Betaseron®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BETAFERON® (BETAFERON®)

Composizione:

Principio attivo: interferone beta-1b;

1 ml di soluzione pronta all'uso contiene 0,25 mg (8,0 milioni di unità internazionali (UI)) di interferone beta-1b ricombinante*;

1 flaconcino con polvere liofilizzata per soluzione iniettabile contiene
0,3 mg (9,6 milioni di UI) di interferone beta-1b ricombinante, con un riempimento in eccesso calcolato del 20%;

Eccipienti: albumina umana, mannite (E 421).

Solvente: 1,2 ml di soluzione 0,54% di sodio cloruro.

*Prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando un ceppo di Escherichia coli.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco per la preparazione di una soluzione iniettabile e solvente trasparente privo di particelle visibili.

Categoria farmacoterapeutica. Interferoni. Interferone beta-1b.

Codice ATC L03A B08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Gli interferoni appartengono alla famiglia delle citochine, che sono proteine naturali. Il peso molecolare degli interferoni varia tra 15.000 e 21.000 Dalton. Esistono tre classi principali di interferoni: alfa, beta e gamma. L'attività biologica degli interferoni alfa, beta e gamma presenta alcune sovrapposizioni, ma anche differenze. L'attività dell'interferone beta-1b è specie-specifica. Per questo motivo, le informazioni farmacologiche più rilevanti sull'interferone beta-1b provengono da studi effettuati su cellule umane in coltura o da studi in vivo su esseri umani.

L'interferone beta-1b possiede attività antivirale e immunoregolatoria. Il meccanismo d'azione dell'interferone beta-1b nella sclerosi multipla (SM) non è ancora completamente chiarito. Tuttavia, si sa che le proprietà biologiche legate alla risposta all'interferone beta-1b sono mediate dal suo legame con recettori specifici presenti sulla superficie delle cellule umane. Il legame dell'interferone beta-1b a questi recettori induce l'espressione di una serie di sostanze considerate mediatori degli effetti biologici dell'interferone beta-1b. Alcune di queste sostanze sono state misurate nel siero e nelle frazioni cellulari del sangue di pazienti trattati con interferone beta-1b. L'interferone beta-1b riduce la capacità di legame e aumenta l'internalizzazione e la degradazione del recettore dell'interferone gamma. Inoltre, l'interferone beta-1b aumenta l'attività soppressoria dei monociti periferici.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di Betaseron® sul sistema cardiovascolare, sul sistema respiratorio o sulle funzioni delle ghiandole endocrine.

Sicurezza ed efficacia clinica

SM recidivante-remittente

È stato condotto uno studio clinico controllato sull'uso di Betaseron® in pazienti con SM recidivante-remittente in grado di camminare senza assistenza (punteggi di base della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) compresi tra 0 e 5,5). Nei pazienti trattati con Betaseron® si è osservata una riduzione della frequenza (30%) e della gravità delle ricadute cliniche, nonché del numero di ricoveri ospedalieri dovuti alla malattia. Inoltre, si è osservato un prolungamento del periodo di remissione. Non sono disponibili dati sull'effetto di Betaseron® sulla durata delle ricadute o sui sintomi tra un episodio e l'altro, né su un effetto significativo sulla progressione della malattia nel corso della SM recidivante-remittente.

SM secondariamente progressiva

Sono stati condotti due studi clinici controllati con Betaseron®, ai quali hanno partecipato 1657 pazienti con SM secondariamente progressiva (valori iniziali della scala EDSS compresi tra 3 e 6,5; ovvero pazienti in grado di camminare autonomamente).

Un'analisi retrospettiva di meta-analisi, basata sui dati di entrambi gli studi, ha evidenziato un effetto terapeutico complessivo statisticamente significativo (p = 0,0076; 8,0 milioni di UI di Betaseron® rispetto al placebo).

In entrambi gli studi, nei pazienti con SM secondariamente progressiva trattati con Betaseron® si è osservata una riduzione della frequenza (30%) delle ricadute cliniche. Non sono disponibili dati sull'effetto di Betaseron® sulla durata delle ricadute.

Singolo episodio clinico suggerente SM

È stato condotto uno studio clinico controllato con Betaseron® in pazienti con un singolo episodio clinico e riscontri di risonanza magnetica (RM) compatibili con SM (almeno due lesioni asintomatiche rilevate in modalità RM T2).

