Бендамустин гидрохлорид для инъекций
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бендамустин гидрохлорид для инъекций (Bendamustine hydrochloride for injection)
Состав:
действующее вещество: бендамустин гидрохлорид;
1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустина гидрохлорида;
вспомогательное вещество: маннит (Е 421).
Лекарственная форма. Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Бендамустин представляет собой бифункциональное производное мелхлоретамина, содержащее пуриноподобное бензимидазольное кольцо. Мелхлоретамин и его производные образуют электрофильные алкилирующие группы. Эти группы образуют ковалентные связи с электронно-богатыми нуклеофильными структурами, что приводит к образованию межцепочных перекрёстных сшивок ДНК. Бифункциональное ковалентное соединение может вызывать гибель клеток несколькими путями. Бендамустин активен как в отношении клеток, находящихся в состоянии покоя, так и делящихся клеток. Точный механизм действия бендамустину остаётся неизвестным.
С учётом данных анализа фармакокинетики/фармакодинамики у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), частота тошноты увеличивалась с ростом Cmax бендамустину.
Кардиальная электропизиология
Влияние бендамустину на интервал QTc оценивали у 53 пациентов с индолентной НХЛ и мантийноклеточной лимфомой в 1-й день 1-го цикла после введения ритуксимаба в дозе 375 мг/м² внутривенно в виде инфузии, за которой в течение 30 минут проводилась внутривенная инфузия бендамустину в дозе 90 мг/м²/сут. Средние изменения, превышающие 20 миллисекунд, не наблюдались в течение часа после инфузии. Потенциальное отсроченное влияние на интервал QT после одного часа не оценивалось.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного внутривенного введения гидрохлорида бендамустину максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в конце инфузии. Пропорциональность дозы бендамустину не изучалась.
Распределение
Связывание бендамустину с белками плазмы крови составляло от 94 % до 96 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 1 до 50 мкг/мл. Соотношение концентраций в крови и плазме у человека составляло от 0,84 до 0,86 в диапазоне концентраций от 10 до 100 мкг/мл. Средний объём распределения в состоянии равновесия (Vss) для бендамустину составлял приблизительно 20–25 л.
Выведение
После однократного внутривенного введения бендамустину в дозе 120 мг/м² в течение 1 часа промежуточный период полувыведения (t½) исходного соединения составляет приблизительно 40 минут. Средний терминальный период полувыведения двух активных метаболитов, γ-гидроксибендамустину (М3) и N-десметилбендамустину (М4), составляет приблизительно 3 часа и 30 минут соответственно. Клиренс бендамустину у человека составляет около 700 мл/мин.
Метаболизм
Бендамустин интенсивно метаболизируется путём гидролиза, окисления и конъюгации. Основным путём метаболизма является гидролиз с образованием моногидроксибендамустину (HP1) и дигидроксибендамустину (HP2), которые in vitro проявляют низкую цитотоксическую активность. Два активных метаболита, М3 и М4, образуются преимущественно с участием CYP1A2 in vitro. Концентрации М3 и М4 в плазме крови составляют приблизительно 1/10 и 1/100 от концентрации исходного соединения соответственно.
Экскреция
После внутривенной инфузии радиоактивно меченного гидрохлорида бендамустину у пациентов со злокачественными новообразованиями приблизительно 76 % введённой дозы было восстановлено. Из этого количества около 50 % дозы выделялось с мочой (из которых 3,3 % в неизменённом виде), и приблизительно 25 % дозы — с калом. Менее 1 % дозы обнаруживалось в моче в форме метаболитов М3 и М4, и менее 5 % дозы — в форме HP2.
Специфические популяции
Клинически значимых эффектов на фармакокинетику бендамустину не наблюдалось в зависимости от возраста (31–84 года), пола, лёгкой и умеренной почечной недостаточности (Clcr ≥30 мл/мин) или нарушения функции печени при общем билирубине ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и АСТ или АЛТ <2,5 × ВГН. Влияние тяжёлой почечной недостаточности (Clcr <30 мл/мин) или нарушения функции печени при общем билирубине 1,5–3 × ВГН и АСТ или АЛТ 2,5–10 × ВГН, или при общем билирубине >3 × ВГН на фармакокинетику бендамустину неизвестно.
Расовая/этническая принадлежность
Экспозиция бендамустину у пациентов восточноазиатского происхождения (n=6) была на 40 % выше по сравнению с пациентами других рас, получавших ту же дозу. Клиническое значение этого различия для безопасности и эффективности гидрохлорида бендамустину у пациентов восточноазиатского происхождения не установлено.
