Aurotaz-R
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AURATAZ-P (AURATAZ-P)
Composición:
Principios activos: piperacilina, tazobactam;
1 frasco contiene piperacilina sódica equivalente a piperacilina 2 g, tazobactam sódico equivalente a tazobactam 0,25 g (para la presentación de 2,25 g) o
1 frasco contiene piperacilina sódica equivalente a piperacilina 4 g, tazobactam sódico equivalente a tazobactam 0,5 g (para la presentación de 4,5 g).
Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.
Propiedades físicas y químicas principales: polvo cristalino de color blanco a amarillento, contenido en frasco de vidrio transparente, tapado con tapón de goma gris y precinto de aluminio tipo Flip-off, con tapa de plástico de color violeta (para la presentación de 2,25 g) o con tapa de plástico de color rojo (para la presentación de 4,5 g).
Grupo farmacoterapéutico. Combinaciones de penicilinas, incluyendo inhibidores de betalactamasas. Código ATC J01CR05.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción.
La piperacilina, un antibiótico semisintético de amplio espectro de la serie de las penicilinas, inhibe la actividad bacteriana mediante la inhibición de la formación de la membrana celular y la síntesis de la pared celular.
El tazobactam, un betalactámico estructuralmente similar a las penicilinas, es un inhibidor de muchas betalactamasas que normalmente causan resistencia frente a penicilinas y cefalosporinas, pero no inhibe las enzimas AmpC ni las metalobetalactamasas. El tazobactam amplía el espectro antibacteriano de la piperacilina, incluyendo numerosas bacterias productoras de betalactamasas que son resistentes a la piperacilina por sí sola.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
El tiempo durante el cual la concentración plasmática supera la concentración inhibitoria mínima (% T>CMi) se considera el factor principal que determina la eficacia farmacodinámica de la piperacilina.
Mecanismos de resistencia.
Existen dos mecanismos de resistencia a Aurotaz-R:
- Inactivación del componente piperacilina por betalactamasas que no son inhibidas por el tazobactam: betalactamasas de las clases moleculares B, C y D. Además, el tazobactam no protege frente a las betalactamasas de espectro extendido (BLEE) de las clases moleculares A y D.
- Modificación de las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP), lo que conduce a una reducción de la afinidad de la piperacilina por su diana molecular en la bacteria.
Asimismo, alteraciones en la permeabilidad de la membrana bacteriana, así como la expresión de bombas de eflujo múltiples, pueden causar o contribuir a la resistencia bacteriana frente a Aurotaz-R, especialmente en bacterias gramnegativas.
Valores de corte.
EUCAST (Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad Antimicrobiana) ha establecido valores de corte clínicos de CMI (concentración inhibitoria mínima) para piperacilina/tazobactam (01-01-2020, versión 10.0). A efectos de la prueba de sensibilidad antimicrobiana, se ha establecido una concentración de tazobactam de 4 mg/l.
| Microorganismo patógeno |
Valores umbral dependientes del linaje asociados al linaje (S ≤ / R >), mg/l de piperacilina |
| Enterobacterales (anteriormente Enterobacteriaceae) |
8/16 |
| Pseudomonas aeruginosa |
< 0,001/161 |
| Staphylococcus species |
-2 |
| Enterococcus species |
-3 |
| Estreptococos de los grupos A, B, C y G |
-4 |
| Streptococcus pneumoniae |
-5 |
| Estreptococos del grupo Viridans |
-6 |
| Haemophilus influenzae |
0,250/0,25 |
| Moraxella catarrhalis |
-7 |
| Anaerobios grampositivos (excepto Clostridioides difficile) |
8/16 |
| Anaerobios gramnegativos |
8/16 |
| Límites de sensibilidad no dependientes de especie (CB/CD) |
4/16 |
| 1 Para varios agentes, EUCAST ha establecido puntos de corte que clasifican a los organismos de tipo salvaje (organismos sin mecanismos fenotípicamente detectados de resistencia adquirida al agente) como «sensible, efecto aumentado (P)» en lugar de «sensible, régimen estándar de dosificación (S)». Los valores umbral para determinar la sensibilidad para estas combinaciones de organismo/agente se indican como arbitrarios, «fuera de escala», con valores umbral S ≤ 0,001 mg/l. 2 La mayoría de los estafilococos producen penicilinasa y algunos son resistentes a la meticilina. Cualquier mecanismo los hace resistentes a la benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina. Los estafilococos sensibles a la benzilpenicilina y cefoxitina pueden ser sensibles a todas las penicilinas. Los estafilococos resistentes a la benzilpenicilina pero sensibles a la cefoxitina son sensibles a las combinaciones con inhibidores de β-lactamasas, penicilinas isoxazólicas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y flucloxacilina) y naftcilina. En cuanto a los medicamentos administrados por vía oral, debe tenerse precaución para lograr un efecto adecuado en el sitio de la infección. Los estafilococos que han demostrado resistencia a la cefoxitina son resistentes a todas las penicilinas. Los S. saprophyticus sensibles a la ampicilina son mecA-negativos y sensibles a la ampicilina, amoxicilina y piperacilina (con o sin inhibidor de betalactamasas). 