Бендамустин-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Бендамустин-Виста (Bendamustine-Vista)

Состав:

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустин гидрохлорида;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421);

1 мл восстановленного концентрата содержит 2,5 мг бендамустин гидрохлорида.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бендамустин гидрохлорид — алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство. Противоопухолевое и цитотоксическое действие бендамустина гидрохлорида в основном связано с образованием перекрестных сшивок одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК, её синтез и репарация.

Противоопухолевое действие бендамустина гидрохлорида подтверждено несколькими исследованиями in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, карцинома яичников и различные типы лейкемии) и исследованиями in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей у животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).

Бендамустин гидрохлорид проявляет профиль активности на клеточных линиях опухолей человека, который отличается от такового у других алкилирующих средств. Действующее вещество не проявляет или проявляет лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с различными механизмами резистентности, по крайней мере частично благодаря сравнительно персистентному взаимодействию с ДНК. Кроме того, бендамустин проявляет лишь частичную перекрестную резистентность с антрациклинами, алкилирующими средствами и ритуксимабом. Однако количество проанализированных пациентов невелико.

Фармакокинетика.

Распределение.

Период полувыведения в бета-фазе t1/2ß после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 120 мг/м² поверхности тела составляет 28,2 минуты. После 30-минутной внутривенной инфузии центральный объём распределения составляет 19,3 л. После болюсного внутривенного введения в равновесном состоянии объём распределения составляет 15,8–20,5 л. Более 95 % активного вещества связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином).

Метаболизм.

Основным путем клиренса бендамустина является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и гамма-гидроксибендамустина в печени участвует изофермент (CYP) 1A2 цитохрома P450. Другим основным путем метаболизма бендамустина является конъюгация с глутатионом.

Исследования in vitro показали, что бендамустин не ингибирует ферменты CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.

Выведение.

Средний общий клиренс после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 120 мг/м² поверхности тела составляет 639,4 мл/мин. Приблизительно 20 % введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Неизменённый бендамустин и его метаболиты, выделяемые с мочой, распределяются в порядке убывания их количества следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с 30–70 % опухолевым поражением печени и незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл) фармакокинетическое поведение лекарственного средства не изменяется. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не было выявлено достоверных различий в показателях Cmax (максимальная концентрация в плазме крови), tmax (время достижения максимальной концентрации), AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), t1/2ß (период полувыведения в бета-фазе), объёма распределения и клиренса.

AUC и общий клиренс бендамустина обратно пропорциональны уровню билирубина в сыворотке крови.

Почечная недостаточность.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) достоверных различий в показателях Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, объёма распределения и клиренса не выявлено.

Пациенты пожилого возраста.

В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. По-видимому, возрастной фактор не влияет на фармакокинетику бендамустина.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия первой линии хронического лимфолейкоза (стадия В или С по классификации Бине), когда недопустимо применение комбинированной химиотерапии с использованием флударабина.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании заболевания или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом, либо терапии, включавшей ритуксимаб.

Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (стадия II с прогрессированием или стадия III по классификации Дьюри-Салмона) у пациентов в возрасте старше 65 лет, которым невозможно провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток, и у которых при диагностике выявлена клиническая н Neuropathia, исключающая возможность применения талидомида или бортезомиба.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу;
• период грудного вскармливания;
• тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл);
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови (снижение количества лейкоцитов до <3 х10⁹/л и/или тромбоцитов <75 х10⁹/л);
• хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией;
• вакцинация против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

При работе с лекарственным средством Бендамустин-Виста следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками (необходимо использовать перчатки и защитную одежду). Загрязненные участки тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза — физиологическим раствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах (с ламинарным потоком воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия in vivo не проводились.

При применении комбинации гидрохлорида бендамустина с миелосупрессивными средствами действие гидрохлорида бендамустина и/или одновременно применяемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее состояние пациента или угнетается функция костного мозга, может усиливать токсичность гидрохлорида бендамустина.

Комбинация гидрохлорида бендамустина с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых иммунитет уже ослаблен основным заболеванием.

Метаболизм бендамустина связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Следовательно, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

У пациентов, принимающих бендамустин гидрохлорид, может развиться миелосупрессия. Поэтому уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов необходимо контролировать не менее 1 раза в неделю. Перед началом следующего цикла терапии рекомендуются следующие показатели: количество лейкоцитов и/или тромбоцитов >4000/мкл или >100000/мкл соответственно.

Инфекции.

Имеются сообщения о развитии инфекций с тяжелыми, в том числе летальными последствиями, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис), инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (оппортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы и цитомегаловирусом.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая летальные случаи, после применения бендамустина, преимущественно в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом. ПМЛ следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшением уже существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов. При подозрении на ПМЛ следует провести соответствующие диагностические исследования и прекратить лечение до исключения ПМЛ.

