Bendamustina clorhidrato para inyección
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BENDAMUSTINA CLORHIDRATO PARA INYECCIÓN (Bendamustine hydrochloride for injection)
Composición:
Principio activo: bendamustina clorhidrato;
1 frasco contiene 25 mg o 100 mg de bendamustina clorhidrato;
Sustancia auxiliar: manitol (E 421).
Forma farmacéutica. Polvo para preparar un concentrado para solución para perfusión.
Características físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico
Medicamentos antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Bendamustina. Código ATC L01A A09.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
La bendamustina es un derivado bifuncional de la melfalán que contiene un anillo benzimidazólico similar a una purina. La melfalán y sus derivados forman grupos alquilantes electrofílicos. Estos grupos forman enlaces covalentes con estructuras nucleofílicas ricas en electrones, lo que conduce a la formación de enlaces cruzados intercadenas en el ADN. La unión covalente bifuncional puede provocar la muerte celular por varios mecanismos. La bendamustina es activa tanto frente a células en reposo como frente a células en división. El mecanismo exacto de acción de la bendamustina permanece desconocido.
De acuerdo con los datos de análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin (LNH), la frecuencia de náuseas aumentó con el incremento de la Cmax de bendamustina.
Electrofisiología cardíaca
El efecto de la bendamustina sobre el intervalo QTc se evaluó en 53 pacientes con LNH indolente y linfoma de células del manto, el día 1 del primer ciclo, tras la administración de rituximab a una dosis de 375 mg/m² mediante infusión intravenosa, seguida de una infusión intravenosa de bendamustina a una dosis de 90 mg/m²/día durante 30 minutos. No se observaron cambios medios superiores a 20 milisegundos durante la hora posterior a la infusión. No se evaluó el posible efecto retardado sobre el intervalo QT tras una hora.
Farmacocinética
Absorción
Tras la administración intravenosa única de clorhidrato de bendamustina, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanzaba generalmente al final de la infusión. No se ha estudiado la proporcionalidad de la dosis de bendamustina.
Distribución
La unión de la bendamustina a las proteínas plasmáticas osciló entre el 94 % y el 96 %, sin depender de la concentración en el rango de 1 a 50 µg/ml. La relación entre concentraciones en sangre y plasma en humanos fue de 0,84 a 0,86 en el rango de concentraciones de 10 a 100 µg/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) de la bendamustina fue de aproximadamente 20-25 litros.
Eliminación
Tras la administración intravenosa única de bendamustina a una dosis de 120 mg/m² durante 1 hora, el periodo medio de eliminación intermedio (t½) del compuesto original es de aproximadamente 40 minutos. El periodo medio terminal de eliminación de los dos metabolitos activos, γ-hidroxibendamustina (M3) y N-desmetilbendamustina (M4), es de aproximadamente 3 horas y 30 minutos, respectivamente. El aclaramiento de la bendamustina en humanos es de aproximadamente 700 ml/min.
Metabolismo
La bendamustina se metaboliza intensamente mediante hidrólisis, oxidación y conjugación. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis, que produce monohidroxibendamustina (HP1) y dihidroxibendamustina (HP2), que in vitro muestran una actividad citotóxica baja. Los dos metabolitos activos, M3 y M4, se forman principalmente mediante la participación de CYP1A2 in vitro. Las concentraciones de M3 y M4 en plasma representan aproximadamente 1/10 y 1/100 de la concentración del compuesto original, respectivamente.
Excreción
Tras la infusión intravenosa de clorhidrato de bendamustina marcado radiactivamente en pacientes con tumores malignos, se recuperó aproximadamente el 76 % de la dosis administrada. De esta cantidad, aproximadamente el 50 % de la dosis se excretó por orina (de los cuales el 3,3 % en forma inalterada) y aproximadamente el 25 % de la dosis por heces. Menos del 1 % de la dosis se detectó en orina en forma de los metabolitos M3 y M4, y menos del 5 % de la dosis en forma de HP2.
Poblaciones específicas
No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la bendamustina en función de la edad (31-84 años), sexo, insuficiencia renal leve o moderada (Clcr ≥30 ml/min) o alteración de la función hepática con bilirrubina total ≤1,5 × límite superior normal (LSN) y AST o ALT <2,5 × LSN. No se conoce el efecto de la insuficiencia renal grave (Clcr <30 ml/min) o de la alteración de la función hepática con bilirrubina total de 1,5-3 × LSN y AST o ALT de 2,5-10 × LSN, o con bilirrubina total >3 × LSN sobre la farmacocinética de la bendamustina.
Pertenencia racial/étnica
La exposición a bendamustina en pacientes de origen asiático oriental (n=6) fue un 40 % mayor en comparación con pacientes de otras razas que recibieron la misma dosis. No se ha establecido el significado clínico de esta diferencia respecto a la seguridad y eficacia del clorhidrato de bendamustina en pacientes de origen asiático oriental.
Estudios de interacción de medicamentos
*Estudios in vitro
Efecto de la bendamustina sobre los sustratos del CYP
La bendamustina no inhibe las isoformas CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 o 3A4/5. La bendamustina no induce el metabolismo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4/5.
