Ауротаз-р

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АУРОТАЗ-Р (AUROTAZ-Р)

Состав:

действующие вещества: piperacillin, tazobactam;

1 флакон содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллину 2 г, тазобактама натрия эквивалентно тазобактаму 0,25 г (для дозировки 2,25 г) или

1 флакон содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллину 4 г, тазобактама натрия эквивалентно тазобактаму 0,5 г (для дозировки 4,5 г).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желтоватого цвета в прозрачной стеклянной ампуле, укупоренной серой резиновой пробкой с алюминиевым колпачком типа Flip-off, с пластиковой крышкой фиолетового цвета (для дозировки 2,25 г) или с пластиковой крышкой красного цвета (для дозировки 4,5 г).

Фармакотерапевтическая группа. Комбинации пенициллинов, включая с ингибиторами бета-лактамаз. Код АТХ J01C R05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Пиперациллин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, подавляющий активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, однако он не ингибирует ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включая многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазу, устойчивые к пиперациллину в отдельности.

Фармакокинетико-фармакодинамическое соотношение.

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает минимальную ингибирующую концентрацию (% T>МИК), считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина.

Механизм устойчивости.

Существуют два механизма устойчивости к Ауротаз-Р, а именно:

• Инактивация пиперациллинового компонента бета-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту от бета-лактамаз широкого спектра действия (ESBLs) молекулярных классов А и D.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящая к снижению сродства пиперациллина к мишени в бактериальной клетке.

Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия многосубстратных эффлюксных насосов могут вызывать или способствовать резистентности бактерий к Ауротаз-Р, особенно у грамотрицательных бактерий.

Пороговые значения.

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические пороговые значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) для пиперациллина/тазобактама (01.01.2020, версия 10.0). Для целей тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама 4 мг/л.

Патогенный микроорганизм	Связанные со штаммом пороговые значения, в зависимости от штамма (Ч ≤ / Р >), мг/л пиперациллина
Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus species	-2
Enterococcus species	-3
Стрептококки групп А, В, С и G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Стрептококки группы Viridans	-6
Haemophilus influenzae	0,250/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Грамположительные анаэробы (кроме Clostridioides difficile)	8/16
Грамотрицательные анаэробные	8/16
Пороговые значения чувствительности, не связанные с видами (ФК/ФД)	4/16
1 Для нескольких агентов EUCAST внедрил контрольные точки, которые классифицируют организмы дикого типа (организмы без фенотипически выявленных механизмов приобретённой резистентности к агенту) как «чувствительный, повышенное воздействие (П)» вместо «чувствительный, стандартный режим дозирования (Ч)». Пороговые значения для определения чувствительности для этих комбинаций организм/агент указаны как произвольные, «вне диапазона» пороговые значения Ч ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые устойчивы к метициллину. Любой из этих механизмов делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительны ко всем пенициллинам. Стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинам (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксацилин) и нафциллину. При применении препаратов, вводимых перорально, следует соблюдать осторожность, чтобы достичь достаточного воздействия на место инфекции. Стафилококки, протестированные на устойчивость к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-негативными и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него). 3 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него) определяется на основе чувствительности к ампициллину. Устойчивость к ампициллину встречается редко у E. faecalis (следует подтвердить с помощью теста МИК), но часто встречается у E. faecium. 4 Чувствительность Streptococcus групп A, B, C и G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для Streptococcus группы B. Streptococcus групп A, B, C и G не продуцируют бета-лактазы. Добавление ингибитора бета-лактамаз не приносит клинической пользы. 5 Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать тест на оксациллин 1 мкг диска или тест МИК на бензилпенициллин. Когда результат скрининга отрицательный (зона ингибирования оксациллина ≥20 мм или МИК бензилпенициллина ≤0,06 мг/л), все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические контрольные точки, чувствительны без дальнейшего тестирования, за исключением цефаклора, который следует рассматривать как «чувствительный, повышенное воздействие (П)». Streptococcus pneumoniae не вырабатывает бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамаз не приносит клинической пользы. Чувствительность определяется по ампициллину (МИК или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить по бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. 7 Чувствительность можно определить по амоксициллину / клавulanовой кислоте.

Чувствительность

Распространение приобретённой резистентности отдельных штаммов может различаться в зависимости от географического положения и времени для конкретных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если местное распространение резистентности ставит под сомнение целесообразность применения лекарственного средства по крайней мере при некоторых типах инфекций, следует обратиться к эксперту.

