Bendamustina cloridrato per iniezione
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Bendamustina cloridrato per iniezione (Bendamustine hydrochloride for injection)
Composizione:
principio attivo: bendamustina cloridrato;
1 flaconcino contiene 25 mg o 100 mg di bendamustina cloridrato;
eccipiente: mannite (E 421).
Forma farmaceutica. Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere da bianca a quasi bianca.
Gruppo farmacoterapeutico
Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Bendamustina. Codice ATC L01A A09.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
La bendamustina è un derivato bifunzionale del melfalan contenente un anello benzimidazolico simile a una purina. Il melfalan e i suoi derivati formano gruppi alchilanti elettrofili. Questi gruppi formano legami covalenti con strutture nucleofile ricche di elettroni, portando alla formazione di legami crociati intercatena del DNA. Il legame covalente bifunzionale può indurre la morte cellulare attraverso diversi meccanismi. La bendamustina è attiva sia contro le cellule in stato di riposo che quelle in fase di divisione. Il meccanismo esatto d'azione della bendamustina non è completamente noto.
Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica/farmacodinamica in adulti con linfoma non-Hodgkin (LNH), la frequenza di nausea aumentava con l'aumentare della Cmax della bendamustina.
Elettrofisiologia cardiaca
L'effetto della bendamustina sull'intervallo QTc è stato valutato in 53 pazienti con LNH indolente e linfoma a cellule del mantello, nel giorno 1 del primo ciclo dopo somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m² per infusione endovenosa, seguita da infusione endovenosa di bendamustina cloridrato alla dose di 90 mg/m²/giorno per 30 minuti. Non sono state osservate variazioni medie superiori a 20 millisecondi entro un'ora dall'infusione. Il potenziale effetto ritardato sull'intervallo QT dopo un'ora non è stato valutato.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione endovenosa singola di bendamustina cloridrato, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) veniva generalmente raggiunta al termine dell'infusione. La proporzionalità della dose non è stata studiata.
Distribuzione
Il legame della bendamustina alle proteine plasmatiche era compreso tra il 94% e il 96% e non dipendeva dalla concentrazione nell'intervallo da 1 a 50 µg/ml. Il rapporto concentrazione sangue/plasma nell'uomo era compreso tra 0,84 e 0,86 nell'intervallo di concentrazione da 10 a 100 µg/ml. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) della bendamustina era di circa 20-25 litri.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa singola di bendamustina alla dose di 120 mg/m² per 1 ora, il tempo di dimezzamento intermedio (t½) della sostanza originale era di circa 40 minuti. Il tempo di dimezzamento terminale medio dei due metaboliti attivi, γ-idrossibendamustina (M3) e N-desmetilbendamustina (M4), era di circa 3 ore e 30 minuti, rispettivamente. Il clearance della bendamustina nell'uomo è di circa 700 ml/min.
Metabolismo
La bendamustina viene intensamente metabolizzata attraverso idrolisi, ossidazione e coniugazione. La via principale del metabolismo è l'idrolisi, con formazione di monoidrossibendamustina (HP1) e diidrossibendamustina (HP2), che in vitro mostrano una bassa attività citotossica. I due metaboliti attivi, M3 e M4, si formano principalmente tramite il coinvolgimento del CYP1A2 in vitro. Le concentrazioni di M3 e M4 nel plasma sono rispettivamente circa 1/10 e 1/100 rispetto alla concentrazione della sostanza originale.
Escrezione
Dopo infusione endovenosa di bendamustina cloridrato radiomarcata in pazienti con neoplasie maligne, fu recuperato circa il 76% della dose somministrata. Di questa quantità, circa il 50% della dose fu escreto con le urine (di cui il 3,3% in forma invariata), e circa il 25% con le feci. Meno dell'1% della dose fu ritrovato nelle urine sotto forma dei metaboliti M3 e M4, e meno del 5% sotto forma di HP2.
Popolazioni specifiche
Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della bendamustina in base all'età (31-84 anni), sesso, insufficienza renale lieve o moderata (Clcr ≥30 ml/min) o alterazione della funzionalità epatica con bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore della norma (LSN) e AST o ALT <2,5 × LSN. L'effetto dell'insufficienza renale grave (Clcr <30 ml/min) o dell'alterazione della funzionalità epatica con bilirubina totale 1,5-3 × LSN e AST o ALT 2,5-10 × LSN, o con bilirubina totale >3 × LSN sulla farmacocinetica della bendamustina non è noto.
Appartenenza razziale/etnica
L'esposizione alla bendamustina nei pazienti di origine est-asiatica (n=6) è risultata del 40% superiore rispetto ai pazienti di altre razze che ricevevano la stessa dose. Il significato clinico di questa differenza per la sicurezza e l'efficacia di bendamustina cloridrato nei pazienti di origine est-asiatica non è stato stabilito.
Studi sulle interazioni tra farmaci
*Studi in vitro
Effetto della bendamustina sui substrati del CYP
La bendamustina non inibisce il CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 o 3A4/5. La bendamustina non induce il metabolismo del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4/5.