Efecto de los transportadores sobre el clorhidrato de bendamustina
La bendamustina es sustrato de la glucoproteína P y de la proteína asociada a la resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Características clínicas
Indicaciones
Bendamustina clorhidrato para inyección es un medicamento alquilante indicado para el tratamiento de pacientes con:
- leucemia linfocítica crónica (LLC). No se ha establecido la eficacia en comparación con la terapia de primera línea, excepto con clorambucilo;
- linfoma no Hodgkin (LNH) B indolente con progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab o con un régimen terapéutico que incluya rituximab.
Contraindicaciones
Bendamustina clorhidrato está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a bendamustina (véase la sección «Precauciones de uso»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efecto de otros medicamentos sobre bendamustina clorhidrato
Inhibidores de CYP1A2
La administración concomitante de bendamustina clorhidrato con inhibidores de CYP1A2 puede aumentar la concentración plasmática de bendamustina y provocar un incremento en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con bendamustina clorhidrato (véase la sección «Farmacocinética»). Debe considerarse el uso de tratamientos alternativos con medicamentos que no sean inhibidores de CYP1A2 durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato.
Inductores de CYP1A2
La administración simultánea de bendamustina clorhidrato con inductores de CYP1A2 puede reducir la concentración plasmática de bendamustina y provocar una disminución de la eficacia de bendamustina clorhidrato (véase la sección «Farmacocinética»). Debe considerarse el uso de tratamientos alternativos con medicamentos que no sean inductores de CYP1A2 durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato.
Características de uso
Mielosupresión
La bendamustina clorhidrato provocó mielosupresión grave (grados 3-4) en el 98 % de los pacientes en dos estudios clínicos con linfomas no Hodgkin (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado tres casos fatales (2 %) debidos a reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión: sepsis neutropénica, hemorragia alveolar difusa en el contexto de trombocitopenia grado III y neumonía causada por infección oportunista. Se recomienda realizar controles frecuentes del hemograma completo, incluyendo leucocitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) y recuento absoluto de neutrófilos. En los estudios clínicos, el control del hemograma se realizaba semanalmente. Los valores hematológicos más bajos se observaron principalmente en la tercera semana del tratamiento.
En caso de mielosupresión severa, puede ser necesario posponer o reducir la dosis si los parámetros no se recuperan a los valores recomendados antes del inicio del siguiente ciclo de tratamiento. Antes del inicio del siguiente ciclo terapéutico, el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/l (ver sección «Posología y forma de administración»).
Infecciones
Se han notificado casos de infecciones, incluyendo neumonía, sepsis, shock séptico, hepatitis y resultados fatales, en adultos y niños durante estudios clínicos y en notificaciones poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con mielosupresión tras el tratamiento con bendamustina clorhidrato tienen un riesgo aumentado de desarrollar infecciones. Los pacientes con mielosupresión debido al uso de bendamustina clorhidrato deben acudir inmediatamente al médico ante la aparición de signos o síntomas de infección.
Los pacientes que reciben bendamustina clorhidrato pueden tener riesgo de reactivación de infecciones latentes, incluyendo (pero no limitándose a) hepatitis B, infección por citomegalovirus, infección por Mycobacterium tuberculosis y herpes zóster. Antes de iniciar el tratamiento, deben adoptarse las medidas preventivas adecuadas para el control de infecciones y su reactivación, incluyendo monitorización clínica y de laboratorio, profilaxis y, si es necesario, tratamiento.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)
Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), incluyendo casos fatales, tras el uso de bendamustina, principalmente en combinación con rituximab u obinutuzumab (ver sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse la PML en el diagnóstico diferencial en pacientes con nuevos síntomas neurológicos, cognitivos o del comportamiento, o empeoramiento de los existentes. En caso de sospecha de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), deben realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas y suspender el tratamiento hasta que se confirme el diagnóstico.
En pacientes con confirmación de PML, debe considerarse la interrupción o reducción de la dosis de cualquier quimioterapia concomitante o terapia inmunosupresora.
Anafilaxia y reacciones de infusión
Las reacciones de infusión a bendamustina fueron frecuentes en estudios clínicos (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas fueron generalmente moderados e incluyeron fiebre, escalofríos, prurito y erupción cutánea. Rara vez ocurrieron reacciones anafilácticas y anafilactoides graves, especialmente en el segundo y siguientes ciclos de tratamiento. Es necesario realizar un seguimiento clínico del paciente y suspender el medicamento en caso de reacciones adversas graves. Tras el primer ciclo de tratamiento, el paciente debe ser interrogado sobre antecedentes de síntomas característicos de reacciones de infusión. No se debe volver a administrar este medicamento a pacientes que hayan presentado reacciones alérgicas de grado III o superior. Para pacientes con antecedentes de reacciones de infusión de grado I o II, debe considerarse la adopción de medidas preventivas, incluyendo el uso de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides en ciclos posteriores. Se debe suspender la bendamustina clorhidrato en pacientes que presenten reacciones de infusión de grado IV. En caso de reacciones de infusión de grado III, puede considerarse la interrupción del tratamiento si clínicamente es adecuado, considerando la relación beneficio/riesgo individual y el tratamiento de soporte administrado.