Группы штаммов в зависимости от чувствительности к пиперациллину/тазобактаму

В основном чувствительные штаммы

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ампициллину или пенициллину) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (только изоляты, чувствительные к метициллину) Staphylococcus spp., Coagulase negative (только изоляты, чувствительные к метициллину) Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B)† Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A)†

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Анаэробные грамположительные микроорганизмы Clostridium spp. Eubacterium spp.

Анаэробные грамположительные кокки ††

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы группа Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Штаммы, для которых приобретённая резистентность может стать проблемой

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae † группа Streptococcus viridans †

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Микроорганизмы с природной резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы Corynebacterium jeikeium Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

Другие микроорганизмы Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

† Стрептококки не являются бактериями, продуцирующими β-лактамазу; резистентность этих микроорганизмов обусловлена изменениями в пенициллинсвязывающих белках (ПСБ), и, следовательно, чувствительные изоляты чувствительны только к пиперациллину. Не сообщалось о резистентности S. pyogenes к пенициллину. †† Включая Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus и Peptostreptococcus spp.

Исследование Merino [инфекции кровотока, вызванные продуцентами (ESBL)].

В проспективном открытом рандомизированном клиническом исследовании не меньшей эффективности с параллельными группами лечения пиперациллином/тазобактамом по сравнению с меропенемом не было достигнуто не менее чем 30-дневной смертности у взрослых пациентов с нечувствительными к цефтриаксону инфекциями кровотока E. coli или K. pneumoniae.

В общей сложности 23 из 187 пациентов (12,3 %), которые были рандомизированы для приема пиперациллина/тазобактама, достигли первичного результата смертности через 30 дней по сравнению с 7 из 191 пациента (3,7 %) в группе приема меропенема (разница риска 8,6 % [односторонний 97,5 % ДИ (доверительный интервал) от –∞ до 14,5 %]; P = 0,90 для не меньшей эффективности). Разница не соответствовала границе для не меньшей эффективности в 5 %. Эффекты были последовательными в анализе протокольной популяции: 18 из 170 пациентов (10,6 %) достигли первичного результата в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 7 из 186 (3,8 %) в группе меропенема (разница риска 6,8 % [односторонний 97,5 % ДИ от –∞ до 12,8 %]; Р = 0,76 для не меньшей эффективности).

Клинический и микробиологический эффекты (вторичные результаты) на 4-й день наблюдались у 121 из 177 пациентов (68,4 %) в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6 %) в группе меропенема (разница риска 6,2 % [95 % ДИ от 15,5 до 3,1 %]; P = 0,19). Для вторичных результатов статистические тесты были двусторонними, при этом показатель P < 0,05 считался значимым.

В этом исследовании был выявлен дисбаланс по показателям смертности между исследуемыми группами. Предполагалось, что смерть в группе пиперациллина/тазобактама связана не с сопутствующей инфекцией, а с основными заболеваниями.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после внутривенного введения (в течение более 30 минут) в дозе 4,5 г составляют 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение.

Как пиперациллин, так и тазобактам примерно на 30 % связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание с белками метаболитов тазобактама незначительно.

Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в частности в интерстициальной жидкости, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 % до 100 % по сравнению с плазменной. Как и при приеме других препаратов из группы пенициллинов, распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация.

Пиперациллин метаболизируется до дезэтилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единственного метаболита.

Выведение.

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68 % принятой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80 % принятой дозы в неизмененном виде, а остаток — в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также секретируются в желчь. После введения однократной или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы составлял от 0,7 до 1,2 часа. Доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама увеличивался при снижении почечного клиренса. Введение тазобактама значительно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама.

Особые популяции пациентов.

Периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются примерно на 25 % и 18 % соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Путем гемодиализа выводится от 30 % до 50 % пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5 % тазобактама выводится в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводится приблизительно 6 % и 21 % дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, включая до 18 % дозы тазобактама, выводимой в виде метаболита.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики в данной возрастной группе приблизительный показатель клиренса у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет сравнивали с показателем у взрослых. Средний показатель для возрастной группы (среднеквадратическое отклонение) составил 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Приблизительный клиренс пиперациллина для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80 % от этого значения. Средний для возрастной группы объем распределения пиперациллина (среднеквадратическое отклонение) составил 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми людьми был дольше на 32 % и 55 % соответственно. Эта разница, вероятно, обусловлена возрастными изменениями в клиренсе креатинина.