Durante la fase controllata con placebo, il trattamento con Betaseron® ha rallentato in modo statisticamente e clinicamente significativo la progressione dal primo episodio clinico alla sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS). La persistenza dell'effetto terapeutico è confermata anche dal ritardo nel tempo di progressione alla SM secondo i criteri di McDonald.

L'analisi dei sottogruppi in base ai fattori iniziali ha evidenziato segni di efficacia nel rallentare la progressione verso la SM clinicamente definita in tutti i sottogruppi analizzati.

Il trattamento con Betaseron® si è dimostrato ben tollerato, come testimoniato dall'elevata percentuale di pazienti che hanno completato lo studio (93% nel gruppo trattato con Betaseron®). Per migliorare la tollerabilità, è stata effettuata una titolazione iniziale della dose e all'inizio della terapia sono stati somministrati farmaci antinfiammatori non steroidei. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha utilizzato durante lo studio una siringa per l'autoiniezione.

Durante la fase aperta di osservazione successiva, l'effetto terapeutico nel prevenire la conversione a CDMS è stato mantenuto dopo 3 e 5 anni, nonostante il fatto che la maggior parte dei pazienti del gruppo placebo abbia iniziato il trattamento con Betaseron® solo a partire dal secondo anno.

SM recidivante-remittente, SM secondariamente progressiva e singolo episodio clinico suggerente SM

In tutti gli studi sulla SM, Betaseron® ha dimostrato efficacia nel ridurre l'attività della malattia (infiammazione acuta del sistema nervoso centrale e cambiamenti temporanei nei tessuti), come evidenziato dai dati di risonanza magnetica. Attualmente, non è ancora completamente chiarito il rapporto tra l'attività della SM rilevata con RM e i risultati clinici.

Dati degli studi preclinici

Non sono stati condotti studi sulla tossicità acuta.

Poiché i roditori non rispondono all'interferone beta-1b umano, la valutazione del rischio si è basata su studi con somministrazione ripetuta effettuati su macachi rhesus. Sono state osservate ipertermia transitoria, marcato aumento transitorio del livello di linfociti e marcata riduzione transitoria del numero di piastrine e neutrofili segmentati.

Non sono stati condotti studi preclinici a lungo termine. I risultati degli studi sulla funzione riproduttiva effettuati su macachi rhesus indicano tossicità materna e aumento della frequenza degli aborti, con conseguente mortalità prenatale. Nei nati non sono state osservate malformazioni congenite. Non sono stati condotti studi sulla fertilità. Non è stato osservato alcun effetto sul ciclo estrale delle scimmie. In base all'esperienza con altri interferoni, esiste la possibilità di alterazioni della fertilità negli individui di entrambi i sessi.

I risultati dello studio sulla genotossicità (test di Ames) non indicano effetti mutageni. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità. I risultati del test di trasformazione cellulare in vitro non indicano effetti cancerogeni.

Farmacocinetica

Nei pazienti e nei volontari è stato effettuato il monitoraggio del livello di Betaseron® nel siero mediante un saggio biologico non specifico. Dopo somministrazione sottocutanea di 0,5 mg (16,0 milioni di UI) di interferone beta-1b, la concentrazione massima nel siero viene raggiunta tra 1 e 8 ore dopo l'iniezione e raggiunge circa 40 UI/ml. Secondo diversi studi, la clearance media e l'emivita nel siero nella fase di distribuzione sono rispettivamente non superiori a 30 ml/min-1/kg-1 e di 5 ore.

La somministrazione di Betaseron® ogni due giorni non determina un accumulo del farmaco nel siero e la sua farmacocinetica non cambia durante il corso del trattamento.

La biodisponibilità assoluta dell'interferone beta-1b dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Singolo episodio clinico di demielinizzazione associato a un processo infiammatorio attivo, la cui gravità giustifica la somministrazione endovenosa di corticosteroidi, a condizione che siano esclusi diagnosi alternative e che sia stato stabilito che tali pazienti presentano un alto rischio di sviluppare sclerosi multipla clinicamente definita.
• Forma recidivante-remittente di sclerosi multipla con almeno due ricadute negli ultimi due anni.
• Forma secondariamente progressiva di sclerosi multipla con attività della malattia caratterizzata da ricadute.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità anamnestica all'interferone beta di origine naturale o ricombinante, all'albumina umana o a qualsiasi eccipiente.
• Depressione grave in atto e/o ideazione suicidaria (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»).
• Malattia epatica in fase di scompensazione (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra il medicinale Betaseron® e altri farmaci.