Síndrome de lisis tumoral
El síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con bendamustina se ha observado en pacientes durante estudios clínicos y en el periodo poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Generalmente se desarrolla durante el primer ciclo del tratamiento con bendamustina clorhidrato y, sin tratamiento, puede conducir a insuficiencia renal aguda y resultado fatal. Las medidas preventivas incluyen hidratación intensiva y control cuidadoso de los parámetros bioquímicos sanguíneos, especialmente niveles de potasio y ácido úrico. Al inicio del tratamiento con bendamustina puede considerarse el uso de alopurinol. Sin embargo, la administración concomitante de bendamustina y alopurinol puede aumentar el riesgo de toxicidad cutánea grave (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves y con resultado fatal durante el tratamiento con bendamustina en estudios clínicos y en datos de vigilancia poscomercialización, incluyendo toxicidad cutánea grave [síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)], exantema ampollosa y erupciones cutáneas (ver sección «Reacciones adversas»). Algunas de estas reacciones ocurrieron tanto con bendamustina clorhidrato en monoterapia como en combinación con otros agentes antineoplásicos o alopurinol.
Las reacciones cutáneas pueden progresar y empeorar si se continúa el tratamiento. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes con reacciones cutáneas. En caso de reacciones cutáneas progresivas o graves, debe suspenderse o interrumpirse la administración de bendamustina clorhidrato.
Hepatotoxicidad
Se han notificado casos fatales y graves de afectación hepática con el uso de bendamustina clorhidrato (ver sección «Reacciones adversas»). En algunos pacientes, el resultado fue influido por la terapia combinada, la progresión de la enfermedad o la reactivación de la hepatitis B. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros tres meses tras el inicio del tratamiento. Se recomienda controlar los parámetros bioquímicos de función hepática antes y durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato.
Otras neoplasias
Existen notificaciones sobre el desarrollo de enfermedades precancerosas y malignas en pacientes que recibieron bendamustina clorhidrato, incluyendo síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda, carcinoma bronquial, cáncer de piel no melanoma, incluyendo carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda observar cuidadosamente el desarrollo de neoplasias malignas secundarias en los pacientes. Se debe realizar un examen cutáneo periódico a todos los pacientes durante y tras finalizar el tratamiento.
Cáncer de piel no melanoma
En estudios clínicos, se observó un riesgo aumentado de cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) en pacientes que recibieron tratamiento con bendamustina. Se recomienda un examen cutáneo periódico a todos los pacientes, especialmente a aquellos con factores de riesgo para cáncer de piel.
Extravasación
Se han notificado casos de extravasación de bendamustina clorhidrato que condujeron a hospitalización por eritema, hinchazón intensa y dolor (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar la infusión de bendamustina clorhidrato, debe asegurarse un acceso venoso adecuado y debe controlarse el sitio de administración continuamente durante y tras la infusión en busca de enrojecimiento, hinchazón, dolor, signos de infección o necrosis.
Toxicidad embriofetal
Basado en los resultados de estudios de toxicidad reproductiva en animales y en el mecanismo de acción del medicamento, la bendamustina clorhidrato puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina (aproximadamente equivalentes a la dosis máxima recomendada para humanos según la superficie corporal) administradas a ratones y ratas preñadas durante la organogénesis provocaron efectos adversos en el desarrollo fetal, incluyendo mayor frecuencia de resorción embrionaria, malformaciones esqueléticas y viscerales, y reducción del peso fetal.
Las mujeres deben informarse sobre el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento y durante 6 meses tras la última dosis. Se recomienda a los hombres con parejas en edad fértil usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la última dosis de bendamustina clorhidrato (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
Resumen de riesgos
En estudios de función reproductiva en animales, la administración intraperitoneal de bendamustina a ratas y ratones preñadas durante la organogénesis, en dosis que excedieron la dosis humana recomendada máxima entre 0,6 y 1,8 veces, provocó efectos embrio/fetoletales, anomalías estructurales y alteraciones del crecimiento.
No existen datos sobre el uso de bendamustina clorhidrato en mujeres embarazadas, por lo que no es posible evaluar el riesgo de malformaciones congénitas graves, aborto o resultados adversos maternos o fetales relacionados con el medicamento. La mujer debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto. El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas graves y aborto espontáneo en esta población es desconocido. Todos los embarazos conllevan cierto riesgo de malformaciones congénitas, pérdida gestacional u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves en embarazos clínicamente confirmados es del 2-4 % y el riesgo de aborto espontáneo es del 15-20 %.
Lactancia
No existen datos sobre la presencia de bendamustina clorhidrato o sus metabolitos en la leche materna, su efecto en el lactante o su impacto en la lactancia. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato y durante 1 semana tras la última dosis del medicamento.