Раса

Различия между фармакокинетикой пиперациллина и тазобактама у азиатских (n=9) и европейских (n=9) здоровых добровольцев, которым вводили однократную дозу 4,5 г, замечено не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Ауротаз-Р показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет:

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложнённые внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Лечение пациентов с бактериемией, возникающей одновременно или которая может быть связана с любой из вышеуказанных инфекций.

Ауротаз-Р может применяться для лечения у пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• осложнённые внутрибрюшные инфекции.

Ауротаз-Р может применяться для лечения у педиатрических пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, любому другому антибактериальному средству группы пенициллинов или вспомогательным веществам.

Острые тяжёлые аллергические реакции на другие бета-лактамные средства в анамнезе (например, цефалоспорины, монобактамы или карбапенемы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к удлинению нервно-мышечной блокады. Ввиду схожего механизма действия ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым неполяризующим миорелаксантом, может быть удлинена при введении пиперациллина.

Антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему коагуляции крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата, поэтому для предотвращения токсического эффекта необходимо контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови у пациентов.

Пробенецид. Как и в случае с другими препаратами пенициллиновой группы, одновременное применение пробенецида и препарата Ауротаз-Р приводит к удлинению периода полувыведения и снижению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако пиковые концентрации обоих препаратов в плазме крови не изменяются.

Аминогликозиды. Пиперациллин отдельно или в комбинации с тазобактамом существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита М1 также существенно не изменялась при введении тобрамицина.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью наблюдалась инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином.

Информацию о совместном применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Несовместимость» и «Способ применения и дозы».

Ванкомицин. Исследования показали увеличение частоты острого нарушения функции почек у пациентов, которым одновременно вводили пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»). В ряде исследований взаимодействие зависело от дозы ванкомицина.

Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не было зафиксировано.

Влияние на лабораторные анализы. Неферментативные методы определения глюкозы в моче могут дать ложноположительные результаты, как и при применении других препаратов пенициллиновой группы. Поэтому во время терапии лекарственным средством рекомендуется использовать ферментативный метод определения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. На измерение белка с помощью тест-полосок влияние отсутствует.

Прямая проба Кумбса может быть положительной.

Тесты Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA могут дать ложноположительные результаты у пациентов, получающих лекарственное средство. Сообщалось о перекрёстных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, не относящимися к Aspergillus, при использовании теста Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты вышеуказанных анализов у пациентов, принимающих Ауротаз-Р, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

Особенности применения.

При выборе данного лекарственного средства для лечения конкретного пациента следует учитывать целесообразность применения полусинтетического пенициллина широкого спектра действия на основании таких факторов, как тяжесть инфекции и распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам.

Перед началом терапии Ауротаз-Р необходимо тщательно исследовать пациента на наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным препаратам (например, цефалоспоринам, монобактамам или карбапенемам) и другим аллергенам. Известны случаи тяжелых, а иногда и с летальным исходом реакций гиперчувствительности (анафилактических/анафилактоидных, включая шок) у пациентов, получавших терапию пенициллинами, в том числе препаратом с действующим веществом пиперациллин/тазобактам. Такие реакции более вероятны у лиц с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. При тяжелых реакциях гиперчувствительности необходимо прекратить применение антибиотика и, возможно, назначить адреналин и провести другие неотложные мероприятия.

Лекарственное средство может вызывать тяжелые побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении у пациента кожных высыпаний необходимо тщательно наблюдать за его состоянием и прекратить применение пиперациллина/тазобактама в случае прогрессирования кожных поражений.

Антибиотик-индуцированный псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой и упорной диареей, иногда угрожающей жизни пациента. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать как во время антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях применение препарата следует прекратить.

Лечение Ауротаз-Р может привести к появлению резистентных микроорганизмов, которые, в свою очередь, могут вызвать суперинфекцию.

У некоторых пациентов, принимавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда такие реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: временем свертывания крови, агрегацией тромбоцитов и протромбиновым временем. Чаще всего такие нарушения наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. При выявлении кровотечения введение антибиотика следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Поскольку при длительной терапии могут развиваться лейкопения и нейтропения, необходимо проводить периодический мониторинг показателей крови.

