Aurotaz-R

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Aurotaz-R

Composizione:

Principi attivi: piperacillina, tazobactam;

1 flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 2 g, tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,25 g (per la dose da 2,25 g) oppure

1 flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 4 g, tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,5 g (per la dose da 4,5 g).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco o giallo pallido contenuta in un flaconcino di vetro trasparente, chiuso con tappo di gomma grigio e capsula d'alluminio di tipo Flip-off, con tappo di plastica di colore viola (per la dose da 2,25 g) oppure con tappo di plastica di colore rosso (per la dose da 4,5 g).

Gruppo farmacoterapeutico. Combinazioni di penicilline, compresi gli inibitori delle beta-lattamasi. Codice ATC J01CR05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il piperacillina, un antibiotico semisintetico della serie delle penicilline a spettro ampio, inibisce l'attività batterica mediante inibizione della formazione della parete cellulare e della sintesi della membrana cellulare.

Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente simile alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi responsabili della resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC né le metallo-beta-lattamasi. Il tazobactam amplia lo spettro antibatterico della piperacillina, includendo numerosi batteri produttori di beta-lattamasi resistenti alla sola piperacillina.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica supera la concentrazione inibitoria minima (% T>MIC) è considerato il principale fattore determinante l'efficacia farmacodinamica della piperacillina.

Meccanismo di resistenza.

Esistono due meccanismi di resistenza ad Aurotaz-R:

• Inattivazione del componente piperacillina da parte di beta-lattamasi non inibite dal tazobactam: beta-lattamasi dei gruppi molecolari B, C e D. Inoltre, il tazobactam non protegge dalle beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) dei gruppi molecolari A e D.
• Modificazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che determina una ridotta affinità della piperacillina per il suo bersaglio molecolare nel batterio.

Inoltre, alterazioni della permeabilità della membrana batterica, nonché l'espressione di pompe di efflusso multipiattaforma, possono causare o contribuire alla resistenza batterica ad Aurotaz-R, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Valori di soglia.

EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica) ha stabilito i valori di soglia clinici MIC (concentrazione inibitoria minima) per piperacillina/tazobactam (01/01/2020, versione 10.0). Ai fini del test di suscettibilità antimicrobica, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l.

Microorganismo patogeno	Valori soglia specifici per ceppo, variabili a seconda del ceppo (C ≤ / R >), mg/l di pipercillina
Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus species	-2
Enterococcus species	-3
Streptococchi dei gruppi A, B, C e G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Streptococchi del gruppo Viridans	-6
Haemophilus influenzae	0,250/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Anaerobi Gram-positivi (esclusi Clostridioides difficile)	8/16
Anaerobi Gram-negativi	8/16
Valori limite di sensibilità non specifici per specie (PK/PD)	4/16
1 Per alcuni agenti, EUCAST ha stabilito punti di interruzione che classificano i microrganismi di tipo selvaggio (organismi senza meccanismi fenotipici di resistenza acquisita all'agente) come «sensibile, effetto aumentato (P)» invece di «sensibile, regime standard di dosaggio (S)». I valori limite per la determinazione della sensibilità per queste combinazioni organismo/agente sono indicati come arbitrari, «fuori scala», con valore limite S ≤ 0,001 mg/l. 2 La maggior parte degli stafilococchi produce penicillinasii e alcuni sono resistenti alla meticillina. Qualsiasi meccanismo li rende resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, pipercillina e ticarcillina. Gli stafilococchi sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle associazioni con inibitori delle β-lattamasi, alle penicilline isossazoliliche (ossacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafoxacillina. Per i farmaci somministrati per via orale, è necessaria cautela per garantire un'adeguata concentrazione nel sito di infezione. Gli stafilococchi risultati resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Gli S. saprophyticus sensibili all'ampicillina sono mecA-negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e pipercillina (con o senza inibitore delle β-lattamasi). 3 La sensibilità all'ampicillina, all'amoxicillina e alla pipercillina (con o senza inibitore delle β-lattamasi) è determinata in base alla sensibilità all'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (da confermare con test del MIC), ma comune in E. faecium. 4 La sensibilità degli streptococchi dei gruppi A, B, C e G alle penicilline è determinata in base alla sensibilità alla benzilpenicillina, ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle penicilline isossazoliliche per gli streptococchi del gruppo B. Gli streptococchi dei gruppi A, B, C e G non producono β-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore delle β-lattamasi non apporta vantaggi clinici. 5 Per escludere meccanismi di resistenza ai β-lattamici, si deve utilizzare il test con disco da 1 µg di ossacillina o il test MIC con benzilpenicillina. Quando il risultato dello screening è negativo (zona di inibizione dell'ossacillina ≥20 mm o MIC di benzilpenicillina ≤0,06 mg/l), tutti i farmaci β-lattamici per i quali sono disponibili punti di interruzione clinici sono considerati sensibili senza ulteriori test, ad eccezione della cefacloro, da considerare «sensibile, effetto aumentato (P)». Streptococcus pneumoniae non produce β-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore delle β-lattamasi non apporta vantaggi clinici. La sensibilità è determinata tramite ampicillina (MIC o diametro della zona). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere determinata tramite benzilpenicillina o ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è determinata in base all'ampicillina. 7 La sensibilità può essere determinata tramite amoxicillina/acido clavulanico.