Исследования лекарственных взаимодействий
Исследования in vitro
Влияние бендамустину на субстраты CYP
Бендамустин не ингибирует CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 или 3A4/5. Бендамустин не индуцирует метаболизм CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4/5.
Влияние транспортёров на гидрохлорид бендамустину
Бендамустин является субстратом Р-гликопротеина и белка, ответственного за устойчивость к раку молочной железы (BCRP).
Клинические характеристики
Показания
Бендамустин гидрохлорид для инъекций — это алкилирующее лекарственное средство, предназначенное для лечения пациентов с:
- хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Эффективность по сравнению с терапией первой линии, кроме хлорамбуцила, не установлена;
- индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой (НХЛ) при прогрессировании заболевания во время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, включавшей ритуксимаб.
Противопоказания
Бендамустин гидрохлорид противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к бендамустину (см. раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Влияние других лекарственных средств на бендамустин гидрохлорид
Ингибиторы CYP1A2
Совместное применение бендамустина гидрохлорида с ингибиторами CYP1A2 может повысить концентрацию бендамустина в плазме крови и привести к увеличению частоты побочных реакций, связанных с бендамустином гидрохлоридом (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо рассмотреть альтернативные методы терапии лекарственными средствами, которые не являются ингибиторами CYP1A2, во время лечения бендамустином гидрохлоридом.
Индукторы CYP1A2
Одновременное применение бендамустина гидрохлорида с индукторами CYP1A2 может уменьшить концентрацию бендамустина в плазме крови и привести к снижению эффективности бендамустина гидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо рассмотреть альтернативные методы терапии лекарственными средствами, которые не являются индукторами CYP1A2, во время лечения бендамустином гидрохлоридом.
Особенности применения
Миелосупрессия
Бендамустин гидрохлорид вызывал тяжелую миелосупрессию (3–4 степени) у 98 % пациентов в двух клинических исследованиях при неходжкинских лимфомах (см. раздел «Побочные реакции»). Известно о трех летальных случаях (2 %), вызванных побочными реакциями, связанными с миелосупрессией: нейтропенический сепсис, диффузное альвеолярное кровотечение на фоне тромбоцитопении III степени и пневмония, вызванная оппортунистической инфекцией. Рекомендуется часто контролировать общий анализ крови, включая уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина (Hgb) и абсолютное количество нейтрофилов. В клинических исследованиях контроль анализа крови осуществлялся еженедельно. Наиболее низкие гематологические показатели преимущественно наблюдались на третьей неделе терапии.
В случае выраженной миелосупрессии может потребоваться отсрочка или снижение дозы, если показатели не восстановились до рекомендованных значений к началу следующего цикла терапии. Перед началом следующего цикла терапии абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов — ≥75 × 10⁹/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Инфекции
Сообщалось о случаях инфекций, включая пневмонию, сепсис, септический шок, гепатит и летальные исходы, у взрослых и детей в ходе клинических исследований и в пострегистрационных сообщениях (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с миелосупрессией после лечения бендамустином гидрохлоридом имеют повышенный риск развития инфекций. Пациентам с миелосупрессией вследствие применения бендамустина гидрохлорида необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов инфекции.
Пациенты, получающие бендамустин гидрохлорид, могут иметь риск реактивации латентных инфекций, включая (но не ограничиваясь) гепатит B, цитомегаловирусную инфекцию, инфекцию, вызванную Mycobacterium tuberculosis, и опоясывающий герпес. Перед началом лечения следует провести соответствующие профилактические мероприятия по контролю инфекций и их реактивации, включая клинический и лабораторный мониторинг, профилактику и при необходимости лечение.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая летальные случаи, после применения бендамустина, преимущественно в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшением существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов. При подозрении на развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) следует провести соответствующие диагностические исследования и приостановить лечение до уточнения диагноза.
У пациентов с подтвержденным развитием ПМЛ следует рассмотреть вопрос о прекращении или снижении дозы любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии.
Анафилаксия и инфузионные реакции
Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции, особенно во втором и последующих циклах терапии. Необходимо осуществлять клинический мониторинг состояния пациента и прекратить применение лекарственного средства при развитии тяжелых побочных реакций. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Пациентам, у которых наблюдались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать данное лекарственное средство. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции I или II степени, следует рассмотреть возможность применения мер для предотвращения данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов в последующих циклах лечения. Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции IV степени, следует прекратить применение бендамустина гидрохлорида. При инфузионных реакциях III степени возможно прекращение лечения, если это клинически целесообразно, с учетом индивидуального соотношения польза/риск и проведенной поддерживающей терапии.