Как и при применении других препаратов группы пенициллинов, при превышении рекомендованных доз у пациентов (особенно у пациентов с нарушением функции почек) возможно развитие неврологических осложнений в виде нервно-мышечного возбуждения или судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, пиперациллин. О таких случаях часто сообщалось после лечения продолжительностью более 10 дней. ГЛГ — это опасное для жизни состояние патологической иммунной активации, характеризующееся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (такими как лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние признаки патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. При подтверждении диагноза ГЛГ лечение пиперациллином/тазобактамом (piperacillin/tazobactam), пиперациллином следует прекратить.

Почечная недостаточность.

С учетом потенциальной нефротоксичности пиперациллин/тазобактам следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо корректировать внутривенные дозы и интервалы введения в зависимости от степени нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). При дополнительном анализе данных, собранных в крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором оценивалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения общепринятых антибиотиков пациентам в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама ассоциировалось с более низкой частотой обратимого улучшения показателей СКФ по сравнению с другими антибиотиками. Результаты этого дополнительного анализа показали, что пиперациллин/тазобактам может быть причиной задержки нормализации функции почек у таких пациентов.

Совместное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого повреждения почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Данное лекарственное средство содержит 108 мг (4,70 ммоль) натрия на флакон Ауротаз-Р в дозировке 2,25 г или 216 мг (9,41 ммоль) натрия на флакон Ауротаз-Р в дозировке 4,5 г.

Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

У пациентов с низким уровнем калия в организме или у тех, кто принимает препараты, снижающие уровень калия, может развиться гипокалиемия. У таких пациентов необходимо периодически контролировать электролитный баланс.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. На данный момент отсутствуют или ограничены данные о применении Ауротаз-Р у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие токсического воздействия на плод, однако тератогенность отсутствовала при дозах, токсичных для организма матери. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Ауротаз-Р можно применять в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Период кормления грудью. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрацию тазобактама в грудном молоке не изучали. Лечение женщин в период кормления грудью данным лекарственным средством показано только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность. Исследования на крысах показали, что внутрибрюшинное введение тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама не оказывает влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Дозирование.

Доза и частота введения лекарственного средства Ауротаз-Р зависят от тяжести и локализации инфекции, а также от возможных возбудителей.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет.

Инфекции.

Обычная доза препарата Ауротаз-Р (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) составляет 4,5 г каждые 8 часов.

При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Данная схема введения может также применяться для лечения пациентов с особенно тяжелыми формами других выявленных инфекций.

В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения для взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с указанием показаний или состояний:

Частота введения	Показания к применению Ауротаз-Р в дозировке 4,5 г
Каждые 6 часов	Тяжелая пневмония
	Нейтропения у взрослых, вероятно, связанная с бактериальной инфекцией
Каждые 8 часов	Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)
	Осложненные внутрибрюшные инфекции
	Инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы)

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама
> 40	Коррекция дозы не требуется
20-40	Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 8 часов
< 20	Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 12 часов

В связи с тем, что гемодиализ выводит 30–50 % пиперациллина за 4 часа, необходимо вводить одну дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г/0,25 г после каждого сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

Инфекции.

В таблице ниже приведены рекомендуемая частота применения и дозировка в зависимости от массы тела детей в возрасте от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний:

Доза в соответствии с массой тела и частота введения	Показания или состояния
80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на кг массы тела/каждые 6 часов	Нейтропения, у детей, у которых наблюдается лихорадка, вероятно, вызванная бактериальной инфекцией*
100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на кг массы тела/каждые 8 часов	Осложнённые внутрибрюшные инфекции*

* Не превышать максимальную дозу 4,5 г, введенную в течение 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама
> 50	Коррекция дозы не требуется
≤ 50	70 мг пиперациллина/8,75 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 часов.

Для детей на гемодиализе необходима одна дополнительная доза в 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама на кг массы тела после каждой процедуры диализа.

Дети в возрасте до 2 лет.

Эффективность и безопасность Ауротаз-Р для лечения детей в возрасте до 2 лет не установлена.

Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения при большинстве показаний составляет 5–14 дней. Однако для определения продолжительности лечения необходимо руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования.

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного применения.

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Содержимое флакона необходимо растворить растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Взбалтывать флакон до полного растворения порошка. При постоянном взбалтывании восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут.

Содержимое флакона	Объем растворителя*, который следует добавить во флакон
Пиперациллин/тазобактам 2 г/0,25 г	10 мл
Пиперациллин/тазобактам 4 г/0,5 г	20 мл

* Совместимые растворители для восстановления:

• Стерильная вода для инъекций¹
• 0,9 % раствор натрия хлорида
• 5 % водный раствор глюкозы

¹ Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одну дозу — 50 мл.