L'effetto di Betaseron® sul metabolismo dei farmaci nei pazienti con SM (somministrato alla dose di 250 µg (8,0 milioni UI) ogni due giorni) non è noto. Durante il trattamento con Betaseron®, i corticosteroidi e l'ormone adrenocorticotropo, somministrati fino a 28 giorni per il trattamento delle ricadute, sono stati ben tollerati.

L'uso concomitante di Betaseron® con altri immunomodulatori, oltre ai corticosteroidi o all'ormone adrenocorticotropo, non è raccomandato per mancanza di esperienza clinica.

Gli interferoni riducono l'attività degli enzimi epatici citocromo P450-dipendenti nell'uomo e negli animali. È necessario prestare particolare cautela nell'uso concomitante di Betaseron® con farmaci che hanno un indice terapeutico ristretto e il cui clearance dipende in larga misura dal sistema epatico del citocromo P450, ad esempio con farmaci antiepilettici. Occorre inoltre prestare cautela nell'uso concomitante di qualsiasi farmaco che influisca sul sistema emopoietico.

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra il medicinale e i farmaci antiepilettici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato.

Disturbi del sistema immunitario

L’uso di citochine in pazienti con gammapatia monoclonale è stato associato allo sviluppo di una sindrome da iperpermeabilità capillare sistemica con sintomi simili a quelli dello shock e con esito fatale.

Disturbi del tratto gastrointestinale

In rari casi durante la terapia con Betaseron® è stato osservato pancreatite, spesso associata a ipertrigliceridemia.

Disturbi neurologici

Betaseron® deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi depressivi o con anamnesi di tali disturbi, compresi i pazienti con ideazione suicidaria in anamnesi (vedere sezione «Controindicazioni»). È noto che l’incidenza di depressione e di pensieri suicidi aumenta nella popolazione di pazienti con SM in relazione all’uso di interferone. I pazienti in trattamento con Betaseron® devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al proprio medico qualsiasi sintomo di depressione e/o di pensieri suicidi. I pazienti che sviluppano segni di depressione durante la terapia con Betaseron® devono essere attentamente monitorati e, se necessario, devono ricevere un trattamento adeguato. Si può prendere in considerazione la sospensione della terapia con Betaseron® (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Betaseron® deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche e nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici, anche nei casi in cui non si riesce a ottenere un controllo adeguato dell’epilessia con tali farmaci (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»).

Questo medicinale contiene albumina umana e pertanto esiste un potenziale rischio di trasmissione di malattie virali. Non può essere escluso il rischio di trasmissione della malattia di Creutzfeldt-Jakob.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti con anamnesi di malattia tiroidea si raccomanda di effettuare regolarmente controlli della funzionalità tiroidea; negli altri casi, tali controlli devono essere effettuati in base alle indicazioni cliniche.

Oltre ai normali esami di laboratorio previsti per i pazienti con SM, si raccomanda di effettuare, prima dell’inizio della terapia con Betaseron®, regolarmente dopo l’inizio della terapia e successivamente periodicamente in assenza di sintomi clinici, un emocromo completo, compresa la formula leucocitaria, il conteggio delle piastrine, un esame biochimico del sangue, compresi i parametri di funzionalità epatica, ad esempio AST (SGOT), ALT (SGPT) e gamma-GT.

Nei pazienti con anemia, trombocitopenia o leucopenia (singolarmente o in combinazione con altri disturbi) può essere necessario un monitoraggio più rigoroso dell’emocromo completo, compreso il conteggio dei leucociti e delle piastrine. I pazienti con neutropenia devono essere attentamente monitorati a causa della possibile insorgenza di febbre o infezioni. Sono stati riportati casi di trombocitopenia con marcato calo del numero di piastrine.

Alterazioni della funzionalità epatica e delle vie biliari

Negli studi clinici, nei pazienti in trattamento con Betaseron®, è stata spesso osservata un’asintomatica elevazione dell’attività delle transaminasi epatiche, nella maggior parte dei casi di grado lieve e transitoria.