Effetto dei trasportatori sulla bendamustina cloridrato
La bendamustina è un substrato della glicoproteina P e della proteina responsabile della resistenza al cancro mammario (BCRP).
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Bendamustina cloridrato per iniezione è un agente alchilante indicato per il trattamento di pazienti con:
- leucemia linfatica cronica (LLC). L'efficacia rispetto alla terapia di prima linea, eccetto clorambucile, non è stata stabilita;
- linfoma non Hodgkin (LNH) B indolente in caso di progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o una terapia contenente rituximab.
Controindicazioni
Bendamustina cloridrato è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche e anafilattoidi) alla bendamustina (vedere sezione «Avvertenze speciali»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali sulla bendamustina cloridrato
Inibitori del CYP1A2
L'uso concomitante di bendamustina cloridrato con inibitori del CYP1A2 può aumentare la concentrazione plasmatica di bendamustina e portare ad un aumento della frequenza di reazioni avverse associate alla bendamustina cloridrato (vedere sezione «Farmacocinetica»). È opportuno considerare terapie alternative con farmaci che non siano inibitori del CYP1A2 durante il trattamento con bendamustina cloridrato.
Induttori del CYP1A2
L'uso concomitante di bendamustina cloridrato con induttori del CYP1A2 può ridurre la concentrazione plasmatica di bendamustina e portare a una riduzione dell'efficacia della bendamustina cloridrato (vedere sezione «Farmacocinetica»). È opportuno considerare terapie alternative con farmaci che non siano induttori del CYP1A2 durante il trattamento con bendamustina cloridrato.
Caratteristiche particolari di impiego
Mielosoppressione
La bendamustina cloridrato ha causato mielosoppressione grave (grado 3-4) nel 98% dei pazienti in due studi clinici su linfomi non-Hodgkin (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati tre casi fatali (2%) dovuti a reazioni avverse correlate alla mielosoppressione: setticemia neutropenica, emorragia alveolare diffusa in presenza di trombocitopenia di grado III e polmonite causata da infezione opportunistica. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli ematologici, compresi livelli di leucociti, piastrine, emoglobina (Hgb) e conteggio assoluto di neutrofili. Negli studi clinici, il controllo del sangue veniva effettuato settimanalmente. I valori ematologici più bassi si sono verificati prevalentemente alla terza settimana di terapia.
In caso di mielosoppressione marcata, potrebbe essere necessario posticipare o ridurre la dose, qualora i valori non si siano ripristinati ai livelli raccomandati prima dell'inizio del ciclo successivo. Prima dell'inizio del ciclo successivo, il conteggio assoluto di neutrofili deve essere ≥ 1 × 109/l e il numero di piastrine ≥ 75 × 109/l (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Infezioni
Sono stati riportati casi di infezioni, comprese polmonite, setticemia, shock settico, epatite e esiti fatali, in adulti e bambini durante studi clinici e in segnalazioni post-marketing (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con mielosoppressione dopo trattamento con bendamustina cloridrato hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni. I pazienti con mielosoppressione dovuta all'uso di bendamustina cloridrato devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni o sintomi di infezione.
I pazienti che ricevono bendamustina cloridrato possono essere a rischio di riattivazione di infezioni latenti, inclusi (ma non limitati a) epatite B, infezione da citomegalovirus, infezione da Mycobacterium tuberculosis e herpes zoster. Prima dell'inizio del trattamento, devono essere adottate adeguate misure preventive per il controllo delle infezioni e della loro riattivazione, compresi monitoraggio clinico e di laboratorio, profilassi e, se necessario, trattamento.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali, dopo l'uso di bendamustina, prevalentemente in associazione con rituximab o obinutuzumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La PML deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti con nuovi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o con peggioramento di sintomi esistenti. In caso di sospetto di sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), devono essere effettuati adeguati esami diagnostici e il trattamento deve essere sospeso fino a chiarimento della diagnosi.
Nei pazienti con confermata PML, si deve considerare l'interruzione o la riduzione della dose di qualsiasi terapia chemioterapica o immunosoppressiva concomitante.
Anafilassi e reazioni da infusione
Reazioni da infusione alla bendamustina si sono verificate frequentemente negli studi clinici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi erano generalmente moderati e includevano febbre, brividi, prurito ed eruzioni cutanee. Reazioni anafilattiche e anafilattoidi gravi si sono verificate raramente, specialmente durante il secondo e successivi cicli di terapia. È necessario effettuare un monitoraggio clinico del paziente e interrompere il farmaco in caso di reazioni avverse gravi. Dopo il primo ciclo di terapia, il paziente deve essere interrogato sulla presenza di sintomi anamnestici tipici di reazioni da infusione. Il farmaco non deve essere ri-somministrato ai pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche di grado III o superiore. Nei pazienti che in passato hanno avuto reazioni da infusione di grado I o II, si deve considerare l'adozione di misure preventive, inclusa l'assunzione di antistaminici, antipiretici e corticosteroidi nei cicli successivi. Nei pazienti che sviluppano reazioni da infusione di grado IV, il trattamento con bendamustina cloridrato deve essere interrotto. In caso di reazioni di grado III, si può considerare l'interruzione del trattamento, se clinicamente appropriato, tenendo conto del rapporto rischio/beneficio individuale e della terapia di supporto fornita.