Anticoncepción
Antes de iniciar el tratamiento con bendamustina clorhidrato, se recomienda realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Mujeres
La bendamustina clorhidrato puede causar daño al embrión y al feto si se administra durante el embarazo. Las pacientes en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses tras la última dosis de bendamustina clorhidrato.
Hombres
Basado en datos de genotoxicidad de la bendamustina clorhidrato, se recomienda a los hombres con parejas en edad fértil usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la última dosis del medicamento.
Fertilidad
Hombres
Basado en resultados de estudios clínicos, la bendamustina clorhidrato puede deteriorar la fertilidad masculina. En pacientes masculinos que recibieron agentes alquilantes, especialmente en combinación con otros medicamentos antineoplásicos, se han notificado alteraciones en la espermatogénesis, azoospermia y aplasia germinal completa. En algunos casos, la recuperación de la espermatogénesis es posible en pacientes en remisión, aunque puede ocurrir solo varios años tras finalizar la quimioterapia intensiva. Los pacientes deben informarse sobre el riesgo potencial para su capacidad reproductiva.
Estudios en animales mostraron que la bendamustina clorhidrato puede deteriorar la fertilidad masculina, particularmente por aumento en el número de espermatozoides morfológicamente anormales. El impacto a largo plazo de la bendamustina clorhidrato sobre la fertilidad masculina, incluyendo la reversibilidad de los efectos adversos, no ha sido estudiado.
Capacidad para conducir y usar máquinas
La bendamustina tiene un efecto significativo sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Durante el tratamiento con bendamustina se han notificado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben advertirse que, si presentan estas reacciones, deben evitar conducir vehículos o trabajar con máquinas.
Vía de administración y dosis
El clorhidrato de bendamustina para inyección está disponible en forma de polvo liofilizado. La concentración de clorhidrato de bendamustina en la solución reconstituida del polvo liofilizado es de 5 mg/ml.
Monoterapia de la leucemia linfocítica crónica
Dosis recomendada
El medicamento se administra a una dosis de 100 mg/m² por vía intravenosa durante 30 minutos en el día 1 y día 2 de un ciclo de 28 días; hasta 6 ciclos.
Retraso en la administración, modificación de la dosis y reanudación del tratamiento en LLC
Debe suspenderse la administración de clorhidrato de bendamustina en caso de toxicidad hematológica de grado IV o toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado ≥II. La administración de clorhidrato de bendamustina puede reanudarse según criterio del médico tras la recuperación de la toxicidad no hematológica a un nivel ≤grado I y/o mejora de los parámetros sanguíneos (recuento absoluto de neutrófilos ≥1 × 10⁹/l, plaquetas ≥75 × 10⁹/l). Si es necesario, se considerará la posibilidad de reducir la dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).
Ajuste de la dosis por toxicidad hematológica
En caso de toxicidad de grado III o superior: reducir la dosis a 50 mg/m² en el día 1 y día 2 de cada ciclo.
En caso de recurrencia de toxicidad de grado III o superior: reducir la dosis a 25 mg/m² en el día 1 y día 2 de cada ciclo.
Ajuste de la dosis por toxicidad no hematológica
En caso de toxicidad clínicamente significativa de grado III o superior: reducir la dosis a 50 mg/m² en el día 1 y día 2 de cada ciclo.
Es posible un nuevo aumento de la dosis en ciclos posteriores según criterio del médico.
Monoterapia de linfomas no Hodgkin indolentes refractarios al rituximab
Dosis recomendada
El medicamento se administra a una dosis de 120 mg/m² por vía intravenosa durante 60 minutos en el día 1 y día 2 de un ciclo de 21 días; hasta 8 ciclos.
Retraso en la administración, modificación de la dosis y reanudación del tratamiento en NHL
Suspender la administración de clorhidrato de bendamustina en caso de toxicidad hematológica de grado IV o toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado ≥II. Reanudar la administración del medicamento según criterio del médico tras la recuperación de la toxicidad no hematológica a un nivel ≤grado I y/o mejora de los parámetros sanguíneos (recuento absoluto de neutrófilos ≥1 × 10⁹/l, plaquetas ≥75 × 10⁹/l). Considerar la posibilidad de reducir la dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).
Ajuste de la dosis por toxicidad hematológica
En caso de toxicidad de grado IV: reducir la dosis a 90 mg/m² en el día 1 y día 2 de cada ciclo. En caso de recurrencia de toxicidad de grado IV o superior: reducir la dosis a 60 mg/m² en el día 1 y día 2 de cada ciclo.
Ajuste de la dosis por toxicidad no hematológica
En caso de toxicidad de grado III o superior: reducir la dosis a 90 mg/m² en el día 1 y día 2 de cada ciclo.
En caso de recurrencia de toxicidad de grado III o superior: reducir la dosis a 60 mg/m² en el día 1 y día 2 de cada ciclo.
Recomendaciones para la preparación de la solución para infusión
El clorhidrato de bendamustina es un medicamento potencialmente peligroso. Deben seguirse procedimientos especiales para su manipulación y eliminación. Cada frasco de clorhidrato de bendamustina para inyección es de uso único.