Durante l’uso di Betaseron®, così come di altri interferoni beta, sono stati segnalati rari casi di danno epatico grave, inclusa insufficienza epatica. I casi più gravi si sono verificati spesso in concomitanza con l’uso di altri farmaci o sostanze associate a epatotossicità, o in presenza di condizioni o malattie concomitanti (ad esempio tumori maligni con metastasi, gravi infezioni o sepsi, dipendenza da alcol).

È necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di danno epatico. In caso di aumento dell’attività delle transaminasi epatiche si raccomanda un rigoroso monitoraggio e un’adeguata valutazione del paziente. In caso di marcato aumento dell’attività degli enzimi epatici o di aumento associato a sintomi clinici come ittero, si deve prendere in considerazione la possibilità di sospendere Betaseron®. In assenza di segni clinici di danno epatico, dopo la normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici, è possibile riprendere la terapia con un appropriato monitoraggio della funzionalità epatica.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Nei pazienti con grave insufficienza renale, l’interferone beta deve essere usato con cautela e con un rigoroso monitoraggio dello stato clinico di tali pazienti.

Sindrome nefrotica

Durante il trattamento con interferoni beta sono stati riportati casi di sviluppo di sindrome nefrotica dovuta a diverse forme di nefropatia, tra cui la forma collassante di glomerulosclerosi focale e segmentale (GSFS), nefrosi lipoidica (NL), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e glomerulopatia membranosa (GPM). Tali condizioni patologiche si sono manifestate in momenti diversi del trattamento e possono svilupparsi anche diversi anni dopo l’inizio della terapia con interferone beta. Si raccomanda un monitoraggio periodico per rilevare precocemente sintomi come edemi, proteinuria e alterazioni della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio elevato di sviluppare insufficienza renale. È necessario un trattamento immediato della sindrome nefrotica e la valutazione della sospensione della terapia con Betaseron®.

Disturbi del sistema cardiovascolare

Betaseron® deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiache, come scompenso cardiaco congestizio, cardiopatia ischemica o aritmie. Tali pazienti richiedono un monitoraggio per rilevare un eventuale peggioramento della malattia cardiaca, in particolare durante il periodo iniziale di trattamento con Betaseron®.

Nonostante Betaseron® non eserciti un’azione tossica diretta sul cuore, i sintomi del sindrome simil-influenzale associato all’uso degli interferoni beta possono rappresentare un carico aggiuntivo per i pazienti con gravi malattie cardiache preesistenti. Nel periodo post-marketing, casi di peggioramento della patologia cardiaca principale, correlati all’inizio della terapia con Betaseron®, sono stati riportati molto raramente in pazienti con gravi malattie cardiache in anamnesi.

Sono stati riportati rari casi di cardiomiopatia. Se durante il trattamento con Betaseron® si sviluppa una cardiomiopatia e si sospetta un legame con l’uso del medicinale, il trattamento con Betaseron® deve essere interrotto.

Microangiopatia trombotica (TMA) e anemia emolitica (HA)

Durante il trattamento con interferoni beta sono stati riportati casi di sviluppo di microangiopatia trombotica, inclusi casi con esito fatale, manifestatasi come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e sindrome emolitico-uremica (HUS). I primi segni clinici della malattia includono trombocitopenia, nuovi episodi di ipertensione arteriosa, febbre, disturbi del sistema nervoso centrale (ad esempio confusione mentale, paresi) e alterazioni della funzionalità renale. I dati di laboratorio che possono indicare la presenza di TMA comprendono riduzione del numero di piastrine, aumento del livello di lattato deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto ad anemia emolitica e presenza di schistociti (frammenti di eritrociti) nei frotti ematici. Pertanto, in caso di comparsa di segni clinici di TMA, si raccomanda di effettuare ulteriori controlli del numero di piastrine, del livello di LDH, dei frotti ematici e della funzionalità renale.

Inoltre, durante il trattamento con interferoni beta sono stati riportati casi di HA non associati a TMA, inclusa anemia emolitica immune. Sono stati riportati casi con rischio per la vita e decessi. I casi di TMA e/o HA si sono verificati in momenti diversi del trattamento, con un periodo di insorgenza che può variare da alcune settimane a diversi anni dopo l’inizio dell’uso di interferone beta. In caso di conferma della diagnosi di TMA e/o HA e di sospetto legame con l’uso di Betaseron®, è necessario avviare immediatamente un trattamento (in caso di TMA, considerando la possibile utilità del plasmaferesi) e sospendere immediatamente la terapia con Betaseron®.