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли, ассоциированный с лечением бендамустином, наблюдался у пациентов в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно синдром развивается в течение первого цикла лечения бендамустином гидрохлоридом и без лечения может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Профилактические меры включают интенсивную гидратацию и тщательный контроль биохимических показателей крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты. В начале терапии бендамустином можно рассмотреть возможность применения аллопуринола. Однако при одновременном применении бендамустина и аллопуринола возможен повышенный риск тяжелой кожной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Кожные реакции
Сообщалось о серьезных и с летальным исходом кожных реакциях во время лечения бендамустином в клинических исследованиях и по данным пострегистрационного наблюдения, включая токсические поражения кожи [синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)], буллезную экзантему и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций возникали как при применении бендамустина гидрохлорида в монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами или аллопуринолом.
При возникновении кожных реакций они могут прогрессировать и усиливаться при продолжении лечения. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с кожными реакциями. При прогрессирующих или тяжелых кожных реакциях следует приостановить или прекратить применение бендамустина гидрохлорида.
Гепатотоксичность
Сообщалось о летальных и серьезных случаях поражения печени при применении бендамустина гидрохлорида (см. раздел «Побочные реакции»). У некоторых пациентов на результат влияли комбинированная терапия, прогрессирование заболевания или реактивация гепатита B. Большинство случаев возникали в течение первых трех месяцев от начала терапии. Рекомендуется контролировать биохимические показатели функции печени до начала и во время лечения бендамустином гидрохлоридом.
Другие новообразования
Имеются сообщения о развитии предраковых и злокачественных заболеваний у пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид, в частности миелодиспластического синдрома, миелопролиферативных расстройств, острого миелоидного лейкоза, карциномы бронхов, немеланомного рака кожи, включая базально-клеточный и плоскоклеточный рак (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется тщательно наблюдать за развитием вторичных злокачественных новообразований у пациентов. Периодическое обследование кожи следует проводить всем пациентам во время лечения и после его завершения.
Немеланомный рак кожи
В клинических исследованиях повышенный риск немеланомного рака кожи (базально-клеточный и плоскоклеточный рак) наблюдался у пациентов, получавших терапию бендамустином. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, у которых есть факторы риска рака кожи.
Экстравазация
Сообщалось о случаях экстравазации бендамустина гидрохлорида, приводивших к госпитализации из-за эритемы, выраженного отека и боли (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом инфузии бендамустина гидрохлорида следует обеспечить надежный венозный доступ, а место введения постоянно контролировать на наличие покраснения, отека, боли, признаков инфекции и некроза во время и после инфузии.
Эмбриофетальная токсичность
На основании результатов исследований репродуктивной токсичности на животных и механизма действия лекарственного средства, бендамустин гидрохлорид может нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Однократные внутрибрюшинные дозы бендамустина (приблизительно эквивалентные максимальной рекомендованной дозе для человека по площади поверхности тела) беременным мышам и крысам во время органогенеза вызывали неблагоприятные последствия для развития плода, включая повышенную частоту резорбции, скелетные и висцеральные пороки развития, а также снижение массы тела плода.
Женщинам следует сообщать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам с партнершами, имеющими репродуктивный потенциал, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после последней дозы бендамустина гидрохлорида (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Применение в период беременности или лактации
Беременность
Обзор рисков
В исследованиях репродуктивной функции на животных внутрибрюшинное введение бендамустина беременным мышам и крысам во время органогенеза в дозах, превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека в 0,6–1,8 раза, вызывало эмбрио-/фетолетальные эффекты, структурные аномалии и нарушения роста.
Данные о применении бендамустина гидрохлорида у беременных женщин отсутствуют, поэтому невозможно оценить риск развития серьезных врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери или плода, связанных с лекарственным средством. Женщину следует информировать о потенциальном риске для будущего ребенка. Ожидаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидыша для данной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются определенным риском врожденных пороков, потери беременности или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США оцениваемый фоновый риск серьезных врожденных пороков при клинически подтвержденных беременностях составляет 2–4 %, а риск выкидыша — 15–20 %.
Период лактации
Данные о присутствии бендамустина гидрохлорида или его метаболитов в грудном молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на лактацию отсутствуют. Из-за риска серьезных побочных реакций у ребенка грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения бендамустином гидрохлоридом и в течение 1 недели после последней дозы лекарственного средства.