3 La sensibilidad a la ampicilina, amoxicilina y piperacilina (con o sin inhibidor de betalactamasas) se determina según la sensibilidad a la ampicilina. La resistencia a la ampicilina es infrecuente en E. faecalis (debe confirmarse mediante prueba de CMI), pero es frecuente en E. faecium. 4 La sensibilidad de los estreptococos de los grupos A, B, C y G a las penicilinas se determina según la sensibilidad a la benzilpenicilina, excepto para la fenoximetilpenicilina y las penicilinas isoxazólicas en el grupo B. Los estreptococos de los grupos A, B, C y G no producen betalactamasas. La adición de un inhibidor de betalactamasas no aporta beneficio clínico. 5 Para excluir mecanismos de resistencia a los betalactámicos, debe utilizarse la prueba con disco de oxacilina de 1 µg o la prueba de CMI con benzilpenicilina. Cuando el resultado del cribado es negativo (zona de inhibición de oxacilina ≥20 mm o CMI de benzilpenicilina ≤0,06 mg/l), todos los betalactámicos para los que existan puntos de corte clínicos se consideran sensibles sin necesidad de pruebas adicionales, excepto cefacloro, que debe considerarse como «sensible, efecto aumentado (P)». Streptococcus pneumoniae no produce betalactamasa. La adición de un inhibidor de betalactamasas no aporta beneficio clínico. La sensibilidad se determina mediante ampicilina (CMI o diámetro de la zona). 6 Para aislados sensibles a la benzilpenicilina, la sensibilidad puede determinarse mediante benzilpenicilina o ampicilina. Para aislados resistentes a la benzilpenicilina, la sensibilidad se determina según la ampicilina. 7 La sensibilidad puede determinarse mediante amoxicilina/ácido clavulánico. |
|
Sensibilidad
La extensión de la resistencia adquirida en cepas seleccionadas puede variar según la ubicación geográfica y el tiempo para especies individuales, por lo que es recomendable disponer de información local sobre la resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuera necesario, cuando la difusión local de la resistencia ponga en duda la conveniencia del uso del medicamento para tratar al menos algunos tipos de infecciones, se deberá consultar a un experto.
| Grupos de cepas, según la sensibilidad a la piperacilina/tazobactam |
| Cepas principalmente sensibles |
| Microorganismos grampositivos aerobios Enterococcus faecalis (solo aislados sensibles a la ampicilina o penicilina) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo aislados sensibles a la meticilina) Staphylococcus spp., Coagulasa negativa (solo aislados sensibles a la meticilina) Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B)† Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A)† |
| Microorganismos gramnegativos aerobios Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
| Microorganismos grampositivos anaerobios Clostridium spp. Eubacterium spp. |
| Cocos grampositivos anaerobios †† |
| Microorganismos gramnegativos anaerobios grupo Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp. |
| Cepas para las que la resistencia adquirida puede ser un problema |
| Microorganismos grampositivos aerobios Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae † grupo Streptococcus viridans † |
| Microorganismos gramnegativos aerobios Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. |
| Microorganismos con resistencia natural |
| Microorganismos grampositivos aerobios Corynebacterium jeikeium Microorganismos gramnegativos aerobios Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia |
| Otros microorganismos Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
| † Los estreptococos no son bacterias productoras de β-lactamasa; la resistencia de estos microorganismos se debe a alteraciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), por lo tanto, los aislados sensibles son sensibles únicamente a la piperacilina. No se ha notificado resistencia de S. pyogenes a la penicilina. †† Incluye Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus y Peptostreptococcus spp. |
Estudio Merino [infecciones del torrente sanguíneo causadas por productores de ESBL].
En un estudio clínico prospectivo, abierto, aleatorizado, de no inferioridad con grupos de tratamiento paralelos, la comparación de piperacilina/tazobactam frente a meropenem no demostró una mortalidad a los 30 días inferior en adultos con bacteriemia por E. coli o K. pneumoniae resistentes a ceftriaxona.