El frasco de clorhidrato de bendamustina para inyección debe reconstituirse asépticamente del siguiente modo:
- Añadir 5 ml de agua para inyección al frasco que contiene 25 mg de clorhidrato de bendamustina y agitar el frasco.
- Añadir 20 ml de agua para inyección al frasco que contiene 100 mg de clorhidrato de bendamustina y agitar el frasco.
- Agitar cuidadosamente el frasco hasta obtener una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, con una concentración de 5 mg/ml. El polvo liofilizado debe disolverse completamente en un plazo de 5 minutos. La solución debe transferirse al recipiente de infusión dentro de los 30 minutos posteriores a su preparación. No utilizar el medicamento si se observan partículas visibles.
- Medir asépticamente el volumen necesario de la solución (según la concentración de 5 mg/ml) y transferirlo inmediatamente a una bolsa de infusión de 500 ml con solución de cloruro sódico al 0,9 %. Alternativamente, puede utilizarse una bolsa de infusión de 500 ml con solución de glucosa al 2,5 % / cloruro sódico al 0,45 %. La concentración final de clorhidrato de bendamustina en la bolsa de infusión debe estar entre 0,2 y 0,6 mg/ml. Mezclar bien la solución tras la transferencia.
- Antes de la administración, debe realizarse un control visual de la solución para detectar partículas visibles. La solución preparada debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta y prácticamente libre de partículas visibles.
Solo debe utilizarse agua estéril para inyección para la reconstitución, y solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 2,5 % / cloruro sódico al 0,45 % para la dilución. No se han evaluado otros disolventes en cuanto a compatibilidad.
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas y cambios de color, siempre que lo permitan el envase y la forma farmacéutica. El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los procedimientos de manejo de citostáticos.
Estabilidad de la solución preparada
El clorhidrato de bendamustina para inyección no contiene conservantes antimicrobianos. La solución preparada debe prepararse lo más cercano posible al momento de la administración al paciente.
Después de la dilución con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con solución de glucosa al 2,5 % / cloruro sódico al 0,45 %, la solución final es estable durante 24 horas si se conserva en refrigeración a una temperatura de 2-8 °C o durante 3 horas a temperatura ambiente (15-30 °C) y luz normal. La administración del medicamento debe completarse dentro de este período.
Uso en pacientes de edad avanzada
No se ha observado una diferencia general en la seguridad entre pacientes de 65 años o más y pacientes más jóvenes. La eficacia fue menor en pacientes con LLC de 65 años o más que recibieron clorhidrato de bendamustina, basándose en una tasa de respuesta global del 47 % en pacientes de 65 años o más frente al 70 % en pacientes más jóvenes. La supervivencia libre de progresión también fue más prolongada en pacientes más jóvenes con LLC que recibieron clorhidrato de bendamustina (19 meses frente a 12 meses). No se ha observado una diferencia general en la eficacia en pacientes con NHL entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.
Uso en pacientes con alteración de la función hepática
No administrar clorhidrato de bendamustina a pacientes con niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) entre 2,5 y 10 veces el límite superior normal (LSN) y bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el LSN, o bilirrubina total > 3 veces el LSN.
Uso en pacientes con alteración de la función renal
No administrar clorhidrato de bendamustina a pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
Niños
El medicamento no debe administrarse a niños debido a la falta de datos sobre eficacia y seguridad.
Sobredosificación
La dosis letal intravenosa (LD₅₀) del clorhidrato de bendamustina es de 240 mg/m² en ratones y ratas. Los principales signos de toxicidad fueron sedación, temblores, ataxia, convulsiones y distress respiratorio.
Según datos de experiencia clínica, la dosis única máxima registrada fue de 280 mg/m². En tres de cuatro pacientes que recibieron esta dosis, se observaron alteraciones en el ECG consideradas limitantes de dosis, a los 7 y 21 días tras la administración. Estas alteraciones incluyeron prolongación del intervalo QT (un paciente), taquicardia sinusal (un paciente), desviaciones de la onda ST y T (dos pacientes) y bloqueo de la rama anterior del haz de His (un paciente). Las enzimas cardíacas y la fracción de eyección permanecieron normales en todos los casos. Tratamiento. No existe antídoto específico. El tratamiento de la sobredosificación debe incluir medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de parámetros hematológicos y ECG.
Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se han observado con el uso de bendamustina clorhidrato en estudios clínicos y se describen detalladamente en otras secciones del prospecto: mielosupresión, infecciones, encefalopatía multifocal progresiva, anafilaxia y reacciones relacionadas con la infusión, síndrome de lisis tumoral, reacciones cutáneas, hepatotoxicidad, otros tumores malignos y lesiones debidas a extravasación (véase la sección «Instrucciones de uso»). Dado que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy diversas, la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con un fármaco específico no siempre puede compararse directamente con la frecuencia observada en otros estudios, ni necesariamente refleja las tasas que se observan en la práctica médica habitual.
Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Los datos que se presentan a continuación se basan en la experiencia con bendamustina clorhidrato en 153 pacientes incluidos en un estudio clínico aleatorizado controlado activo. La población estudiada incluyó pacientes de entre 45 y 77 años de edad; el 63 % eran hombres, todos de raza caucásica, con leucemia linfocítica crónica (LLC) recientemente diagnosticada y que no habían recibido tratamiento previo. El tratamiento inicial se administró a una dosis de 100 mg/m² por vía intravenosa durante 30 minutos en los días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días.
Las reacciones adversas se evaluaron de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC). En el estudio aleatorizado en LLC, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes de cualquier grado de gravedad que ocurrieron con una frecuencia >15 % en el grupo tratado con bendamustina clorhidrato fueron: fiebre (24 %), náuseas (20 %) y vómitos (16 %).
Otras reacciones adversas frecuentes notificadas en uno o varios estudios incluyeron: astenia, fatiga, malestar general y debilidad; sequedad de boca; somnolencia; tos; estreñimiento; cefalea; mucositis y estomatitis. Se observó empeoramiento de la hipertensión arterial en 4 pacientes tratados con bendamustina clorhidrato (no se observaron casos en el grupo tratado con clorambucil). En 3 de los 4 pacientes, la reacción adversa se clasificó como crisis hipertensiva; todos los casos se controlaron con tratamiento hipotensor oral y posteriormente desaparecieron. Las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento con bendamustina clorhidrato fueron: hipersensibilidad (2 %) y fiebre (1 %).
La Tabla 1 muestra los datos sobre las reacciones adversas no hematológicas que se observaron en ≥5 % de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en el estudio clínico aleatorizado en LLC.
Tabla 1
Reacciones adversas no hematológicas que ocurrieron en el estudio clínico aleatorizado en LLC en ≥5 % de los pacientes
| Cantidad de pacientes (%) |
||||
| Bendamustina clorhidrato para inyección (N=153) |
Clorambucil (N=143) |
|||
| Sistemas orgánicos/reacción adversa |
Todos los grados |
Grado III/IV |
Todos los grados |
Grado III/IV |
| Número total de pacientes con ≥1 reacción adversa |
121 (79 %) |
52 (34 %) |
96 (67 %) |
25 (17 %) |
| Del tracto gastrointestinal |
||||
| Náuseas |
31 (20 %) |
1 (<1 %) |
21 (15 %) |
1 (<1 %) |
| Vómitos |
24 (16 %) |
1 (<1 %) |
9 (6 %) |
0 |
| Diarrea |
14 (9 %) |
2 (1 %) |
5 (3 %) |
0 |
| Alteraciones generales |
||||
| Fiebre |
36 (24 %) |
6 (4 %) |
8 (6 %) |
2 (1 %) |
| Cansancio |
14 (9 %) |
2 (1 %) |
8 (6 %) |
0 |
| Astenia |
13 (8 %) |
0 |
6 (4 %) |
0 |
| Escalofríos |
9 (6 %) |
0 |
1 (<1 %) |
0 |
| Del sistema inmunitario |
||||
| Hipersensibilidad |
7 (5 %) |
2 (1 %) |
3 (2 %) |
0 |
| Infecciones e invasiones |
||||
| Nasofaringitis |
10 (7 %) |
0 |
12 (8 %) |
0 |
| Infección |
9 (6 %) |
3 (2 %) |
1 (<1 %) |
1 (<1 %) |
| Herpes simple |
5 (3 %) |
0 |
7 (5 %) |
0 |
| Estudios de laboratorio |
||||
| Pérdida de peso |
11 (7 %) |
0 |
5 (3 %) |
0 |
| Del metabolismo |
||||
| Hiperuricemia |
11 (7 %) |
3 (2 %) |
2 (1 %) |
0 |
| Del sistema respiratorio |
||||
| Tos |
6 (4 %) |
1 (<1 %) |
7 (5 %) |
1 (<1 %) |
| De la piel y tejidos subcutáneos |
||||
| Erupción |
12 (8 %) |
4 (3 %) |
7 (5 %) |
3 (2 %) |
| Prurito |
8 (5 %) |
0 |
2 (1 %) |
0 |
Significado de los análisis de laboratorio hematológicos de grado III y IV según los grupos de tratamiento en el estudio clínico aleatorizado de LLC, descritos en la Tabla 2. Estos resultados confirman los efectos mielosupresores observados en pacientes que recibieron bendamustina clorhidrato. Se realizó transfusión de eritrocitos al 20 % de los pacientes que recibieron bendamustina clorhidrato, en comparación con el 6 % de los pacientes que recibieron clorambucil.
