu leku Betaseron® w dawce 0,25 mg (8,0 mln JE). Do najpoważniejszych niepożądanych reakcji, o których zgłaszano, należą trombotyczna mikroangiopatia (TMA) oraz anemia hemolityczna (AH).

W celu poprawy tolerancji, zwykle na początku leczenia zaleca się tycjonowanie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Objawy podobne do grypy można minimalizować poprzez stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć dzięki zastosowaniu inżektomatu.

Poniższa lista niepożądanych reakcji została sporządzona na podstawie wyników badań klinicznych oraz danych z obserwacji pozarejestrowych (bardzo często ≥ 1/10, często ≥ 1/100 – < 1/10, rzadko ≥ 1/1000 – < 1/100, pojedyncze przypadki ≥ 1/10000 – <1/1000, rzadkie < 1/10000) stosowania leku Betaseron®. Do opisu określonej reakcji i powiązanych z nią stanów zastosowano najbardziej odpowiedni termin klasyfikacji MedDRA.

Tabela 2. Niepożądane reakcje znane z raportów o badaniach klinicznych i wykryte podczas obserwacji pozarejestrowej (częstość, jeśli znana, określona na podstawie uogólnionych danych z badań klinicznych)

Choroba płucna z nadciśnieniem tętniczym

Przypadki nadciśnienia tętniczego płucnego (NTP) obserwowano podczas stosowania leków zawierających interferon beta. Doniesienia pochodziły z różnych okresów, w tym po kilku latach od rozpoczęcia terapii interferonem beta.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Liofilizat – 24 miesiące.

Roztwórnik – 36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Nie zamrażać.

Po przygotowaniu roztwór przechowywać w temperaturze 2–8°C nie dłużej niż 3 godziny.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem rozcieńczalnika dostarczanego w zestawie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawka”).

W przypadku stosowania dozownika (injektomatu) należy postępować zgodnie z instrukcją obsługi dozownika.

Opakowanie.

0,3 mg (9,6 miliona j. m.) proszku liofilizowanego w fiolkach, w zestawie z 1,2 ml rozcieńczalnika w szprycie wstępnie wypełnionym, nakładką (adapterem) z igłą, 2 chusteczkami alkoholowymi, w opakowaniu tekturowym. 15 opakowań w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Müllerstraße 178, 13353 Berlin, Niemcy.