En total, 23 de 187 pacientes (12,3 %) asignados aleatoriamente al grupo de piperacilina/tazobactam alcanzaron el resultado primario de mortalidad a los 30 días, en comparación con 7 de 191 pacientes (3,7 %) en el grupo de meropenem (diferencia de riesgo 8,6 % [intervalo de confianza unilateral del 97,5 % de –∞ a 14,5 %]; p = 0,90 para no inferioridad). La diferencia no cumplió el umbral de no inferioridad del 5 %. Los efectos fueron consistentes en el análisis de la población por protocolo: 18 de 170 pacientes (10,6 %) alcanzaron el resultado primario en el grupo de piperacilina/tazobactam frente a 7 de 186 (3,8 %) en el grupo de meropenem (diferencia de riesgo 6,8 % [intervalo de confianza unilateral del 97,5 % de –∞ a 12,8 %]; p = 0,76 para no inferioridad).
Los efectos clínicos y microbiológicos (resultados secundarios) al día 4 se observaron en 121 de 177 pacientes (68,4 %) en el grupo de piperacilina/tazobactam frente a 138 de 185 (74,6 %) en el grupo de meropenem (diferencia de riesgo 6,2 % [intervalo de confianza del 95 % de –15,5 a –3,1 %]; p = 0,19). Para los resultados secundarios, las pruebas estadísticas fueron bilaterales, considerándose significativo un valor de p < 0,05.
En este estudio se observó un desequilibrio en las tasas de mortalidad entre los grupos estudiados. Se consideró que las muertes en el grupo de piperacilina/tazobactam no estaban relacionadas con la infección concurrente, sino con las enfermedades de base.
Farmacocinética.
Absorción.
Las concentraciones máximas de piperacilina y tazobactam tras administración intravenosa (durante más de 30 minutos) en una dosis de 4,5 g son de 298 µg/ml y 34 µg/ml, respectivamente.
Distribución.
Tanto la piperacilina como el tazobactam se unen aproximadamente en un 30 % a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de la piperacilina y del tazobactam no depende de la presencia de otras sustancias. La unión a proteínas de los metabolitos del tazobactam es insignificante.
La piperacilina y el tazobactam se distribuyen libremente en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo el líquido intersticial, la vesícula biliar, los pulmones, la bilis y los huesos. Las concentraciones en los tejidos generalmente representan entre el 50 % y el 100 % de las concentraciones plasmáticas. Como ocurre con otros fármacos del grupo de las penicilinas, la distribución del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es baja en ausencia de inflamación meníngea.
Biotransformación.
La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetilado que presenta una actividad microbiológica mínima. El tazobactam se metaboliza a un único metabolito microbiológicamente inactivo.
Eliminación.
La piperacilina y el tazobactam se eliminan por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se elimina rápidamente sin cambios, con un 68 % de la dosis administrada excretada en la orina. El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por vía renal, con un 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios y el resto como único metabolito. La piperacilina, el tazobactam y la desetilpiperacilina también se secretan en la bilis. Tras la administración de dosis únicas o múltiples de piperacilina/tazobactam a voluntarios sanos, el periodo de semieliminación en plasma osciló entre 0,7 y 1,2 horas. La dosis y la duración de la infusión no influyeron en este parámetro. El periodo de semieliminación tanto de la piperacilina como del tazobactam aumenta en caso de disminución del aclaramiento renal. La administración de tazobactam no influye significativamente en la farmacocinética de la piperacilina. La piperacilina reduce el índice de eliminación del tazobactam.
Poblaciones especiales de pacientes.
Los periodos de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam aumentan aproximadamente en un 25 % y un 18 %, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática en comparación con personas sanas.
El periodo de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam aumenta en caso de disminución del aclaramiento de creatinina. Cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 20 ml/min, se observa un aumento del doble en el periodo de semieliminación para la piperacilina y del cuádruple para el tazobactam, en comparación con pacientes con función renal normal.
Mediante hemodiálisis se elimina entre el 30 % y el 50 % de la piperacilina/tazobactam, así como adicionalmente un 5 % del tazobactam en forma de metabolito. Mediante diálisis peritoneal se elimina aproximadamente el 6 % y el 21 % de la dosis de piperacilina y tazobactam, respectivamente, incluyendo hasta el 18 % de la dosis de tazobactam en forma de metabolito.
Población pediátrica.