Sindrome da lisi tumorale
La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con bendamustina è stata osservata in pazienti durante studi clinici e nel periodo post-marketing (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome si sviluppa generalmente durante il primo ciclo di trattamento con bendamustina cloridrato e, se non trattata, può portare a insufficienza renale acuta e esito fatale. Le misure preventive includono un'idratazione intensiva e un attento monitoraggio dei parametri ematici biochimici, in particolare livelli di potassio e acido urico. All'inizio della terapia con bendamustina si può considerare l'uso di allopurinolo. Tuttavia, l'uso concomitante di bendamustina e allopurinolo può aumentare il rischio di tossicità cutanea grave (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Reazioni cutanee
Sono state riportate reazioni cutanee gravi e con esito fatale durante il trattamento con bendamustina negli studi clinici e in segnalazioni post-marketing, inclusi danni cutanei tossici [sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)], esantemi bollosi ed eruzioni cutanee (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Alcune di queste reazioni si sono verificate sia con bendamustina cloridrato in monoterapia che in combinazione con altri agenti antineoplastici o con allopurinolo.
In caso di comparsa di reazioni cutanee, queste possono progredire e aggravarsi se il trattamento viene proseguito. È necessario monitorare attentamente i pazienti con reazioni cutanee. In caso di reazioni cutanee progressive o gravi, si deve sospendere o interrompere la somministrazione di bendamustina cloridrato.
Epatotossicità
Sono stati riportati casi fatali e gravi di danno epatico con l'uso di bendamustina cloridrato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni pazienti, l'esito è stato influenzato da terapia combinata, progressione della malattia o riattivazione dell'epatite B. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi tre mesi dall'inizio del trattamento. Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici di funzionalità epatica prima e durante il trattamento con bendamustina cloridrato.
Altre neoplasie
Sono stati riportati casi di sviluppo di malattie pre-neoplastiche e maligne in pazienti trattati con bendamustina cloridrato, inclusi sindrome mielodisplastico, disturbi mieloproliferativi, leucemia mieloide acuta, carcinoma bronchiale, cancro della pelle non melanoma, inclusi carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un attento monitoraggio per lo sviluppo di neoplasie secondarie nei pazienti. Un esame cutaneo periodico deve essere effettuato in tutti i pazienti durante e dopo il trattamento.
Cancro della pelle non melanoma.
Negli studi clinici, un aumento del rischio di cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato osservato in pazienti trattati con bendamustina. Un esame cutaneo periodico è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per coloro che presentano fattori di rischio per il cancro della pelle.
Extravasazione
Sono stati riportati casi di extravasazione di bendamustina cloridrato, che hanno portato a ricoveri ospedalieri per eritema, gonfiore marcato e dolore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio dell'infusione di bendamustina cloridrato, si deve garantire un accesso venoso sicuro e il sito di infusione deve essere monitorato costantemente per segni di arrossamento, gonfiore, dolore, infezione o necrosi durante e dopo l'infusione.
tossicità embriofetale
Sulla base dei risultati degli studi di tossicità riproduttiva negli animali e del meccanismo d'azione del farmaco, la bendamustina cloridrato può causare danni al feto se somministrata a donne in gravidanza. Dosi singole intraperitoneali di bendamustina (approssimativamente equivalenti alla dose massima raccomandata per l'uomo in base alla superficie corporea) somministrate a topi e ratti gravidi durante l'organogenesi hanno causato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi aumento della frequenza di riassorbimenti, malformazioni scheletriche e viscerali e riduzione del peso corporeo fetale.
Le donne devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose. Ai maschi con partner in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di bendamustina cloridrato (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Uso in gravidanza o allattamento
Gravidanza
Panoramica sui rischi
Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali, la somministrazione intraperitoneale di bendamustina a topi e ratti gravidi durante l'organogenesi a dosi che superavano la dose massima raccomandata per l'uomo da 0,6 a 1,8 volte ha causato effetti embrio-/fetoleciali, anomalie strutturali e alterazioni della crescita.
Non esistono dati sull'uso di bendamustina cloridrato in donne in gravidanza, pertanto non è possibile valutare il rischio di gravi malformazioni congenite, aborto o altri esiti avversi per la madre o il feto legati al farmaco. Le donne devono essere informate del potenziale rischio per il nascituro. Il rischio di base atteso di gravi malformazioni congenite, aborto o altri esiti avversi per questa popolazione è sconosciuto. Tutte le gravidanze comportano un certo rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza o altri esiti avversi. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di base stimato di gravi malformazioni congenite nelle gravidanze clinicamente confermate è del 2-4% e il rischio di aborto è del 15-20%.