Контрацепция
Перед началом лечения бендамустином гидрохлоридом женщинам репродуктивного возраста рекомендуется провести тест на беременность.
Женщины
Бендамустин гидрохлорид может нанести вред эмбриону и плоду при применении у беременных женщин. Пациенткам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы бендамустина гидрохлорида.
Мужчины
На основании данных о генотоксичности бендамустина гидрохлорида мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного возраста, рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы лекарственного средства.
Фертильность
Мужчины
На основании результатов клинических исследований бендамустин гидрохлорид может ухудшать мужскую фертильность. У пациентов мужского пола, получавших алкилирующие агенты, особенно в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, сообщалось о нарушении сперматогенеза, азооспермии и полной герминативной аплазии. В некоторых случаях восстановление сперматогенеза возможно у пациентов в стадии ремиссии, однако это может произойти лишь через несколько лет после завершения интенсивной химиотерапии. Пациентов следует информировать о потенциальном риске для их репродуктивной способности.
Исследования на животных показали, что бендамустин гидрохлорид может ухудшать мужскую фертильность, в частности за счет увеличения количества морфологически аномальных сперматозоидов. Долгосрочное влияние бендамустина гидрохлорида на мужскую фертильность, включая обратимость побочных эффектов, не изучалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Бендамустин оказывает значительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Во время лечения бендамустином сообщалось о развитии атаксии, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов необходимо предупредить, что при возникновении данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Бендамустин гидрохлорид для инъекций доступен в виде лиофилизированного порошка. Концентрация бендамустина гидрохлорида в восстановленном растворе лиофилизированного порошка составляет 5 мг/мл.
Монотерапия хронического лимфолейкоза
Рекомендуемая дозировка
Препарат вводят в дозе 100 мг/м² внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 2-й день 28-дневного цикла; до 6 циклов.
Задержка введения, модификация дозы и восстановление терапии при ХЛЛ
Следует прекратить введение бендамустина гидрохлорида при гематологической токсичности IV степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥II степени. После восстановления негематологической токсичности до уровня ≤I степени и/или улучшения показателей крови (лейкоциты ≥1 × 10⁹/л, тромбоциты ≥75 × 10⁹/л) можно возобновить введение бендамустина гидрохлорида по усмотрению врача. При необходимости рассматривается возможность снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Коррекция дозы при гематологической токсичности
При токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 50 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.
При повторном возникновении токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 25 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.
Коррекция дозы при негематологической токсичности
При клинически значимой токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 50 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.
Возможно повторное повышение дозы в последующих циклах по усмотрению врача.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимабу
Рекомендуемая дозировка
Препарат вводят в дозе 120 мг/м² внутривенно в течение 60 минут в 1-й и 2-й день 21-дневного цикла; до 8 циклов.
Задержка введения, модификация дозы и восстановление терапии при НХЛ
Прекратить введение бендамустина гидрохлорида при гематологической токсичности IV степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥II степени. После восстановления негематологической токсичности до уровня ≤I степени и/или улучшения показателей крови (лейкоциты ≥1 × 10⁹/л, тромбоциты ≥75 × 10⁹/л) возобновить введение препарата по усмотрению врача. Рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Коррекция дозы при гематологической токсичности
При токсичности IV степени — уменьшить дозу до 90 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла. При повторном возникновении токсичности IV степени или выше — уменьшить дозу до 60 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.
Коррекция дозы при негематологической токсичности
При токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 90 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.
При повторном возникновении токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 60 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
Бендамустин гидрохлорид является потенциально опасным лекарственным средством. Необходимо соблюдать специальные процедуры обращения и утилизации препарата. Каждый флакон бендамустина гидрохлорида для инъекций предназначен только для однократного использования.
Флакон бендамустина гидрохлорида для инъекций следует растворить асептически следующим образом:
- в флакон, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавить 5 мл воды для инъекций, после чего флакон взболтать;
- в флакон, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавить 20 мл воды для инъекций, после чего флакон взболтать.
- Флакон следует тщательно взбалтывать до получения прозрачного раствора от бесцветного до бледно-желтого цвета с концентрацией 5 мг/мл. Лиофилизированный порошок должен полностью раствориться в течение 5 минут. Раствор следует перенести в контейнер для инфузии в течение 30 минут после приготовления. Если наблюдаются видимые частицы, препарат не использовать.