En el estudio de farmacocinética en este grupo de edad, el índice de aclaramiento aproximado en pacientes de entre 9 meses y 12 años se comparó con el de adultos. El valor medio para el grupo de edad (desviación estándar) fue de 5,64 (0,34) ml/min/kg. El aclaramiento aproximado de la piperacilina en pacientes de entre 2 y 9 meses fue del 80 % de este valor. El volumen medio de distribución de la piperacilina para el grupo de edad (desviación estándar) fue de 0,243 (0,011) l/kg y no dependió de la edad.
Pacientes de edad avanzada.
El índice medio del periodo de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam en pacientes de edad avanzada fue más largo en un 32 % y un 55 %, respectivamente, en comparación con personas más jóvenes. Esta diferencia probablemente se debe a cambios relacionados con la edad en el aclaramiento de la creatinina.
Raza.
No se observaron diferencias en la farmacocinética de la piperacilina y del tazobactam entre voluntarios sanos asiáticos (n=9) y europeos (n=9) a los que se administró una dosis única de 4,5 g.
Características clínicas.
Indicaciones.
Aurotaz-R está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 2 años de edad:
Adultos y niños a partir de 12 años:
- neumonía grave (incluyendo neumonía asociada al cuidado hospitalario y neumonía asociada al ventilador);
- infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis);
- infecciones intraabdominales complicadas;
- infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (incluyendo complicaciones infecciosas en el pie diabético).
Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o que pueda estar relacionada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.
Aurotaz-R puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con neutropenia y fiebre, probablemente causada por infección bacteriana.
Niños de 2 a 12 años de edad:
- infecciones intraabdominales complicadas.
Aurotaz-R puede utilizarse para el tratamiento de pacientes pediátricos con neutropenia y fiebre, probablemente causada por infección bacteriana.
Debe seguirse las recomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antibacterianos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los principios activos, a cualquier otro agente antibacteriano del grupo de las penicilinas o a los excipientes.
Reacciones alérgicas graves agudas a otros medicamentos beta-lactámicos en la historia clínica (por ejemplo, cefalosporinas, monobactamas o carbapenems).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Miorrelajantes no depolarizantes. La administración concomitante de piperacilina con vecuronio prolonga el bloqueo neuromuscular. Debido al mecanismo de acción similar, se espera que el bloqueo neuromuscular provocado por cualquier miorrelajante no depolarizante pueda prolongarse con la administración de piperacilina.
Anticoagulantes. Al administrarse concomitantemente con heparina, anticoagulantes orales y otros medicamentos que puedan afectar al sistema de coagulación sanguínea, incluyendo la función plaquetaria, se debe realizar un control regular de las pruebas de coagulación.
Metotrexato. La piperacilina puede reducir la excreción del metotrexato, por lo que es necesario controlar los niveles séricos de metotrexato en los pacientes para prevenir efectos tóxicos.
Probenecid. Como ocurre con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, la administración concomitante de probenecid y Aurotaz-R prolonga el periodo de semivida y reduce el aclaramiento renal tanto de la piperacilina como del tazobactam. Sin embargo, las concentraciones máximas en plasma de ambos medicamentos no se modifican.
Aminoglucósidos. La piperacilina sola o combinada con tazobactam no altera significativamente la farmacocinética de la tobramicina en pacientes con función renal normal o con disfunción renal leve a moderada. Tampoco se modificó significativamente la farmacocinética de la piperacilina, el tazobactam y el metabolito M1 tras la administración de tobramicina.
En pacientes con insuficiencia renal grave, se observa inactivación de la tobramicina y la gentamicina por la piperacilina.
Para información sobre la administración conjunta de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos, véanse las secciones «Incompatibilidades» y «Vía y dosis de administración».
Vancomicina. Estudios han mostrado un aumento en la frecuencia de disfunción renal aguda en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactam y vancomicina simultáneamente, en comparación con vancomicina sola (véase la sección «Precauciones de uso»). En algunos estudios, esta interacción dependía de la dosis de vancomicina.
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre piperacilina/tazobactam y vancomicina.
Efecto sobre pruebas de laboratorio. Los métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa en orina pueden dar resultados falsos positivos, como ocurre con otros medicamentos del grupo de las penicilinas. Por ello, durante el tratamiento con este medicamento se recomienda utilizar métodos enzimáticos para la determinación de glucosa en orina.
Algunos métodos químicos para la medición de proteínas en orina pueden dar resultados falsos positivos. No se observa efecto sobre la medición de proteínas mediante tira reactiva.
La prueba directa de Coombs puede ser positiva.