Reazioni di ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità gravi (rare, ma acute e gravi, come broncospasmo, anafilassi e orticaria). In caso di comparsa di tali reazioni, Betaseron® deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Reazioni nel sito di iniezione

Reazioni nel sito di iniezione, comprese infezioni nel sito di iniezione e necrosi nel sito di iniezione, sono state osservate in pazienti in trattamento con Betaseron® (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’estensione della necrosi nel sito di iniezione può essere significativa e può interessare le fasce muscolari e il tessuto adiposo, portando alla formazione di cicatrici. In alcuni casi è necessaria l’escissione del tessuto necrotico, raramente il trapianto cutaneo. Il processo di guarigione può durare fino a 6 mesi.

In caso di comparsa di segni di compromissione dell’integrità cutanea, che può essere accompagnata da edema o fuoriuscita di liquido dal sito di iniezione, si raccomanda al paziente di consultare il medico prima di proseguire con le iniezioni di Betaseron®.

In caso di lesioni multiple, il trattamento con Betaseron® deve essere sospeso fino a completa guarigione delle aree danneggiate. In caso di singola lesione, l’uso di Betaseron® può essere continuato, purché la necrosi non sia troppo estesa, poiché in alcuni pazienti durante il trattamento con Betaseron® si è osservata la guarigione delle aree necrotiche nel sito di iniezione.

Per ridurre il rischio di infezione nel sito di iniezione e di necrosi nel sito di somministrazione, ai pazienti si devono raccomandare:

• il rispetto delle norme di asepsi durante l’iniezione,
• la variazione del sito di iniezione ad ogni somministrazione.

La frequenza delle reazioni nel sito di iniezione può essere ridotta mediante l’uso di un iniettore automatico. Negli studi clinici di base, nei pazienti con un singolo episodio clinico suggerente SM, nella maggior parte dei casi sono stati utilizzati iniettori automatici. In tali studi si sono osservati minori casi di necrosi e di altre reazioni nel sito di somministrazione rispetto ad altri studi di base.

È necessario controllare periodicamente la corretta esecuzione delle autoiniezioni, specialmente in caso di comparsa di reazioni locali.

Immunogenicità

L’uso di qualsiasi proteina con proprietà terapeutiche comporta un potenziale rischio di immunogenicità. Negli studi clinici controllati, campioni di siero sono stati raccolti ogni 3 mesi per monitorare la comparsa di anticorpi contro Betaseron®. In diversi studi clinici controllati su pazienti con SM recidivante-remittente e con SM secondariamente progressiva, nel 23-41% dei pazienti è stata riscontrata la presenza nel siero di anticorpi neutralizzanti contro l’interferone beta-1b, confermata da almeno due test di laboratorio positivi successivi. Tra questi pazienti, nel 43-55% nel corso di successivi controlli si è osservata una stabile assenza di anticorpi (con due test consecutivi negativi).

In tali studi, lo sviluppo di attività neutralizzante è stato associato a una riduzione dell’efficacia clinica solo riguardo alla comparsa di recidive. Dati di alcuni analisi suggeriscono che tale effetto possa essere più marcato nei pazienti con titoli più elevati di attività neutralizzante.

In uno studio su pazienti con un singolo episodio clinico suggerente SM, misurando l’attività neutralizzante ogni 6 mesi, tale attività è stata osservata almeno una volta nel 32% (89) dei pazienti in trattamento con Betaseron®, dei quali il 60% (53) ha mostrato, nel periodo di 5 anni dello studio, un ritorno allo stato negativo per anticorpi (secondo l’ultima valutazione). Durante questo periodo, lo sviluppo di attività neutralizzante è stato associato a un significativo aumento di nuove lesioni attive e del volume delle lesioni in risonanza magnetica in modalità T2. Tuttavia, è improbabile che ciò sia correlato a una riduzione dell’efficacia clinica (in termini di tempo alla comparsa di SM clinicamente definito (CDMS), tempo alla conferma di progressione secondo la scala EDSS e frequenza delle recidive).