- Асептически отмерить необходимый объем раствора (исходя из концентрации 5 мг/мл) и немедленно перенести в инфузионный пакет объемом 500 мл с 0,9 % раствором натрия хлорида. Альтернативно можно использовать инфузионный пакет объемом 500 мл с 2,5 % раствором глюкозы / 0,45 % раствором натрия хлорида. Конечная концентрация бендамустина гидрохлорида в инфузионном пакете должна составлять 0,2–0,6 мг/мл. После переноса раствор тщательно перемешать.
- Перед введением следует провести визуальный контроль раствора на наличие видимых частиц. Готовый раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым и практически свободным от видимых частиц.
Для растворения следует использовать только стерильную воду для инъекций, а для разведения — 0,9 % раствор натрия хлорида или 2,5 % раствор глюкозы / 0,45 % раствор натрия хлорида. Другие растворители не изучались на совместимость.
Родительские лекарственные средства перед введением следует проверять на наличие частиц и изменение цвета, если это позволяет форма выпуска и контейнер. Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с процедурами обращения с цитостатиками.
Стабильность готового раствора
Бендамустин гидрохлорид для инъекций не содержит антимикробных консервантов. Готовый раствор следует готовить как можно ближе к времени введения пациенту.
После разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 2,5 % раствором глюкозы / 0,45 % раствором натрия хлорида конечный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °C или в течение 3 часов при комнатной температуре (15–30 °C) и обычном освещении. Введение препарата должно быть завершено в течение этого времени.
Применение пациентам пожилого возраста
Не наблюдалось общей разницы в безопасности между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами. Эффективность была ниже у пациентов в возрасте от 65 лет с ХЛЛ, получавших бендамустин гидрохлорид, на основании общего уровня ответа 47 % у пациентов в возрасте от 65 лет и 70 % у более молодых пациентов. Выживаемость без прогрессирования также была дольше у более молодых пациентов с ХЛЛ, получавших бендамустин гидрохлорид (19 месяцев против 12 месяцев). Не наблюдалось общей разницы в эффективности у пациентов с НХЛ между пожилыми и более молодыми пациентами.
Применение пациентам с нарушениями функции печени
Не применять бендамустин гидрохлорид пациентам с уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) 2,5–10 × верхняя граница нормы (ВГН) и общим билирубином 1,5–3 × ВГН или общим билирубином > 3 × ВГН.
Применение пациентам с нарушениями функции почек
Не применять бендамустин гидрохлорид пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин.
Дети
Препарат не применять детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности его применения.
Передозировка
Внутривенная летальная доза (LD₅₀) бендамустина гидрохлорида составляет 240 мг/м² у мышей и крыс. Основными проявлениями токсичности были седативное действие, тремор, атаксия, судороги и респираторный дистресс.
По данным клинического опыта, максимальной зарегистрированной разовой дозой было 280 мг/м². У трёх из четырёх пациентов, получавших эту дозу, наблюдались изменения на ЭКГ, которые считаются дозолимитирующими, через 7 и 21 день после введения дозы. Эти изменения включали удлинение интервала QT (один пациент), синусовую тахикардию (один пациент), отклонение зубцов ST и T (два пациента) и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса (у одного пациента). Сердечные ферменты и фракция выброса оставались нормальными во всех случаях. Лечение. Специфического антидота нет. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг гематологических параметров и ЭКГ.
Побочные реакции
Следующие клинически значимые побочные реакции наблюдались при применении бендамустина гидрохлорида в клинических исследованиях и подробно описаны в других разделах инструкции: миелосупрессия, инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, анафилаксия и инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, кожные реакции, гепатотоксичность, другие злокачественные новообразования, повреждения вследствие экстравазации (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, выявленных во время клинических испытаний конкретного лекарственного средства, не всегда может быть непосредственно сопоставлена с частотой, зарегистрированной в других исследованиях, и не обязательно отражает показатели, наблюдаемые в повседневной медицинской практике. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)
Приведённые ниже данные основаны на опыте применения бендамустина гидрохлорида у 153 пациентов, участвовавших в активном контролируемом рандомизированном клиническом исследовании. Исследуемая популяция включала пациентов в возрасте от 45 до 77 лет; 63 % составляли мужчины, все — представители европеоидной расы, с впервые диагностированным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), ранее не получавшие лечения. Начальную терапию проводили в дозе 100 мг/м² внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 2-й день каждого 28-дневного цикла.