Allattamento
Non esistono dati sulla presenza di bendamustina cloridrato o dei suoi metaboliti nel latte materno, sul suo effetto sul bambino allattato al seno o sull'allattamento. A causa del rischio di reazioni avverse gravi nel bambino, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con bendamustina cloridrato e per 1 settimana dopo l'ultima dose del farmaco.
Contraccezione
Prima dell'inizio del trattamento con bendamustina cloridrato, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.
Donne
La bendamustina cloridrato può causare danni all'embrione e al feto se somministrata a donne in gravidanza. Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bendamustina cloridrato.
Uomini
Sulla base dei dati di genotossicità della bendamustina cloridrato, si raccomanda agli uomini con partner in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco.
Fertilità
Uomini
Sulla base dei risultati degli studi clinici, la bendamustina cloridrato può compromettere la fertilità maschile. In pazienti di sesso maschile trattati con agenti alchilanti, specialmente in combinazione con altri farmaci antineoplastici, sono state riportate alterazioni della spermatogenesi, azoospermia e aplasia germinativa completa. In alcuni casi, il recupero della spermatogenesi è possibile nei pazienti in remissione, ma ciò può avvenire solo diversi anni dopo il completamento della chemioterapia intensiva. I pazienti devono essere informati del potenziale rischio per la loro capacità riproduttiva.
Studi sugli animali hanno dimostrato che la bendamustina cloridrato può compromettere la fertilità maschile, in particolare aumentando il numero di spermatozoi morfologicamente anomali. L'effetto a lungo termine della bendamustina cloridrato sulla fertilità maschile, inclusa la reversibilità degli effetti avversi, non è stato studiato.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari
La bendamustina ha un’influenza significativa sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Durante il trattamento con bendamustina sono state riportate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di tali reazioni, devono evitare di guidare veicoli o lavorare con macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione
Bendamustina cloridrato per iniezione è disponibile come polvere liofilizzata. La concentrazione di bendamustina cloridrato nella soluzione ricostituita della polvere liofilizzata è di 5 mg/ml.
Monoterapia della leucemia linfatica cronica
Dose raccomandata
Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 100 mg/m² per via endovenosa nell’arco di 30 minuti nei giorni 1 e 2 di un ciclo di 28 giorni; fino a 6 cicli.
Sospensione della somministrazione, modifica della dose e ripresa della terapia in CLL
La somministrazione di bendamustina cloridrato deve essere interrotta in caso di tossicità ematologica di grado IV o tossicità non ematologica clinicamente significativa di grado ≥II. La somministrazione di bendamustina cloridrato può essere ripresa su giudizio del medico dopo il recupero della tossicità non ematologica a livello ≤grado I e/o miglioramento dei parametri ematici (neutrofili ≥1 × 10⁹/l, piastrine ≥75 × 10⁹/l). Se necessario, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Modifica della dose in caso di tossicità ematologica
In caso di tossicità di grado III o superiore — ridurre la dose a 50 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo.
In caso di ripetuta comparsa di tossicità di grado III o superiore — ridurre la dose a 25 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo.
Modifica della dose in caso di tossicità non ematologica
In caso di tossicità clinicamente significativa di grado III o superiore — ridurre la dose a 50 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo.
Un eventuale aumento della dose nei cicli successivi è possibile su giudizio del medico.
Monoterapia dei linfomi non-Hodgkin indolenti refrattari al rituximab
Dose raccomandata
Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 120 mg/m² per via endovenosa nell’arco di 60 minuti nei giorni 1 e 2 di un ciclo di 21 giorni; fino a 8 cicli.
Sospensione della somministrazione, modifica della dose e ripresa della terapia in NHL
Interrompere la somministrazione di bendamustina cloridrato in caso di tossicità ematologica di grado IV o tossicità non ematologica clinicamente significativa di grado ≥II. Riprendere la somministrazione del medicinale su giudizio del medico dopo il recupero della tossicità non ematologica a livello ≤grado I e/o miglioramento dei parametri ematici (neutrofili ≥1 × 10⁹/l, piastrine ≥75 × 10⁹/l). Valutare la possibilità di ridurre la dose (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Modifica della dose in caso di tossicità ematologica
In caso di tossicità di grado IV — ridurre la dose a 90 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo. In caso di ripetuta comparsa di tossicità di grado IV o superiore — ridurre la dose a 60 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo.
Modifica della dose in caso di tossicità non ematologica
In caso di tossicità di grado III o superiore — ridurre la dose a 90 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo.
In caso di ripetuta comparsa di tossicità di grado III o superiore — ridurre la dose a 60 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo.
Istruzioni per la preparazione della soluzione per infusione
Bendamustina cloridrato è un medicinale potenzialmente pericoloso. È necessario seguire procedure specifiche per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale. Ogni flaconcino di bendamustina cloridrato per iniezione è destinato all’uso monouso.
Il flaconcino di bendamustina cloridrato per iniezione deve essere ricostituito in modo asettico come segue:
- aggiungere 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino contenente 25 mg di bendamustina cloridrato, quindi agitare il flaconcino;
- aggiungere 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino contenente 100 mg di bendamustina cloridrato, quindi agitare il flaconcino.