Tabla 2
Frecuencia de alteraciones analíticas hematológicas en pacientes con LLC
| Bendamustina clorhidrato para inyección (N=153) |
Clorambufacina (N=143) |
|||
| Alteraciones de laboratorio |
Cualquier grado n (%) |
Grado III/IV n (%) |
Cualquier grado n (%) |
Grado III/IV n (%) |
| Disminución del nivel de hemoglobina |
134 (89 %) |
20 (13 %) |
115 (82 %) |
12 (9 %) |
| Disminución del nivel de plaquetas |
116 (77 %) |
16 (11 %) |
110 (78 %) |
14 (10 %) |
| Disminución del nivel de leucocitos |
92 (61 %) |
42 (28 %) |
26 (18 %) |
4 (3 %) |
| Disminución del nivel de linfocitos |
102 (68 %) |
70 (47 %) |
27 (19 %) |
6 (4 %) |
| Disminución del nivel de neutrófilos |
113 (75 %) |
65 (43 %) |
86 (61 %) |
30 (21 %) |
En un estudio aleatorizado de LLC, se observó un aumento de los niveles de bilirrubina en el 34 % de los pacientes, algunos sin un aumento concomitante significativo de AST y ALT. Un aumento de bilirrubina de grado III o IV se observó en el 3 % de los pacientes. El aumento de AST y ALT de grado III o IV se limitó al 1 % y al 3 % de los pacientes, respectivamente. En pacientes que recibieron bendamustina clorhidrato también pueden observarse alteraciones en los niveles de creatinina. Si se detectan desviaciones, se debe continuar con el monitoreo de estos parámetros para asegurarse de que no ocurra un deterioro adicional.
Linfoma no Hodgkin (LNH)
Los datos que se presentan a continuación reflejan el efecto de la bendamustina clorhidrato en 176 pacientes con LNH B de células indolentes, tratados en dos estudios de grupo único. La edad de los pacientes osciló entre 31 y 84 años, el 60 % eran hombres y el 40 % mujeres. La distribución racial fue: 89 % caucásicos, 7 % afroamericanos, 3 % hispanos, 1 % otros y <1 % asiáticos. Estos pacientes recibieron bendamustina clorhidrato a una dosis de 120 mg/m² por vía intravenosa en los días 1 y 2 durante un máximo de ocho ciclos de 21 días.
Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 5 % de los pacientes con LNH, independientemente de su gravedad, se muestran en la Tabla 3. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (≥30 %) fueron náuseas (75 %), fatiga (57 %), vómitos (40 %), diarrea (37 %) y fiebre (34 %). Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes de grado III o IV (≥5 %) fueron fatiga (11 %), neutropenia febril (6 %), neumonía, hipocaliemia y deshidratación, cada una observada en el 5 % de los pacientes.
Tabla 3
Reacciones adversas no hematológicas que ocurrieron en al menos el 5 % de los pacientes con LNH que recibieron bendamustina clorhidrato (N=176).
| Sistemas de órganos/reacción adversa |
Número de pacientes (%) * |
|
| Todos los grados |
Grado III/IV |
|
| Número total de pacientes con al menos 1 reacción adversa |
176 (100) |
94 (53) |
| Del sistema cardiovascular |
||
| Taquicardia |
13 (7) |
0 |
| Del sistema gastrointestinal |
||
| Náuseas |
132 (75) |
7 (4) |
| Vómitos |
71 (40) |
5 (3) |
| Diárea |
65 (37) |
6 (3) |
| Estreñimiento |
51 (29) |
1 (<1) |
| Estomatitis |
27 (15) |
1 (<1) |
| Dolor abdominal |
22 (13) |
2 (1) |
| Dispepsia |
20 (11) |
0 |
| Enfermedad por reflujo gastroesofágico |
18 (10) |
0 |
| Sequedad bucal |
15 (9) |
1 (<1) |
| Dolor en la parte superior del abdomen |
8 (5) |
0 |
| Hinchazón abdominal |
8 (5) |
0 |
| Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración |
||
| Cansancio |
101 (57) |
19 (11) |
| Fiebre |
59 (34) |
3 (2) |
| Escalofríos |
24 (14) |
0 |
| Edemas periféricos |
23 (13) |
1 (<1) |
| Astenia |
19 (11) |
4 (2) |
| Dolor en el pecho |
11 (6) |
1 (<1) |
| Dolor en el lugar de infusión |
11 (6) |
0 |
| Dolor |
10 (6) |
0 |
| Dolor en el lugar de inserción del catéter |
8 (5) |
0 |
| Infecciones e infestaciones |
||
| Herpes zóster (Herpes zoster) |
18 (10) |
5 (3) |
| Infecciones de las vías respiratorias superiores |
18 (10) |
0 |
| Infección del tracto urinario |
17 (10) |
4 (2) |
| Sinusitis |
15 (9) |
0 |
| Neumonía |
14 (8) |
9 (5) |
| Neutropenia febril |
11 (6) |
11 (6) |
| Candidiasis oral |
11 (6) |
2 (1) |
| Rinofaringitis |
11 (6) |
0 |
| Pruebas de laboratorio |
||
| Pérdida de peso |
31 (18) |
3 (2) |
| Del metabolismo y nutrición |
||
| Anorexia |
40 (23) |
3 (2) |
| Deshidratación |
24 (14) |
8 (5) |
| Pérdida de apetito |
22 (13) |
1 (<1) |
| Hipokalemia |
15 (9) |
9 (5) |
| Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
||
| Dolor de espalda |
25 (14) |
5 (3) |
| Artralgia |
11 (6) |
0 |
| Dolor en las extremidades |
8 (5) |
2 (1) |
| Dolor óseo |
8 (5) |
0 |
| Del sistema nervioso |
||
| Cefalea |
36 (21) |
0 |
| Vertigo |
25 (14) |
0 |
| Disgeusia |
13 (7) |
0 |
| Del sistema psíquico |
||
| Insomnio |
23 (13) |
0 |
| Ansiedad |
14 (8) |
1 (<1) |
| Depresión |
10 (6) |
0 |
| Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino |
||
| Tos |
38 (22) |
1 (<1) |
| Disnea |
28 (16) |
3 (2) |
| Dolor de garganta/faringe |
14 (8) |
1 (<1) |
| Sibilancias |
8 (5) |
0 |
| Obstrucción nasal |
8 (5) |
0 |
| De la piel y tejidos subcutáneos |
||
| Erupción cutánea |
28 (16) |
1 (<1) |
| Prurito |
11 (6) |
0 |
| Piel seca |
9 (5) |
0 |
| Sudoración nocturna |
9 (5) |
0 |
| Hiperhidrosis |
8 (5) |
0 |
| Del sistema vascular |
||
| Hipotensión |
10 (6) |
2 (1) |
* Los pacientes podrían haber notificado más de una reacción adversa.