Los ensayos Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA pueden dar resultados falsos positivos en pacientes que reciben este medicamento. Se han notificado reacciones cruzadas con polisacáridos y polifuranosas no pertenecientes a Aspergillus mediante el ensayo Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.
Los resultados positivos de las pruebas mencionadas anteriormente en pacientes que toman Aurotaz-R deben confirmarse mediante otros métodos diagnósticos.
Características de aplicación.
Al elegir este medicamento para el tratamiento de un paciente concreto, se debe considerar la conveniencia de utilizar un penicilina semisintética de amplio espectro basándose en factores tales como la gravedad de la infección y la prevalencia de resistencia frente a otros agentes antibacterianos adecuados.
Antes de iniciar la terapia con Aurotaz-R, se debe investigar cuidadosamente al paciente en cuanto a antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, otros agentes betalactámicos (por ejemplo, cefalosporinas, monobactamas o carbapenémicos) y otros alérgenos. Se han registrado reacciones graves de hipersensibilidad, a veces con desenlace letal (anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock), en pacientes que recibieron tratamiento con penicilinas, incluyendo el medicamento con principio activo piperacilina/tazobactama. Estas reacciones son más probables en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la suspensión inmediata del antibiótico y pueden necesitar la administración de adrenalina y otras medidas de emergencia.
El medicamento puede provocar reacciones adversas graves en la piel, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y erupción exantemática aguda generalizada pustulosa (AGEP) (véase la sección «Reacciones adversas»). Si el paciente presenta erupciones cutáneas, se debe monitorear cuidadosamente su estado y suspender el uso de piperacilina/tazobactama si las lesiones cutáneas progresan.
La colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos puede manifestarse como diarrea grave y persistente, a veces potencialmente mortal. Los síntomas de colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante o después del tratamiento antibacteriano. En tales casos, se debe suspender el uso del medicamento.
El tratamiento con Aurotaz-R puede provocar la aparición de microorganismos resistentes, que a su vez pueden causar superinfecciones.
En algunos pacientes que han recibido antibióticos betalactámicos se han observado síntomas de sangrado. A veces, estas reacciones se han asociado con alteraciones en la coagulación, como el tiempo de coagulación sanguínea, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina. Estas alteraciones se observan con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal. Si se detecta sangrado, se debe suspender la administración del antibiótico y comenzar el tratamiento adecuado.
Dado que durante la terapia prolongada pueden desarrollarse leucopenia y neutropenia, se debe realizar un monitoreo periódico de los parámetros sanguíneos.
Como ocurre con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, la administración de dosis superiores a las recomendadas, especialmente en pacientes con función renal alterada, puede provocar complicaciones neurológicas, como excitación neuromuscular o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas»).
Hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH)
Se han notificado casos de HLH en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactama o piperacilina. Con frecuencia, estos casos se notificaron tras un tratamiento de más de 10 días. La HLH es un síndrome potencialmente mortal causado por una activación inmunitaria patológica, caracterizado por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica excesiva (como fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina sérica, citopenia y hemofagocitosis). Los pacientes que presenten signos tempranos de activación inmunitaria patológica deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de HLH, se debe suspender el tratamiento con piperacilina/tazobactama o piperacilina.
Insuficiencia renal.
Debido a la posible nefrotoxicidad, piperacilina/tazobactama debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal y en aquellos sometidos a hemodiálisis (véase la sección «Reacciones adversas»). Es necesario ajustar las dosis intravenosas y los intervalos de administración según el grado de alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Un análisis adicional basado en datos recopilados en un gran estudio controlado aleatorizado multicéntrico, que evaluó la velocidad de filtración glomerular (VFG) tras la administración de antibióticos de uso común en pacientes críticos, asoció el uso de piperacilina/tazobactama con una menor frecuencia de recuperación reversible de los valores de VFG en comparación con otros antibióticos. Según los resultados de este análisis adicional, piperacilina/tazobactama puede causar un retraso en la normalización de la función renal en estos pacientes.
La administración combinada de piperacilina/tazobactama y vancomicina puede estar asociada con un mayor riesgo de lesión renal aguda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Información importante sobre excipientes.
Este medicamento contiene 108 mg (4,70 mmol) de sodio por vial de Aurotaz-R en la presentación de 2,25 g o 216 mg (9,41 mmol) de sodio por vial de Aurotaz-R en la presentación de 4,5 g.
Esto debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta baja en sodio.