Agitare accuratamente il flaconcino fino a ottenere una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, con concentrazione di 5 mg/ml. La polvere liofilizzata deve sciogliersi completamente entro 5 minuti. La soluzione deve essere trasferita nel contenitore per infusione entro 30 minuti dalla ricostituzione. Se sono visibili particelle, il medicinale non deve essere utilizzato.
Prelevare asetticamente il volume necessario di soluzione (in base alla concentrazione di 5 mg/ml) e trasferire immediatamente in un sacca per infusione da 500 ml contenente soluzione fisiologica allo 0,9%. In alternativa, può essere utilizzata una sacca per infusione da 500 ml contenente soluzione di glucosio al 2,5 % / soluzione fisiologica allo 0,45 %. La concentrazione finale di bendamustina cloridrato nella sacca per infusione deve essere compresa tra 0,2 e 0,6 mg/ml. Dopo il trasferimento, mescolare accuratamente la soluzione.
Prima della somministrazione, effettuare un controllo visivo della soluzione per verificare la presenza di particelle visibili. La soluzione pronta deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra e praticamente priva di particelle visibili.
Per la ricostituzione deve essere utilizzata esclusivamente acqua sterile per preparazioni iniettabili, e per la diluizione soluzione fisiologica allo 0,9 % o soluzione di glucosio al 2,5 % / soluzione fisiologica allo 0,45 %. Altri solventi non sono stati studiati per compatibilità.
I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore prima della somministrazione, se consentito dalla forma farmaceutica e dal contenitore. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito secondo le procedure previste per i citostatici.
Stabilità della soluzione pronta
Bendamustina cloridrato per iniezione non contiene conservanti antimicrobici. La soluzione pronta deve essere preparata il più vicino possibile al momento della somministrazione al paziente.
Dopo la diluizione con soluzione fisiologica allo 0,9 % o con soluzione di glucosio al 2,5 % / soluzione fisiologica allo 0,45 %, la soluzione finale è stabile per 24 ore se conservata in frigorifero a una temperatura di 2–8 °C o per 3 ore a temperatura ambiente (15–30 °C) e luce normale. La somministrazione del medicinale deve essere completata entro questo periodo.
Uso nei pazienti anziani
Non sono state osservate differenze generali di sicurezza tra i pazienti di età ≥65 anni e quelli più giovani. L’efficacia è risultata inferiore nei pazienti con CLL di età ≥65 anni trattati con bendamustina cloridrato, con un tasso di risposta globale del 47 % nei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 70 % nei pazienti più giovani. Anche la sopravvivenza libera da progressione è stata più lunga nei pazienti più giovani con CLL trattati con bendamustina cloridrato (19 mesi contro 12 mesi). Non sono state osservate differenze generali di efficacia nei pazienti con NHL tra quelli anziani e quelli più giovani.
Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non somministrare bendamustina cloridrato ai pazienti con livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) compresi tra 2,5 e 10 volte il limite superiore della norma (LSN) e bilirubina totale compresa tra 1,5 e 3 volte il LSN oppure bilirubina totale > 3 volte il LSN.
Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non somministrare bendamustina cloridrato ai pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.
Bambini
Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini a causa della mancanza di dati sull’efficacia e sulla sicurezza.
Sovradosaggio
La dose letale endovenosa (LD₅₀) di bendamustina cloridrato è di 240 mg/m² nei topi e nei ratti. I principali segni di tossicità sono stati sedazione, tremore, atassia, convulsioni e distress respiratorio.
Secondo i dati dell’esperienza clinica, la dose singola massima registrata è stata di 280 mg/m². In tre dei quattro pazienti trattati con questa dose, sono state osservate alterazioni dell’ECG considerate dose-limitanti, riscontrate 7 e 21 giorni dopo la somministrazione. Tali alterazioni includevano allungamento dell’intervallo QT (un paziente), tachicardia sinusale (un paziente), deviazione delle onde ST e T (due pazienti) e blocco della branca anteriore del fascio di His (un paziente). Gli enzimi cardiaci e la frazione di eiezione sono rimasti normali in tutti i casi. Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri ematologici e dell’ECG.
Reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono state osservate durante studi clinici con bendamustina cloridrato per iniezione e sono descritte dettagliatamente in altre sezioni del foglio illustrativo: mielosoppressione, infezioni, leucoencefalopatia multifocale progressiva, anafilassi e reazioni da infusione, sindrome da lisi tumorale, reazioni cutanee, epatotossicità, altre neoplasie maligne, lesioni da extravasazione (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni»). Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un determinato medicinale non può sempre essere direttamente confrontata con quella di altri studi e non necessariamente riflette i dati osservati nella pratica medica quotidiana.
Leucemia linfatica cronica (LLC)
I dati riportati di seguito si basano sull'esperienza con bendamustina cloridrato in 153 pazienti arruolati in uno studio clinico randomizzato controllato attivo. La popolazione dello studio comprendeva pazienti di età compresa tra 45 e 77 anni; il 63% erano uomini, tutti di razza caucasica, con diagnosi recente di leucemia linfatica cronica (LLC) e mai trattati in precedenza. Il trattamento iniziale è stato somministrato alla dose di 100 mg/m² per via endovenosa nell’arco di 30 minuti nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo di 28 giorni.