Побочные реакции оценивались в соответствии с Критериями общей токсичности Национального института рака (NCI CTC). В рандомизированном исследовании при ХЛЛ наиболее распространенными негематологическими побочными реакциями любой степени тяжести, возникавшими с частотой >15 % в группе бендамустина гидрохлорида, были: лихорадка (24 %), тошнота (20 %), рвота (16 %).
Другие частые побочные реакции, отмеченные в одном или нескольких исследованиях, включали: астению, повышенную утомляемость, общее недомогание и слабость; сухость во рту; сонливость; кашель; запор; головную боль; воспаление слизистых оболочек и стоматит. Ухудшение течения артериальной гипертензии зарегистрировано у 4 пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид (в группе хлорамбуцила таких случаев не отмечено). У 3 из 4 пациентов побочная реакция классифицировалась как гипертонический криз; все случаи контролировались применением пероральных гипотензивных средств и впоследствии исчезли. Наиболее частыми причинами прекращения лечения бендамустином гидрохлоридом были: гиперчувствительность (2 %), лихорадка (1 %).
Таблица 1 приводит данные о негематологических побочных реакциях, наблюдавшихся у ≥5 % пациентов в любой из групп лечения в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ.
Таблица 1
Негематологические побочные реакции, возникавшие в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ у ≥5% пациентов
| Количество пациентов (%) |
||||
| Бендамустин гидрохлорид для инъекций (N=153) |
Хлорамбуцил (N=143) |
|||
| Системы органов / побочная реакция |
Все степени |
Степень III/IV |
Все степени |
Степень III/IV |
| Общее количество пациентов с ≥1 побочной реакцией |
121 (79 %) |
52 (34 %) |
96 (67 %) |
25 (17 %) |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
||||
| Тошнота |
31 (20 %) |
1 (<1 %) |
21 (15 %) |
1 (<1 %) |
| Рвота |
24 (16 %) |
1 (<1 %) |
9 (6 %) |
0 |
| Диарея |
14 (9 %) |
2 (1 %) |
5 (3 %) |
0 |
| Общие нарушения |
||||
| Лихорадка |
36 (24 %) |
6 (4 %) |
8 (6 %) |
2 (1 %) |
| Утомление |
14 (9 %) |
2 (1 %) |
8 (6 %) |
0 |
| Астения |
13 (8 %) |
0 |
6 (4 %) |
0 |
| Озноб |
9 (6 %) |
0 |
1 (<1 %) |
0 |
| Со стороны иммунной системы |
||||
| Гиперчувствительность |
7 (5 %) |
2 (1 %) |
3 (2 %) |
0 |
| Инфекции и инвазии |
||||
| Назофарингит |
10 (7 %) |
0 |
12 (8 %) |
0 |
| Инфекция |
9 (6 %) |
3 (2 %) |
1 (<1 %) |
1 (<1 %) |
| Простой герпес |
5 (3 %) |
0 |
7 (5 %) |
0 |
| Лабораторные исследования |
||||
| Снижение массы тела |
11 (7 %) |
0 |
5 (3 %) |
0 |
| Со стороны метаболизма |
||||
| Гиперурикемия |
11 (7 %) |
3 (2 %) |
2 (1 %) |
0 |
| Со стороны дыхательной системы |
||||
| Кашель |
6 (4 %) |
1 (<1 %) |
7 (5 %) |
1 (<1 %) |
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
||||
| Высыпания |
12 (8 %) |
4 (3 %) |
7 (5 %) |
3 (2 %) |
| Зуд |
8 (5 %) |
0 |
2 (1 %) |
0 |
Значения гематологических лабораторных анализов III и IV степени по группам лечения в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ приведены в таблице 2. Эти результаты подтверждают миелосупрессивные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид. Переливание эритроцитов проводили 20 % пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид, по сравнению с 6 % пациентов, получавших хлорамбуцил.