En pacientes con niveles bajos de potasio en el organismo o en aquellos que toman medicamentos que reducen el potasio, puede desarrollarse hipopotasemia. En estos pacientes se debe controlar periódicamente el equilibrio electrolítico.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. Actualmente no existen datos o existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de Aurotaz-R en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos sobre el feto, pero no se observó teratogenicidad a dosis tóxicas para el organismo materno. La piperacilina y el tazobactama atraviesan la placenta. Aurotaz-R solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la mujer y el feto.
Lactancia. La piperacilina atraviesa la leche materna en concentraciones insignificantes. No se ha estudiado la concentración de tazobactama en la leche materna. El tratamiento con este medicamento durante la lactancia solo está indicado si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la mujer y el lactante.
Fertilidad. Estudios en ratas han demostrado que la administración intraperitoneal de tazobactama o la combinación de piperacilina/tazobactama no afecta la función reproductiva ni la capacidad de fertilización.
Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento en la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Dosificación.
La dosis y la frecuencia de administración del medicamento Aurotaz-R dependen de la gravedad y localización de la infección, así como de los posibles agentes patógenos implicados.
Adultos y niños a partir de 12 años.
Infecciones.
La dosis habitual del medicamento Aurotaz-R (4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam) es de 4,5 g cada 8 horas.
En caso de neumonía asociada al hospital y en infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia, la dosis recomendada es de 4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam cada 6 horas. Este esquema de administración también puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con formas particularmente graves de otras infecciones identificadas.
En la tabla siguiente se muestra la frecuencia de administración recomendada para pacientes adultos y niños a partir de 12 años, con indicación de las afecciones o estados correspondientes:
| Frecuencia de administración |
Indicaciones para el uso de Aurotas-R en dosis de 4,5 g |
| Cada 6 horas |
Neumonía grave |
| Neutropenia en adultos, probablemente asociada con infección bacteriana |
|
| Cada 8 horas |
Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis) |
| Infecciones intraabdominales complicadas |
|
| Infecciones de la piel y de los tejidos blandos (incluyendo complicaciones infecciosas en el pie diabético) |
Pacientes con insuficiencia renal.
La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal, tal como se indica a continuación (es necesario evaluar a cada paciente en busca de signos de toxicidad de los principios activos; la dosis y el intervalo de administración del medicamento deben ajustarse adecuadamente):
| Clearance de creatinina (ml/min) |
Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam |
| > 40 |
No se requiere ajuste de dosis |
| 20-40 |
Dosis máxima recomendada: 4 g/0,5 g cada 8 horas |
| < 20 |
Dosis máxima recomendada: 4 g/0,5 g cada 12 horas |
Dado que la hemodiálisis elimina del 30 al 50 % del piperacilino en 4 horas, es necesario administrar una dosis adicional de piperacilina/tazobactama de 2 g/0,25 g tras cada sesión de diálisis.
Pacientes con insuficiencia hepática.
No se requiere ajuste de la dosis.
Pacientes de edad avanzada.
En pacientes de edad avanzada con función renal normal o con un aclaramiento de creatinina superior a 40 ml/min no se requiere ajuste de la dosis.
Niños de 2 a 12 años de edad.
Infecciones.
En la tabla siguiente se muestra la frecuencia recomendada de administración y la dosis según el peso corporal en niños de 2 a 12 años, indicando las indicaciones o estados clínicos correspondientes:
| Dosis según el peso corporal y frecuencia de administración |
Indicaciones o estados |
| 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por kg de peso corporal/cada 6 horas |
Neutropenia, en niños con fiebre probablemente causada por infección bacteriana* |
| 100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam por kg de peso corporal/cada 8 horas |
Infecciones intraabdominales complicadas* |
* No exceder la dosis máxima de 4,5 g administrada durante 30 minutos.
Pacientes con insuficiencia renal.
La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal, como se indica a continuación (es necesario evaluar a cada paciente en busca de signos de toxicidad de los principios activos; la dosis y el intervalo de administración del medicamento deben ajustarse adecuadamente):
| Depuración de la creatinina (ml/min) |
Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam |
| > 50 |
No se requiere ajuste de dosis |
| ≤ 50 |
70 mg de piperacilina/8,75 mg de tazobactam por kg de peso corporal cada 8 horas. |
Para niños en hemodiálisis, se requiere una dosis adicional de 40 mg de piperacilina/5 mg de tazobactam por kg de peso corporal después de cada sesión de diálisis.
- Niños menores de 2 años.*
La eficacia y seguridad de Aurotaz-R para el tratamiento de niños menores de 2 años no han sido establecidas.
No existen datos de estudios clínicos controlados.