Le reazioni avverse sono state valutate secondo i criteri di tossicità comune del National Cancer Institute (NCI CTC). Nello studio randomizzato sulla LLC, le reazioni avverse non ematologiche più comuni di qualsiasi grado di gravità, verificatesi con frequenza >15% nel gruppo bendamustina cloridrato, sono state: febbre (24%), nausea (20%), vomito (16%).
Altre reazioni avverse comuni osservate in uno o più studi comprendevano: astenia, affaticamento aumentato, malessere generale e debolezza; secchezza orale; sonnolenza; tosse; stitichezza; cefalea; infiammazione delle mucose e stomatite. Un peggioramento dell'ipertensione arteriosa è stato osservato in 4 pazienti trattati con bendamustina cloridrato (nessun caso è stato riportato nel gruppo clorambucile). In 3 dei 4 pazienti, la reazione avversa è stata classificata come crisi ipertensiva; tutti i casi sono stati gestiti con farmaci antipertensivi orali e si sono risolti successivamente. Le cause più comuni di interruzione del trattamento con bendamustina cloridrato sono state: ipersensibilità (2%), febbre (1%).
La Tabella 1 riporta i dati sulle reazioni avverse non ematologiche osservate in ≥5% dei pazienti in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento nello studio clinico randomizzato sulla LLC.
Tabella 1
Reazioni avverse non ematologiche verificatesi nello studio clinico randomizzato sulla LLC in ≥5% dei pazienti
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Bendamustina cloridrato per iniezione (N=153) |
Clorambucile (N=143) |
|||
| Sistema/organo / reazione avversa |
Tutti i gradi |
Grado III/IV |
Tutti i gradi |
Grado III/IV |
| Numero totale di pazienti con ≥1 reazione avversa |
121 (79 %) |
52 (34 %) |
96 (67 %) |
25 (17 %) |
| Apparato gastrointestinale |
||||
| Nausea |
31 (20 %) |
1 (<1 %) |
21 (15 %) |
1 (<1 %) |
| Vomito |
24 (16 %) |
1 (<1 %) |
9 (6 %) |
0 |
| Diarrea |
14 (9 %) |
2 (1 %) |
5 (3 %) |
0 |
| Disturbi generali |
||||
| Febbre |
36 (24 %) |
6 (4 %) |
8 (6 %) |
2 (1 %) |
| Stanchezza |
14 (9 %) |
2 (1 %) |
8 (6 %) |
0 |
| Astenia |
13 (8 %) |
0 |
6 (4 %) |
0 |
| Brividi |
9 (6 %) |
0 |
1 (<1 %) |
0 |
| Sistema immunitario |
||||
| Ipersensibilità |
7 (5 %) |
2 (1 %) |
3 (2 %) |
0 |
| Infezioni e infestazioni |
||||
| Nasofaringite |
10 (7 %) |
0 |
12 (8 %) |
0 |
| Infezione |
9 (6 %) |
3 (2 %) |
1 (<1 %) |
1 (<1 %) |
| Herpes simplex |
5 (3 %) |
0 |
7 (5 %) |
0 |
| Esami di laboratorio |
||||
| Diminuzione del peso corporeo |
11 (7 %) |
0 |
5 (3 %) |
0 |
| Disturbi del metabolismo |
||||
| Iperuricemia |
11 (7 %) |
3 (2 %) |
2 (1 %) |
0 |
| Apparato respiratorio |
||||
| Tosse |
6 (4 %) |
1 (<1 %) |
7 (5 %) |
1 (<1 %) |
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
||||
| Eruzione cutanea |
12 (8 %) |
4 (3 %) |
7 (5 %) |
3 (2 %) |
| Prurito |
8 (5 %) |
0 |
2 (1 %) |
0 |
Valori ematologici di laboratorio di grado III e IV per gruppo di trattamento nello studio clinico randomizzato CLL sono riportati nella Tabella 2. Questi risultati confermano gli effetti mielosoppressivi osservati nei pazienti trattati con bendamustina cloridrato. Trasfusioni di eritrociti sono state effettuate nel 20% dei pazienti trattati con bendamustina cloridrato, rispetto al 6% dei pazienti trattati con clorambucile.