Таблица 2
Частота гематологических лабораторных отклонений у пациентов с ХЛЛ
| Бендамустин гидрохлорид для инъекций (N=153) |
Хлорамбуцил (N=143) |
|||
| Лабораторные отклонения |
Любой степени n (%) |
Степень III/IV n (%) |
Любой степени n (%) |
Степень III/IV n (%) |
| Снижение уровня гемоглобина |
134 (89 %) |
20 (13 %) |
115 (82 %) |
12 (9 %) |
| Снижение уровня тромбоцитов |
116 (77 %) |
16 (11 %) |
110 (78 %) |
14 (10 %) |
| Снижение уровня лейкоцитов |
92 (61 %) |
42 (28 %) |
26 (18 %) |
4 (3 %) |
| Снижение уровня лимфоцитов |
102 (68 %) |
70 (47 %) |
27 (19 %) |
6 (4 %) |
| Снижение уровня нейтрофилов |
113 (75 %) |
65 (43 %) |
86 (61 %) |
30 (21 %) |
В рандомизированном исследовании ХЛЛ у 34 % пациентов наблюдалось повышение уровня билирубина, в некоторых случаях без сопутствующего значительного повышения уровней АСТ и АЛТ. Повышение уровня билирубина III или IV степени наблюдалось у 3 % пациентов. Повышение уровней АСТ и АЛТ III или IV степени отмечалось у 1 % и 3 % пациентов соответственно. У пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид, также могут наблюдаться изменения уровня креатинина. При выявлении отклонений следует продолжать мониторинг этих показателей, чтобы убедиться в отсутствии дальнейшего ухудшения состояния.
Неходжкинские лимфомы (НХЛ)
Ниже приведённые данные отражают влияние бендамустина гидрохлорида на 176 пациентов с индолентной В-клеточной НХЛ, которые получали лечение в двух исследованиях с одной группой. Возраст пациентов составлял от 31 до 84 лет, 60 % — мужчины, 40 % — женщины. Расовое распределение было следующим: 89 % — белые, 7 % — афроамериканцы, 3 % — латиноамериканцы, 1 % — другие, <1 % — азиаты. Эти пациенты получали бендамустин гидрохлорид в дозе 120 мг/м² внутривенно в 1-й и 2-й дни в течение максимум восьми 21-дневных циклов.
Побочные реакции, возникавшие не менее чем у 5 % пациентов с НХЛ, независимо от тяжести, приведены в таблице 3. Наиболее частыми негематологическими побочными реакциями (≥30 %) были тошнота (75 %), утомление (57 %), рвота (40 %), диарея (37 %) и лихорадка (34 %). Наиболее частыми негематологическими побочными реакциями III или IV степени (≥5 %) были утомление (11 %), фебрильная нейтропения (6 %), пневмония, гипокалиемия и дегидратация, каждая из которых наблюдалась у 5 % пациентов.
Таблица 3
Негематологические побочные реакции, возникавшие не менее чем у 5 % пациентов с НХЛ, получавших бендамустин гидрохлорид (N=176).
| Системы органов / побочная реакция |
Количество пациентов (%)* |
|
| Все степени |
Степень III/IV |
|
| Общее количество пациентов с по меньшей мере 1 побочной реакцией |
176 (100) |
94 (53) |
| Со стороны сердца |
||
| Тахикардия |
13 (7) |
0 |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
||
| Тошнота |
132 (75) |
7 (4) |
| Рвота |
71 (40) |
5 (3) |
| Диарея |
65 (37) |
6 (3) |
| Запор |
51 (29) |
1 (<1) |
| Стоматит |
27 (15) |
1 (<1) |
| Абдоминальная боль |
22 (13) |
2 (1) |
| Диспепсия |
20 (11) |
0 |
| Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
18 (10) |
0 |
| Сухость во рту |
15 (9) |
1 (<1) |
| Боль в верхней части живота |
8 (5) |
0 |
| Вздутие живота |
8 (5) |
0 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
||
| Утомление |
101 (57) |
19 (11) |
| Лихорадка |
59 (34) |
3 (2) |
| Озноб |
24 (14) |
0 |
| Периферические отеки |
23 (13) |
1 (<1) |
| Астения |
19 (11) |
4 (2) |
| Боль в груди |
11 (6) |
1 (<1) |
| Боль в месте инфузии |
11 (6) |
0 |
| Боль |
10 (6) |
0 |
| Боль в месте установки катетера |
8 (5) |
0 |
| Инфекции и инвазии |
||
| Опоясывающий лишай (Herpes zoster) |
18 (10) |
5 (3) |
| Инфекции верхних дыхательных путей |
18 (10) |
0 |
| Инфекция мочевыводящих путей |
17 (10) |
4 (2) |
| Синусит |
15 (9) |
0 |
| Пневмония |
14 (8) |
9 (5) |
| Фебрильная нейтропения |
11 (6) |
11 (6) |
| Оральный кандидоз |
11 (6) |
2 (1) |
| Назофарингит |
11 (6) |
0 |
| Лабораторные исследования |
||
| Снижение массы тела |
31 (18) |
3 (2) |
| Со стороны метаболизма и питания |
||
| Анорексия |
40 (23) |
3 (2) |
| Обезвоживание |
24 (14) |
8 (5) |
| Снижение аппетита |
22 (13) |
1 (<1) |
| Гипокалиемия |
15(9) |
9 (5) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
||
| Боль в спине |
25 (14) |
5 (3) |
| Артралгия |
11 (6) |
0 |
| Боль в конечностях |
8 (5) |