Duración del tratamiento.
Habitualmente, la duración del tratamiento para la mayoría de las indicaciones es de 5 a 14 días. Sin embargo, la duración del tratamiento debe determinarse según el estado del paciente, la gravedad de la infección y los resultados de los exámenes clínicos y bacteriológicos.
Instrucciones para la preparación de la solución para administración intravenosa.
La preparación de la solución para administración intravenosa debe realizarse en condiciones asépticas. Antes de su uso, la solución preparada debe examinarse visualmente para descartar la presencia de partículas mecánicas y signos de cambio de color. Solo debe utilizarse una solución clara y libre de partículas mecánicas.
El contenido del frasco debe disolverse con el disolvente en la cantidad indicada en la tabla siguiente. Agitar el frasco hasta lograr la completa disolución del polvo. La reconstitución de la solución se produce en 5 a 10 minutos con agitación continua.
| Contenido del frasco |
Volumen del disolvente* que debe añadirse al frasco |
| Piperacilina/tazobactam 2 g/0,25 g |
10 ml |
| Piperacilina/tazobactam 4 g/0,5 g |
20 ml |
* Disolventes compatibles para la reconstitución:
- Agua para inyección estéril1
- Solución de cloruro de sodio al 0,9 %
- Solución acuosa de glucosa al 5 %
1 El volumen máximo recomendado de agua para inyección estéril por dosis es de 50 ml.
Las soluciones reconstituidas deben extraerse del frasco mediante una jeringa. Si la reconstitución se realiza según las recomendaciones, la extracción del contenido del frasco mediante jeringa garantizará la disponibilidad de la cantidad declarada de piperacilina/tazobactam. Las soluciones reconstituidas pueden diluirse adicionalmente hasta el volumen deseado (de 50 ml a 150 ml) con uno de los siguientes disolventes compatibles:
- Agua para inyección estéril
- Solución de cloruro de sodio al 0,9 %
- Solución acuosa de glucosa al 5 %.
Niños.
El medicamento puede administrarse a niños a partir de los 2 años de edad.
Sobredosificación.
Síntomas. Se han notificado casos de sobredosificación con este medicamento. La mayoría de estos casos, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea, se observaron tras la administración de las dosis recomendadas habituales. En los pacientes puede observarse excitación neuromuscular o convulsiones si se superan las dosis recomendadas para administración intravenosa (especialmente en pacientes con insuficiencia renal).
Tratamiento. En caso de sobredosificación, se debe interrumpir la administración de piperacilina/tazobactam. No se conoce un antídoto específico.
El tratamiento será de soporte y sintomático, según el estado del paciente.
La concentración excesiva de piperacilina o tazobactam en suero puede reducirse mediante hemodiálisis (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Reacciones adversas.
La reacción adversa del medicamento más frecuentemente notificada fue diarrea (observada en 1 de cada 10 pacientes). Entre las reacciones adversas más graves se incluyen el colitis pseudomembranosa y la necrólisis epidérmica tóxica, que se han observado entre 1 y 10 pacientes de cada 10.000.
En la mayoría de los casos, las reacciones adversas durante el uso de Aurotaz-R no fueron graves (diarrea, vómitos, náuseas, erupción cutánea), fueron bien toleradas por los pacientes y no requirieron la interrupción del tratamiento. La frecuencia de aparición de pancitopenia, shock anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson no puede determinarse con base en los datos disponibles hasta la fecha.
En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas afectados, utilizando principalmente los términos preferentes de MedDRA. Los datos sobre reacciones adversas que se indican a continuación se presentan según su frecuencia de aparición, ordenada por gravedad decreciente.
Las reacciones adversas se indican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100); raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000); y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).