Лечение бендамустина гидрохлоридом может привести к длительной лимфопению (<600/мкл) и снижению уровня CD4-позитивных Т-клеток (Т-хелперов) (<200/мкл) в течение как минимум 7–9 месяцев после завершения терапии. Лимфопения и снижение количества CD4-позитивных Т-клеток выражены сильнее, если бендамустин применяется в комбинации с ритуксимабом. Пациенты с лимфопенией и низким количеством CD4-позитивных Т-клеток, вызванными применением бендамустина, более чувствительны к развитию (оппортунистических) инфекций. При низком количестве CD4-позитивных Т-клеток (<200/мкл) следует рассмотреть возможность профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Таким образом, пациентам необходимо наблюдать за симптомами нарушения дыхания во время лечения. Пациентам с миелосупрессией после лечения бендамустина гидрохлоридом следует обращаться к врачу, если у них появляются признаки инфекции, в частности лихорадка или респираторные симптомы. При наличии признаков (оппортунистических) инфекций следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустина гидрохлоридом.

Реактивация гепатита В.

Сообщалось о реактивации вируса гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания, которая возникает после лечения бендамустина гидрохлоридом. В отдельных случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом. Перед началом лечения бендамустина гидрохлоридом пациенты должны пройти тест на HBV-инфекцию. Перед началом лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (включая активное заболевание) и пациенты с положительным результатом на HBV-инфекцию во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, которым требуется лечение бендамустина гидрохлоридом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления активных проявлений инфекции HBV на протяжении всего курса терапии и несколько месяцев после её окончания.

Реакции со стороны кожи.

Имеются сообщения о реакциях со стороны кожи: сыпь, тяжелые кожные реакции и буллезная экзантема. Некоторые реакции возникали при применении комбинации бендамустина гидрохлорида с другими противоопухолевыми средствами, хотя прямая связь не доказана. В связи с применением бендамустина гидрохлорида были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), иногда с летальным исходом. Кожные реакции могут прогрессировать, а степень их тяжести может усиливаться в ходе дальнейшего лечения.

Врач, назначающий препарат, должен проинформировать пациентов о признаках и симптомах этих кожных реакций и проинструктировать их о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при развитии этих симптомов.

Если кожные реакции ухудшаются, применение лекарственного средства Бендамустин-Виста следует временно прекратить. При возникновении тяжелых кожных реакций, вероятно связанных с применением бендамустина гидрохлорида, лечение следует отменить.

Сердечные расстройства.

Во время лечения бендамустина гидрохлоридом необходимо постоянно контролировать концентрацию калия в крови. Если K+ <3,5 мэкв/л, следует назначить дополнительный прием калия и провести ЭКГ.

Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Тошнота, рвота.

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно назначать противорвотные средства.

Синдром лизиса опухоли.

Во время проведения исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли, связанном с лечением бендамустина гидрохлоридом. Как правило, он возникает в течение 48 часов после приема первой дозы бендамустина гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Профилактическими мерами считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровней калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть применение гипоурикемических средств (аллопуринола и расбуриказы). Кроме того, при одновременном применении бендамустина гидрохлорида и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Анафилаксия.

Во время проведения исследований часто возникали инфузионные реакции на бендамустин гидрохлорид. Обычно симптомы незначительны и проявляются лихорадкой, ознобом, зудом и кожной сыпью. Редко возникали анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла лечения следует опросить пациентов о наличии симптомов, указывающих на инфузионные реакции. Пациентам, у которых возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть применение мер для предотвращения тяжелых реакций, например назначить антигистаминные средства, жаропонижающие и кортикостероиды.

Пациентам, у которых возникали аллергические реакции III степени или тяжелее, повторное назначение препарата не рекомендуется.

Экстравазальное введение.

При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию. Перед удалением иглы необходимо аспирировать лекарственное вещество, попавшее в ткани вне сосуда. После этого пораженную область необходимо охладить. Руку следует держать в приподнятом положении. Дополнительное лечение, например применение кортикостероидов, не приносит видимой пользы.

Немеланомный рак кожи

В клинических исследованиях повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточный и плоскоклеточный рак) наблюдался у пациентов, получавших терапию бендамустином. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, у кого есть факторы риска рака кожи.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении бендамустина гидрохлорида у беременных женщин ограничены. Доклинические исследования показали, что бендамустин гидрохлорид оказывает эмбрио/фетолетальное, тератогенное и генотоксическое действие. В период беременности Бендамустин-Виста можно применять только по жизненным показаниям. Следует проинформировать женщину о риске для будущего ребенка. Если лечение бендамустина гидрохлоридом в период беременности абсолютно необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и проводить постоянный контроль. Следует рассмотреть возможность генетической консультации.