Lo sviluppo di attività neutralizzante non è stato associato alla comparsa di nuovi effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno dimostrato che Betaseron® reagisce in modo incrociato con l’interferone beta naturale. Tuttavia, studi in vivo a questo riguardo non sono stati condotti e il significato clinico di tale fenomeno è sconosciuto.

Esistono segnalazioni isolate e non convincenti di pazienti che hanno sviluppato attività neutralizzante e che hanno ricevuto terapia con Betaseron®.

La decisione di proseguire o interrompere il trattamento deve essere presa considerando tutti gli aspetti clinici del paziente, e non solo i dati relativi all’attività neutralizzante.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per millilitro, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Un ampio numero di dati (oltre 1000 esiti di gravidanza) provenienti dai registri di interferone beta, registri nazionali e dall’esperienza post-commercializzazione indica l’assenza di un rischio aumentato di malformazioni congenite significative dopo esposizione prima del concepimento o durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, la durata dell’esposizione durante il primo trimestre non è nota con precisione, poiché i dati sono stati raccolti in un periodo in cui l’uso di interferone beta era controindicato in gravidanza e il trattamento era probabilmente interrotto alla scoperta e/o conferma della gravidanza. L’esperienza con l’esposizione durante il secondo e il terzo trimestre è molto limitata.

Sulla base dei dati sugli studi sugli animali, si può ipotizzare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Il rischio di aborto spontaneo in donne in gravidanza esposte all’interferone beta non può essere adeguatamente valutato sulla base dei dati disponibili. I dati attuali non indicano tale aumento.

Se esiste una necessità clinica, l’uso di Betaseron® durante la gravidanza può essere preso in considerazione.

Allattamento. Informazioni limitate sono disponibili riguardo all’escrezione di interferone beta-1b nel latte materno. Le caratteristiche chimiche/fisiologiche dell’interferone beta suggeriscono che i livelli di interferone beta-1b escreti nel latte materno siano trascurabili. Non si prevede un effetto dannoso sull’allattamento al seno del neonato/lattante.

Il medicinale Betaseron® può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità. Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto di Betaseron® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato studiato.

Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale associati all’uso di Betaseron® possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in pazienti predisposti a tali effetti indesiderati.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con Betaseron® deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della SM.

Dosaggio

Adulti

La dose raccomandata di Betaseron® è 0,25 mg (8 milioni di UI), contenuti in 1 ml di soluzione pronta all'uso, da somministrare per via sottocutanea ogni due giorni.

All'inizio del trattamento si raccomanda generalmente una titolazione della dose.

Il trattamento deve essere avviato con una dose di 0,0625 mg (0,25 ml) somministrata per via sottocutanea ogni due giorni, aumentando gradualmente fino a 0,25 mg (1,0 ml) ogni due giorni (vedere tabella 1). Il periodo di titolazione può essere modificato in caso di comparsa di reazioni avverse significative. Per garantire l'efficacia richiesta, deve essere raggiunta la dose di 0,25 mg (1,0 ml) una volta ogni 2 giorni.

Tabella 1. Schema di titolazione della dose*

Giorno di somministrazione dell'iniezione	Dosaggio	Volume
1,3,5	0,0625 mg	0,25 ml
7,9,11	0,125 mg	0,5 ml
13, 15, 17	0,1875 mg	0,75 ml
19, 21, 23 e seguenti	0,25 mg	1,0 ml

*Il periodo di titolazione può essere modificato in caso di reazioni avverse significative.

La dose ottimale non è ancora stata definitivamente stabilita.

Non è noto per quanto tempo il paziente debba continuare il trattamento. Sono disponibili risultati di studi clinici in cui la durata del trattamento nei pazienti con SM recidivante-remittente e SM secondariamente progressiva ha raggiunto rispettivamente 5 e 3 anni. Nella forma recidivante-remittente della SM, il medicinale ha dimostrato efficacia terapeutica nei primi 2 anni di trattamento. I dati disponibili relativi a ulteriori 3 anni di terapia confermano l'efficacia sostenuta di Betaseron®, osservata complessivamente durante il periodo di trattamento.

Nei pazienti con un singolo episodio clinico suggerente una diagnosi di SM, è stato osservato un significativo ritardo nella progressione verso una SM clinicamente definita durante un periodo di cinque anni.