Tabella 2
Frequenza di alterazioni ematologiche di laboratorio nei pazienti con CLL
| Bendamustina cloridrato per iniezione (N=153) |
Clorambucil (N=143) |
|||
| Alterazioni ematiche |
Qualsiasi grado n (%) |
Grado III/IV n (%) |
Qualsiasi grado n (%) |
Grado III/IV n (%) |
| Diminuzione dell'emoglobina |
134 (89 %) |
20 (13 %) |
115 (82 %) |
12 (9 %) |
| Diminuzione delle piastrine |
116 (77 %) |
16 (11 %) |
110 (78 %) |
14 (10 %) |
| Diminuzione dei leucociti |
92 (61 %) |
42 (28 %) |
26 (18 %) |
4 (3 %) |
| Diminuzione dei linfociti |
102 (68 %) |
70 (47 %) |
27 (19 %) |
6 (4 %) |
| Diminuzione dei neutrofili |
113 (75 %) |
65 (43 %) |
86 (61 %) |
30 (21 %) |
In uno studio randomizzato su CLL, un aumento dei livelli di bilirubina è stato osservato nel 34 % dei pazienti, talvolta senza un significativo aumento concomitante delle transaminasi AST e ALT. Un aumento della bilirubina di grado III o IV è stato osservato nel 3 % dei pazienti. Aumenti di AST e ALT di grado III o IV si sono verificati rispettivamente nell'1 % e nel 3 % dei pazienti. Nei pazienti trattati con bendamustina cloridrato per iniezione possono inoltre verificarsi alterazioni dei livelli di creatinina. In caso di rilevazione di anomalie, si raccomanda di continuare il monitoraggio di questi parametri al fine di assicurarsi che non si verifichino ulteriori peggioramenti.
Linfoma non Hodgkin (NHL)
I dati riportati di seguito riflettono l'effetto della bendamustina cloridrato per iniezione su 176 pazienti con NHL B-cellulare indolente, trattati in due studi a gruppo singolo. L'età dei pazienti era compresa tra 31 e 84 anni, il 60 % erano uomini e il 40 % donne. La ripartizione razziale era la seguente: 89 % caucasici, 7 % afroamericani, 3 % ispanici, 1 % altri e <1 % asiatici. Questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato per iniezione alla dose di 120 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1 e 2, per un massimo di otto cicli di 21 giorni ciascuno.
Le reazioni avverse verificatesi in almeno il 5 % dei pazienti con NHL, indipendentemente dalla gravità, sono riportate nella Tabella 3. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (≥30 %) sono state nausea (75 %), affaticamento (57 %), vomito (40 %), diarrea (37 %) e piressia (34 %). Le reazioni avverse non ematologiche di grado III o IV più comuni (≥5 %) sono state affaticamento (11 %), neutropenia febbrile (6 %), polmonite, ipokaliemia e disidratazione, ciascuna osservata nel 5 % dei pazienti.
Tabella 3
Reazioni avverse non ematologiche verificatesi in almeno il 5 % dei pazienti con NHL trattati con bendamustina cloridrato per iniezione (N=176).
| Sistemi organi / reazione avversa |
Numero di pazienti (%)* |
|
| Tutti i gradi |
Grado III/IV |
|
| Numero totale di pazienti con almeno 1 reazione avversa |
176 (100) |
94 (53) |
| Apparato cardiocircolatorio |
||
| Tachicardia |
13 (7) |
0 |
| Apparato gastrointestinale |
||
| Nausea |
132 (75) |
7 (4) |
| Vomito |
71 (40) |
5 (3) |
| Diarrea |
65 (37) |
6 (3) |
| Stitichezza |
51 (29) |
1 (<1) |
| Stomatite |
27 (15) |
1 (<1) |
| Dolore addominale |
22 (13) |
2 (1) |
| Dispepsia |
20 (11) |
0 |
| Malattia da reflusso gastroesofageo |
18 (10) |
0 |
| Secchezza orale |
15 (9) |
1 (<1) |
| Dolore nell'area superiore dell'addome |
8 (5) |
0 |
| Distensione addominale |
8 (5) |
0 |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
||
| Stanchezza |
101 (57) |
19 (11) |
| Febbre |
59 (34) |
3 (2) |
| Brividi |
24 (14) |
0 |
| Edema periferico |
23 (13) |
1 (<1) |
| Astenia |
19 (11) |
4 (2) |
| Dolore al torace |
11 (6) |
1 (<1) |
| Dolore in sede di infusione |
11 (6) |
0 |
| Dolore |
10 (6) |
0 |
| Dolore in sede di inserimento del catetere |
8 (5) |
0 |
| Infezioni e infestazioni |
||
| Herpes zoster |
18 (10) |
5 (3) |
| Infezioni delle vie respiratorie superiori |
18 (10) |
0 |
| Infezione del tratto urinario |
17 (10) |
4 (2) |
| Sinusite |
15 (9) |
0 |
| Pneumonia |
14 (8) |
9 (5) |
| Neutropenia febbrile |
11 (6) |
11 (6) |
| Candidosi orale |
11 (6) |
2 (1) |
| Nasofaringite |
11 (6) |
0 |
| Esami di laboratorio |
||
| Perdita di peso |
31 (18) |
3 (2) |
| Metabolismo e nutrizione |
||
| Anoressia |
40 (23) |
3 (2) |
| Disidratazione |
24 (14) |
8 (5) |
| Diminuzione dell'appetito |
22 (13) |
1 (<1) |
| Ipotensione |
15 (9) |
9 (5) |
| Apparato muscoloscheletrico e connettivo |
||
| Dolore alla schiena |
25 (14) |
5 (3) |
| Artralgia |
11 (6) |
0 |
| Dolore agli arti |
8 (5) |
2 (1) |
| Dolore osseo |
8 (5) |
0 |
| Sistema nervoso |
||
| Cefalea |
36 (21) |
0 |
| Vertigini |
25 (14) |
0 |
| Disgeusia |
13 (7) |
0 |
| Psiche |
||
| Insonnia |
23 (13) |
0 |
| Ansia |
14 (8) |
1 (<1) |
| Depressione |
10 (6) |
0 |
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
||
| Tosse |
38 (22) |
1 (<1) |
| Dispnea |
28 (16) |
3 (2) |
| Dolore alla gola / faringe |
14 (8) |
1 (<1) |
| Respiro sibilante |
8 (5) |
0 |
| Naso chiuso |
8 (5) |
0 |
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
||
| Eruzione cutanea |
28 (16) |
1 (<1) |
| Prurito |
11 (6) |
0 |
| Secchezza della pelle |
9 (5) |
0 |
| Sudorazione notturna |
9 (5) |
0 |
| Iperidrosi |
8 (5) |
0 |
| Apparato vascolare |
||
| Ipotensione |
10 (6) |
2 (1) |
* I pazienti potevano riportare più di una reazione avversa.