2 (1) |
| Боль в костях |
8 (5) |
0 |
| Со стороны нервной системы |
||
| Головная боль |
36 (21) |
0 |
| Головокружение |
25 (14) |
0 |
| Дисгевзия |
13 (7) |
0 |
| Со стороны психики |
||
| Бессонница |
23 (13) |
0 |
| Тревожность |
14 (8) |
1 (<1) |
| Депрессия |
10 (6) |
0 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
||
| Кашель |
38 (22) |
1 (<1) |
| Одышка |
28 (16) |
3 (2) |
| Боль в горле / глотке |
14 (8) |
1 (<1) |
| Свистящее дыхание |
8 (5) |
0 |
| Заложенность носа |
8 (5) |
0 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
||
| Высыпания |
28 (16) |
1 (<1) |
| Зуд |
11 (6) |
0 |
| Сухость кожи |
9 (5) |
0 |
| Ночная потливость |
9 (5) |
0 |
| Гипергидроз |
8 (5) |
0 |
| Со стороны сосудистой системы |
||
| Гипотензия |
10 (6) |
2 (1) |
* Пациенты могли сообщать более чем об одной побочной реакции.
Примечание. Каждый пациент учитывался только один раз в каждой категории побочных реакций и один раз в каждой категории систем органов.
Гематологическая токсичность, оцененная по лабораторным показателям и степени тяжести по классификации CTC (Common Toxicity Criteria — Общие критерии токсичности, разработанные Национальным институтом рака США), у пациентов с НХЛ, получавших лечение в объединенном анализе двух исследований с одной группой, приведена в таблице 4.
Клинически значимые результаты биохимических лабораторных анализов, которые были новыми или ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались более чем у 1 % пациентов с НХЛ (степень III или IV) в объединенном анализе, включали:
- гипергликемию (3 %),
- повышение уровня креатинина (2 %),
- гипонатриемию (2 %),
- гипокальциемию (2 %).
Таблица 4
Частота отклонений гематологических лабораторных показателей у пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид в исследованиях НХЛ.
| Гематологический показатель |
Процент пациентов |
|
| Все степени (%) |
Степени III/IV (%) |
|
| Снижение уровня лимфоцитов |
99 |
94 |
| Снижение уровня лейкоцитов |
94 |
56 |
| Снижение уровня гемоглобина |
88 |
11 |
| Снижение уровня нейтрофилов |
86 |
60 |
| Снижение уровня тромбоцитов |
86 |
25 |
В обоих исследованиях серьезные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи, наблюдались у 37 % пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, возникающими у ≥5 % пациентов, были фебрильная нейтропения и пневмония.
Другие клинически значимые серьезные побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и/или в период после регистрации применения, включали: острую почечную недостаточность, сердечную недостаточность, гиперчувствительность, кожные реакции, легочный фиброз, миелодиспластический синдром. Серьезные побочные реакции, связанные с терапией лекарственным средством и зафиксированные в клинических исследованиях, включали миелосупрессию, инфекции, пневмонию, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции. Реже наблюдались побочные реакции, которые потенциально могли быть связаны с терапией бендамустином гидрохлоридом, в частности гемолиз, дисгевзия (нарушение вкуса), атипичная пневмония, сепсис, опоясывающий лишай, эритема, дерматит, некроз кожи.
Опыт после регистрации применения бендамустином
В период после регистрации применения бендамустин гидрохлорид вызывал следующие побочные реакции. Поскольку сообщения поступают добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность (некоторые случаи летальные), инфаркт миокарда (некоторые случаи летальные), сердцебиение.
Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте инъекции (включая флебит, зуд, раздражение, боль, отек), реакции в месте инфузии (включая флебит, зуд, раздражение, боль, отек).
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Инфекции и инвазии: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нефрогенный несахарный диабет (ННД). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмонит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), немеланомный рак кожи, синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua
Срок годности. 2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель
Юджиа Фарма Спешиалитиз Лимитед
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности
Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамирпет Мандал, Медчал – Малкаджир, Район Медчал, Телангана 500101 – Индия.