Non è raccomandato il trattamento con il medicinale nei pazienti con SM recidivante-remittente che hanno avuto meno di 2 ricadute negli ultimi 2 anni e nei pazienti con SM secondariamente progressiva in cui non è stata osservata un'attività della malattia negli ultimi 2 anni.

In assenza di risposta al trattamento, ad esempio in caso di progressione costante secondo la scala EDSS per un periodo di 6 mesi, oppure se, nonostante la terapia con Betaseron®, sono necessari almeno 3 cicli di trattamento con ormone adrenocorticotropo (ACTH) o corticosteroidi entro un anno, il trattamento con Betaseron® deve essere interrotto.

Modalità di somministrazione

Per iniezioni sottocutanee.

Preparazione della soluzione iniettabile

Per ricostituire il medicinale liofilizzato interferone beta-1b per iniezione, si devono utilizzare le siringhe preriempite con solvente fornite in dotazione e un ago per aggiungere 1,2 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro, 5,4 mg/ml (concentrazione 0,54 %)) nel flaconcino contenente Betaseron®. Il contenuto del flaconcino deve essere completamente disciolto senza agitare.

Dopo la ricostituzione, si aspirano 1,0 ml della soluzione dal flaconcino nella siringa per somministrare 0,25 mg di Betaseron®. Betaseron® può essere somministrato con un apposito iniettore.

Controllo della soluzione prima dell'uso

Prima dell'uso, la soluzione del medicinale ricostituita deve essere attentamente ispezionata. Deve trattarsi di una soluzione da incolore a giallo chiaro, leggermente opalescente o opalescente. Se sono presenti particelle visibili o se si verifica un cambiamento di colore, la soluzione non deve essere utilizzata.

Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili informazioni sull'uso di Betaseron® nei bambini di età inferiore a 12 anni; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.

Studi clinici o farmacocinetici ufficiali nei bambini non sono stati condotti. Tuttavia, dati limitati pubblicati suggeriscono che Betaseron® somministrato a bambini di età compresa tra 12 e 16 anni alla dose di 8,0 milioni UI sottocutaneamente ogni due giorni ha un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti.

Sovradosaggio

L’uso di interferone beta-1b non ha causato effetti collaterali gravi che mettessero a rischio la vita di pazienti adulti oncologici, anche con dosi singole fino a 5,5 mg (176 milioni UI) somministrati per via endovenosa 3 volte alla settimana.

Effetti indesiderati

All'inizio del trattamento gli effetti indesiderati si osservano abbastanza frequentemente, ma durante il proseguimento della terapia la loro frequenza di solito diminuisce. Tra gli effetti indesiderati più comuni segnalati vi sono il complesso sintomatologico di tipo influenzale (febbre, brividi, artralgia, malessere generale, sudorazione, cefalea o mialgia), prevalentemente dovuto all'azione farmacologica del medicinale, e le reazioni nel sito di iniezione. Dopo la somministrazione del medicinale Betaseron® si sono verificate frequentemente reazioni nel sito di iniezione. Iperemia, gonfiore, alterazione del colore della cute, infiammazione, dolore, ipersensibilità, infezioni, necrosi e reazioni aspecifiche sono in larga misura associate all'uso del medicinale Betaseron® alla dose di 0,25 mg (8,0 milioni UI). Tra gli effetti indesiderati più gravi segnalati vi sono la microangiopatia trombotica (TMA) e l'anemia emolitica (HA).

Per migliorare la tollerabilità, all'inizio del trattamento si raccomanda generalmente di titolare la dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). I sintomi di tipo influenzale possono essere ridotti mediante l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei.

La frequenza delle reazioni nel sito di iniezione può essere ridotta grazie all'uso di un iniettore automatico (iniettomato).

L'elenco seguente di effetti indesiderati è stato elaborato sulla base dei risultati degli studi clinici e dei dati di sorveglianza post-commercializzazione (molto comuni ≥ 1/10, comuni ≥ 1/100 – < 1/10, non comuni ≥ 1/1000 – < 1/100, rari ≥ 1/10000 – < 1/1000, molto rari < 1/10000) relativi all'uso del medicinale Betaseron®. Per descrivere una specifica reazione e le condizioni ad essa associate è stato utilizzato il termine MedDRA più appropriato.