Nota. Cada paciente fue contabilizado solo una vez en cada categoría de reacciones adversas y solo una vez en cada categoría de órganos y sistemas.
La toxicidad hematológica, evaluada mediante parámetros de laboratorio y grados de gravedad según la clasificación CTC (Common Toxicity Criteria — Criterios Comunes de Toxicidad, desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.), en pacientes con NHL que recibieron tratamiento en el análisis combinado de dos estudios con un solo grupo, se muestra en la Tabla 4.
Los resultados clínicamente relevantes de los análisis bioquímicos de laboratorio que fueron nuevos o que empeoraron en comparación con el nivel basal y que se observaron en >1 % de los pacientes con NHL (grado III o IV) en el análisis combinado incluyeron:
- hiperglucemia (3 %),
- aumento de los niveles de creatinina (2 %),
- hiponatremia (2 %),
- hipocalcemia (2 %).
Tabla 4
Frecuencia de alteraciones en parámetros hematológicos de laboratorio en pacientes que recibieron bendamustina hidrocloruro en estudios con NHL.
| Hematológico |
Porcentaje de pacientes |
|
| Todos los grados (%) |
Grados III/IV (%) |
|
| Disminución del nivel de linfocitos |
99 |
94 |
| Disminución del nivel de leucocitos |
94 |
56 |
| Disminución del nivel de hemoglobina |
88 |
11 |
| Disminución del nivel de neutrófilos |
86 |
60 |
| Disminución del nivel de plaquetas |
86 |
25 |
En ambos estudios, las reacciones adversas graves, independientemente de la relación causal, se observaron en el 37 % de los pacientes que recibieron bendamustina clorhidrato. Las reacciones adversas graves más frecuentes que ocurrieron en ≥5 % de los pacientes fueron neutropenia febril y neumonía.
Otras reacciones adversas graves clínicamente significativas notificadas en estudios clínicos y/o durante la experiencia poscomercialización incluyen: insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, hipersensibilidad, reacciones cutáneas, fibrosis pulmonar, síndrome mielodisplásico. Las reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento con el medicamento y registradas en estudios clínicos incluyeron mielosupresión, infecciones, neumonía, síndrome de lisis tumoral y reacciones de infusión. También se observaron con menor frecuencia reacciones adversas que potencialmente podrían estar relacionadas con el tratamiento con bendamustina clorhidrato, tales como hemólisis, disgeusia (alteración del gusto), neumonía atípica, sepsis, herpes zóster, eritema, dermatitis y necrosis cutánea.
Experiencia poscomercialización con bendamustina
Durante la experiencia poscomercialización con bendamustina clorhidrato se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes se reciben de forma voluntaria de una población de tamaño indeterminado, no es posible estimar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal definitiva con el uso del medicamento.
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: pancitopenia.
Alteraciones del sistema cardiocirculatorio: fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva (algunos casos fatales), infarto de miocardio (algunos casos fatales), palpitaciones.
Alteraciones generales y en el sitio de administración: reacciones en el sitio de inyección (incluyendo flebitis, picazón, irritación, dolor, hinchazón), reacciones en el sitio de infusión (incluyendo flebitis, picazón, irritación, dolor, hinchazón).
Alteraciones del sistema inmunitario: anafilaxia.
Infecciones e infestaciones: neumonía causada por Pneumocystis jiroveci; leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP).
Alteraciones del riñón y del sistema urinario: diabetes insípida nefrogénica (DIN). Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos: neumonitis. Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), cáncer de piel no melanoma, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (TEN).
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación
Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante
Yugia Pharma Specialities Limited
Dirección del fabricante y lugar de actividad
Unit-1, Survey No. 550, 551 y 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, Distrito Medchal, Telangana 500101 – India.