Контрацепция.

Бендамустин гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции. Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать зачатия ребенка во время терапии и в течение 6 месяцев после применения лекарственного средства. В связи с вероятностью развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустина гидрохлоридом.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли бендамустин гидрохлорид в грудное молоко. Бендамустин-Виста противопоказан в период кормления грудью. Кормление грудью на период лечения с применением Бендамустин-Виста необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бендамустин гидрохлорид оказывает значительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Во время лечения бендамустина гидрохлоридом сообщалось о нарушении координации движений, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинформировать, что при возникновении указанных симптомов они должны избегать потенциально опасной деятельности, например управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Раствор вводить путем внутривенной инфузии в течение 30–60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Инфузию необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.

Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичностью, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов < 3000/мкл или < 75 000/мкл соответственно.

Монотерапия при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

100 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 4 недели до 6 циклов.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, плохо поддающихся лечению ритуксимабом.

120 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 3 недели не менее 6 циклов.

Множественная миелома.

120–150 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день, 60 мг преднизона на 1 м² площади поверхности тела внутривенно или перорально с 1-го по 4-й день; каждые 4 недели не менее 3 циклов.

Лечение следует прекратить или отложить, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов < 3000/мкл или < 75 000/мкл соответственно. Лечение можно продолжить после повышения уровня лейкоцитов до > 4000/мкл, а тромбоцитов — до > 100 000/мкл.

Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14–20 дней, восстановление происходит через 3–5 недель. В интервалах между курсами лечения рекомендуется постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.

В случае негематологической токсичности снижение дозы должно основываться на наиболее тяжелой степени общей токсичности в предыдущем цикле. При выявлении токсичности III степени рекомендуется снижение дозы на 50 %; при токсичности IV степени — рекомендуется прекратить лечение.

Если пациенту требуется коррекция дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу следует ввести в 1-й и 2-й день цикла лечения.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости корректировать дозу пациентам с незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл). Пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2–3,0 мг/дл) рекомендуется снижение дозы на 30 %.

Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг/дл).

Почечная недостаточность.

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости корректировать дозу пациентам с клиренсом креатинина > 10 мл/мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Пациенты пожилого возраста.

Нет оснований полагать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в коррекции дозы.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые оболочки медицинского персонала должны быть защищены (надеть перчатки и защитную одежду). При попадании лекарственного средства на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза — промыть физиологическим раствором. По возможности рекомендуется использовать одноразовые специальные средства защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременным женщинам не следует разводить цитостатики.

Следует применять асептические методы работы.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворять в воде для инъекций, разводить раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), после чего проводить внутривенную инфузию. После приготовления лекарственное средство применять сразу.

Восстановление.

Во флакон с лекарственным средством Бендамустин-Виста, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавить 10 мл воды для инъекций, после чего флакон взбалтывать.

Во флакон с лекарственным средством Бендамустин-Виста, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавить 40 мл воды для инъекций, после чего флакон взбалтывать.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустина гидрохлорида на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение.

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5–10 минут) общую рекомендованную дозу Бендамустина-Виста развести 0,9 % раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин-Виста разводить только в 0,9 % растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

После восстановления и разведения физическая и химическая стабильность лекарственного средства сохраняется в течение 3,5 ч при температуре 25 ℃ и 2 дней при температуре 2–8 ℃.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы/остатки материалов следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Дети.

Бендамустин-Виста не применять детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения.

Передозировка.

После применения 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлорида 1 раз в 3 недели максимальная переносимая доза (МПД) составляла 280 мг/м². Отмечались дозолимитирующие сердечно-сосудистые события II степени по общим критериям терминологии нежелательных явлений, сопровождавшиеся ишемическими изменениями на ЭКГ.

В одном из исследований было показано, что при 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлорида в 1-й и 2-й день каждые 3 недели МПД составляет 180 мг/м². Дозолимитирующая токсичность проявлялась тромбоцитопенией IV степени. При указанном режиме лечения кардиотоксичность не была дозолимитирующей.

Специфического антидота не существует. Для коррекции гематологических побочных явлений может возникнуть необходимость в трансплантации костного мозга, трансфузионной терапии (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применении гематологических факторов роста. Бендамустина гидрохлорид и его метаболиты слабо подвергаются диализу.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями на бендамустин гидрохлорид являются гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), токсичность для кожи (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

БДУ – без дополнительных уточнений;

* комбинированная терапия с применением ритуксимаба.

Описание отдельных побочных реакций.

Имеются отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстравазального введения, а также возникновении токсического эпидермального некролиза, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Несовместимость.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить во вскрытом оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 25 мг или по 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синданд Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

б-р Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.