| Clases de sistemas orgánicos |
Efectos adversos |
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| Infecciones e invasiones |
||||
| Frecuente |
Superinfección por candidiasis* |
|||
| Raro |
Colitis pseudomembranosa |
|||
| Del sistema hematopoyético y linfático |
||||
| Frecuente |
Trombocitopenia, anemia* |
|||
| Infrecuente |
Leucopenia |
|||
| Raro |
Agranulocitosis |
|||
| Frecuencia desconocida |
Pancitopenia*, neutropenia, anemia hemolítica*, trombocitosis*, eosinofilia* |
|||
| Del sistema inmunitario |
||||
| Frecuencia desconocida |
Shock anafilactoide*, shock anafiláctico*, reacciones anafilactoides*, reacciones anafilácticas*, reacciones de hipersensibilidad*. |
|||
| Del metabolismo y la nutrición |
||||
| Infrecuente |
Hipocaliemia |
|||
| Trastornos psiquiátricos |
||||
| Frecuente |
Insomnio |
|||
| Frecuencia desconocida |
Delirio* |
|||
| Del sistema nervioso |
||||
| Frecuente |
Dolor de cabeza |
|||
| Infrecuente |
Crisis convulsiva* |
|||
| Del sistema cardiovascular |
||||
| Infrecuente |
Hipotensión arterial, flebitis, tromboflebitis, sensación de calor |
|||
| Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
||||
| Raro |
Hemorragia nasal |
|||
| Frecuencia desconocida |
Neumonía eosinofílica |
|||
| Del tracto gastrointestinal |
||||
| Muy frecuente |
Diarréa |
|||
| Frecuente |
Dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, náuseas, dispepsia |
|||
| Raro |
Estomatitis |
|||
| Del sistema hepatobiliar |
||||
| Frecuencia desconocida |
Hepatitis*, ictericia |
|||
| De la piel y del tejido subcutáneo |
||||
| Frecuente |
Erupción cutánea, picazón |
|||
| Infrecuente |
Eritema multiforme*, urticaria, erupciones maculopapulosas* |
|||
| Raro |
Necrólisis epidérmica tóxica* |
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| Frecuencia desconocida |
Síndrome de Stevens-Johnson*, dermatitis exfoliativa, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)*, pustulosis exantemática aguda generalizada*, dermatitis ampollar, púrpura |
|||
| Del sistema musculoesquelético, tejido conjuntivo y huesos |
||||
| Infrecuente |
Artalgia, mialgia |
|||
| De la función renal y de las vías urinarias |
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| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial* |
|||
| Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración |
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| Frecuente |
Aumento de la temperatura, reacciones en el lugar de administración |
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| Infrecuente |
Escalofríos |
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| Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio y otros exámenes diagnósticos |
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| Frecuente |
Aumento de los niveles de aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, disminución de la concentración total de proteína y albúmina en sangre, prueba directa de Coombs positiva, aumento de los niveles de creatinina, fosfatasa alcalina, urea en sangre, alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada |
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| Infrecuente |
Disminución de los niveles de glucosa en sangre, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, alargamiento del tiempo de protrombina |
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| Frecuencia desconocida |
Alargamiento del tiempo de sangrado, aumento de los niveles de gammaglutamiltransferasa en sangre |
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* Reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización.
El tratamiento con piperacilina se ha asociado con un mayor número de casos de fiebre y erupciones cutáneas en pacientes con fibrosis quística.
Efectos de los antibióticos beta-lactámicos
Los antibióticos beta-lactámicos, incluyendo piperacilina/tazobactam, pueden provocar manifestaciones de encefalopatía y convulsiones (ver sección «Instrucciones de uso»).
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa a las autoridades sanitarias competentes.
Plazo de caducidad
2 años.
Condiciones de conservación
Conservar en un lugar seco, fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.
Después de la reconstitución, el medicamento es utilizable durante 24 horas si se conserva en nevera a una temperatura de 2-8 °C.
Incompatibilidades
No se debe mezclar el medicamento Aurotaz-R con otros medicamentos en la misma jeringa o en el mismo frasco para infusión, salvo que se indique expresamente en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Si Aurotaz-R debe administrarse simultáneamente con otro antibiótico (por ejemplo, con aminoglucósidos), los medicamentos deben administrarse por separado. La mezcla in vitro de antibióticos beta-lactámicos con aminoglucósidos puede provocar una inactivación significativa del aminoglucósido.
No se debe mezclar Aurotaz-R con otras sustancias en la misma jeringa o frasco para infusión, ya que su compatibilidad no ha sido establecida.
Debido a la inestabilidad química, Aurotaz-R no debe utilizarse en soluciones que contengan únicamente bicarbonato sódico.
No se debe añadir Aurotaz-R a productos sanguíneos ni a hidrolizados de albúmina.
Envase
2,25 g o 4,5 g de polvo en un frasco de vidrio. 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
Aurubindo Pharma Limited Unit XII / Aurobindo Pharma Limited Unit XII.
Dirección del fabricante y lugar de actividad
Survey Nº 314, aldea de Bachupally, Mandal de Bachupally, Distrito Medchal Malkajgiri, Hyderabad, estado de Telangana, 500 090, India / Survey Number 314, Bachupally (village), Bachupally Mandal, Medchal Malkajgiri District, Hyderabad, Telangana state, 500 090, India.