Nota. Ogni paziente è stato conteggiato una sola volta in ciascuna categoria di reazioni avverse e una sola volta in ciascuna categoria di sistemi/organi.
La tossicità ematologica, valutata in base agli esami ematochimici di laboratorio e al grado di gravità secondo la classificazione CTC (Common Toxicity Criteria – Criteri comuni di tossicità, sviluppati dal National Cancer Institute statunitense), nei pazienti con NHL che hanno ricevuto trattamento nell’analisi combinata di due studi con un solo braccio, è riportata nella Tabella 4.
I risultati clinicamente rilevanti degli esami ematochimici di laboratorio che erano nuovi o peggiorati rispetto al livello basale e si sono verificati in >1% dei pazienti con NHL (grado III o IV) nell’analisi combinata includevano:
- iperglicemia (3%),
- aumento dei livelli di creatinina (2%),
- iponatriemia (2%),
- ipocalcemia (2%).
Tabella 4
Frequenza delle alterazioni degli esami ematologici di laboratorio nei pazienti trattati con bendamustina cloridrato negli studi NHL.
| Parametro ematologico |
Percentuale di pazienti |
|
| Tutti i gradi (%) |
Gradi III/IV (%) |
|
| Diminuzione del livello di linfociti |
99 |
94 |
| Diminuzione del livello di leucociti |
94 |
56 |
| Diminuzione del livello di emoglobina |
88 |
11 |
| Diminuzione del livello di neutrofili |
86 |
60 |
| Diminuzione del livello di piastrine |
86 |
25 |
In entrambi gli studi, reazioni avverse gravi, indipendentemente dalla relazione di causa ed effetto, sono state osservate nel 37% dei pazienti trattati con bendamustina cloridrato per iniezione. Le reazioni avverse gravi più comuni, verificatesi in ≥5% dei pazienti, sono state neutropenia febbrile e polmonite.
Altre reazioni avverse gravi clinicamente significative, osservate negli studi clinici e/o durante l'uso post-commercializzazione, sono state: insufficienza renale acuta, insufficienza cardiaca, ipersensibilità, reazioni cutanee, fibrosi polmonare, sindrome mielodisplastica. Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento con il medicinale, registrate negli studi clinici, includevano mielosoppressione, infezioni, polmonite, sindrome da lisi tumorale e reazioni da infusione. Sono state osservate meno frequentemente reazioni avverse potenzialmente correlate al trattamento con bendamustina cloridrato per iniezione, come emolisi, disgeusia (alterazione del gusto), polmonite atipica, sepsi, herpes zoster, eritema, dermatite, necrosi cutanea.
Esperienza post-commercializzazione con bendamustina
Durante l'uso post-commercializzazione della bendamustina cloridrato per iniezione sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché le segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni indefinite e sono spontanee, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza né stabilire una relazione causale con l'uso del medicinale.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: pancitopenia.
Disturbi del sistema cardiaco: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia (alcuni casi con esito fatale), infarto del miocardio (alcuni casi con esito fatale), palpitazioni.
Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: reazioni nel sito di iniezione (inclusi flebite, prurito, irritazione, dolore, edema), reazioni nel sito di infusione (inclusi flebite, prurito, irritazione, dolore, edema).
Disturbi del sistema immunitario: anafilassi.
Infezioni e infestazioni: polmonite da Pneumocystis jiroveci; leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Disturbi del rene e del tubo urinario: diabete insipido nefrogeno (DIN). Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: polmonite. Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), cancro della pelle non melanoma, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare nel contenitore originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezione. 1 flacone per confezione in cartone.
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Produttore
Yugia Pharma Specialities Limited
Indirizzo del produttore e sede dell'attività
Unit-1, Survey No 550, 551 and 552, Kolthur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, District Medchal, Telangana 500101 – India