Восстановленные растворы следует отбирать из флакона при помощи шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, отбор содержимого флакона при помощи шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разбавлены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) с одним из следующих совместимых растворителей:

• Стерильная вода для инъекций
• 0,9 % раствор натрия хлорида
• 5 % водный раствор глюкозы.

Дети.

Препарат можно применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки препарата. В большинстве таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, симптомы наблюдались при введении обычных рекомендуемых доз. У пациентов могут наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз для внутривенного введения (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение. При передозировке дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама следует прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Лечение — поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента.

Избыточную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таком побочном действии препарата, как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Среди наиболее серьезных побочных реакций — псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые наблюдались у от 1 до 10 пациентов из 10 000.

В большинстве случаев побочные эффекты при применении препарата Ауротаз-Р не были тяжелыми (диарея, рвота, тошнота, сыпь), хорошо переносились пациентами и не требовали отмены препарата. Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не может быть оценена на основании имеющихся на данный момент данных.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, классифицированные по классам систем органов в основном используемых терминах MedDRA. Данные о побочных реакциях, приведенные ниже, указаны по частоте их возникновения в порядке снижения тяжести.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Классы систем органов	Побочные эффекты
Инфекции и инвазии
Часто	Кандидозная суперинфекция*
Редко	Псевдомембранозный колит
Со стороны кроветворной и лимфатической систем
Часто	Тромбоцитопения, анемия*
Нечасто	Лейкопения
Редко	Агранулоцитоз
Частота неизвестна	Панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия*
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, анафилактоидные реакции*, анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.
Со стороны обмена веществ и питания
Нечасто	Гипокалиемия
Психические расстройства
Часто		Бессонница
Частота неизвестна		Бред*
Со стороны нервной системы
Часто	Головная боль
Нечасто	Судорожный приступ*
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто	Артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко	Носовое кровотечение
Частота неизвестна	Эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея
Часто	Боль в животе, рвота, запоры, тошнота, диспепсия
Редко	Стоматит
Со стороны печеночной и желчевыводящей систем
Частота неизвестна	Гепатит*, желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Высыпания, зуд
Нечасто	Многоформная эритема*, крапивница, макулопапулезные высыпания*
Редко	Токсический эпидермальный некролиз*
Частота неизвестна	Синдром Стивенса-Джонсона*, эксфолиативный дерматит, реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*, буллезный дерматит, пурпура
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей
Нечасто	Артралгия, миалгия
Со стороны функции почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна	Почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Часто	Повышение температуры, реакции в месте введения
Нечасто	Озноб
Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований
Часто	Повышение уровней аминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, снижение общего содержания белка и альбумина в крови, положительный прямой тест Кумбса, повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы, мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени
Нечасто	Снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени
Частота неизвестна	Удлинение времени кровотечения, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы в крови

* Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговый период.

Терапия пиперациллином была связана с увеличением числа случаев лейкопении и сыпи у пациентов с муковисцидозом.

Эффекты бета-лактамных антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики, включая пиперациллин/тазобактам, могут вызывать проявления энцефалопатии и судороги (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата является важной мерой. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях в государственные органы здравоохранения.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °С.

Несовместимость.

Нельзя смешивать препарат Ауротаз-Р с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионном флаконе, кроме случаев, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Если Ауротаз-Р необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, с аминогликозидами), вводить препараты следует отдельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида.

Ауротаз-Р не следует смешивать с другими веществами в шприце или инфузионном флаконе, поскольку совместимость не установлена.

Из-за наличия химической нестабильности Ауротаз-Р не следует применять в растворах, содержащих только бикарбонат натрия.

Ауротаз-Р не следует добавлять к препаратам крови или гидролизату альбумина.

Упаковка.

По 2,25 г или 4,5 г порошка в стеклянном флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ауробиндо Фарма Лимитед Юнит ХІІ / Aurobindo Pharma Limited Unit XII.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сарвей № 314, поселок Бачупалли, Бачупалли Мандал, округ Медчал Малкаджирі, Хайдарабад, штат Телангана, 500 090, Индия / Survey Number 314, Bachupally (village), Bachupally Mandal, Medchal Malkajgiri District, Hyderabad, Telangana state, 500 090, India.