Tabella 2. Effetti indesiderati noti da rapporti di studi clinici e identificati durante la sorveglianza post-commercializzazione (frequenza, quando nota, determinata sulla base di dati aggregati di studi clinici)

Frequenza Classi di sistemi organici	Molto frequenti	Frequenti	Non frequenti	Isolati	Frequenza sconosciuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	riduzione del numero di linfociti (< 1500/mm3)d, riduzione del numero di leucociti (< 3000/mm3)d, riduzione del numero assoluto di neutrofili (< 1500/mm3)d	linfadenopatia, anemia	trombocitopenia	microangiopatia tromboticag, compresa la purpura trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremicab	anemia emoliticaa,g
Patologie del sistema immunitario				reazioni anafilattiche	sindrome da aumentata permeabilità capillare associata a gammopatia monoclonalea
Patologie del sistema endocrino		ipotiroidismo		ipertiroidismo, disturbi della tiroide
Disturbi nutrizionali e metabolici		aumento di peso, perdita di peso	aumento dei livelli ematici di trigliceridi	anoressiaa
Disturbi psichiatrici		confusione	ideazione suicidaria (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), labilità emotiva		depressione, ansia
Patologie del sistema nervoso	cefalea, insonnia		convulsioni		capogiri
Patologie cardiache		tachicardia		cardiomiopatiaa	palo pitale
Patologie vascolari		ipertensione			vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		dispnea		broncospasmo	ipertensione arteriosa polmonareb
Patologie gastrointestinali	dolore addominale			pancreatite	nausea, vomito, diarrea
Patologie epatobiliari	aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALAT > 5 volte il valore basale)d	aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (ASAT > 5 volte il valore basale)d, aumento dei livelli ematici di bilirubina	aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, epatite	lesione epatica, insufficienza epaticaa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzione cutanea, disturbi cutanei	orticaria, prurito, alopecia	cambiamento del colore della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia, ipertonia, artralgia				lupus eritematoso indotto da farmaco
Patologie renali e urinarie	impulso alla minzione		sindrome nefrotica, glomerulosclerosi (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»)a,b
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		menorragia, impotenza, metrorragia			disturbi del ciclo mestrualea
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	reazioni nel sito di iniezione (diverse tipologie)e, sintomi simil-influenzali (complessoє), dolore, febbre, brividi, edema periferico, astenia	necrosi nel sito di iniezione, dolore toracico, malessere			ipersudorazione
a Reazioni avverse osservate solo durante la sorveglianza post-marketing. b Farmaci della classe degli interferoni beta (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). v Farmaci della classe degli interferoni beta, vedere sotto «Ipertensione arteriosa polmonare». g Sono stati riportati casi con rischio per la vita e/o con esito fatale. d Alterazioni nei parametri di laboratorio. e «Reazione nel sito di iniezione (diverse tipologie)» comprende tutti gli effetti indesiderati che si verificano nel sito di iniezione (esclusa la necrosi nel sito di iniezione), ad esempio atrofia nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione, emorragia nel sito di iniezione, ipersensibilità nel sito di iniezione, infezione nel sito di iniezione, infiammazione nel sito di iniezione, formazione di noduli nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione e reazione nel sito di iniezione. є «Complesso di sintomi simil-influenzali» indica sindrome simil-influenzale e/o combinazione di almeno due effetti indesiderati, come febbre, brividi, mialgia, malessere, sudorazione.

Iperensione arteriosa polmonare

Sono stati segnalati casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) durante l'uso di farmaci a base di interferone beta. Le segnalazioni sono state ricevute in momenti diversi, anche diversi anni dopo l'inizio della terapia con interferone beta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

Liofilizzato – 24 mesi.

Solvente – 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Non congelare.

Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per non più di 3 ore.

Incompatibilità.

Non mescolare questo medicinale con altri farmaci, eccetto il solvente fornito nel kit (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Per l'uso con pompa da infusione, consultare le istruzioni per l'uso della pompa da infusione.

Confezionamento.

0,3 mg (9,6 milioni UI) di polvere liofilizzata in flaconcini, in confezione con solvente da 1,2 ml in siringhe preriempite, con ago applicatore (adattatore) e 2 salviette alcoliche, in confezione di cartone. 15 confezioni in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Müllerstrasse 178, 13353 Berlino, Germania.