Sensibilità

La diffusione della resistenza acquisita di ceppi selezionati può variare in base alla localizzazione geografica e al tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la diffusione locale della resistenza metta in dubbio l'opportunità dell'uso del medicinale per il trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Gruppi di ceppi in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam

Ceppi principalmente sensibili

Microorganismi gram-positivi aerobi Enterococcus faecalis (solo isolati sensibili ad ampicillina o penicillina) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina) Staphylococcus spp., Coagulase negative (solo isolati sensibili alla meticillina) Streptococcus agalactiae (streptococchi di gruppo B)† Streptococcus pyogenes (streptococchi di gruppo A)†

Microorganismi gram-negativi aerobi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Microorganismi gram-positivi anaerobi Clostridium spp. Eubacterium spp.

Cocchi gram-positivi anaerobi ††

Microorganismi gram-negativi anaerobi gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Ceppi per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Microorganismi gram-positivi aerobi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae † gruppo Streptococcus viridans †

Microorganismi gram-negativi aerobi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Microorganismi con resistenza intrinseca

Microorganismi gram-positivi aerobi Corynebacterium jeikeium Microorganismi gram-negativi aerobi Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

Altri microorganismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

† Gli streptococchi non producono β-lattamasi; la resistenza di questi organismi è dovuta a modifiche nelle proteine leganti la penicillina (PBP), pertanto gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. Non sono stati riportati casi di resistenza di S. pyogenes alla penicillina. †† Inclusi Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp.

Studi di Merino [infezioni ematiche causate da produttori di ESBL].

Uno studio clinico prospettico, randomizzato, aperto, di non inferiorità con gruppi di trattamento parallelo di piperacillina/tazobactam rispetto a meropenem non ha dimostrato una mortalità a 30 giorni non inferiore in adulti con infezioni ematiche da E. coli o K. pneumoniae resistenti alla ceftriaxone.

Complessivamente, 23 su 187 pazienti (12,3%) randomizzati al trattamento con piperacillina/tazobactam hanno raggiunto l'esito primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 pazienti (3,7%) del gruppo meropenem (differenza di rischio 8,6% [intervallo di confidenza unilaterale 97,5% da –∞ a 14,5%]; P = 0,90 per la non inferiorità). La differenza non soddisfaceva il limite di non inferiorità del 5%. Gli effetti erano coerenti nell'analisi della popolazione per protocollo: 18 su 170 pazienti (10,6%) hanno raggiunto l'esito primario nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,8% [intervallo di confidenza unilaterale 97,5% da –∞ a 12,8%]; P = 0,76 per la non inferiorità).

Gli effetti clinici e microbiologici (esiti secondari) al giorno 4 si sono verificati in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,2% [intervallo di confidenza 95% da 15,5 a 3,1%]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano bilaterali, con un valore di P < 0,05 considerato significativo.

In questo studio è stato osservato uno squilibrio nei tassi di mortalità tra i gruppi in esame. Si ritiene che la mortalità nel gruppo piperacillina/tazobactam non fosse correlata all'infezione concomitante, ma alle patologie di base.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Le concentrazioni massime di piperacillina e tazobactam dopo somministrazione endovenosa (per più di 30 minuti) alla dose di 4,5 g sono rispettivamente di 298 µg/ml e 34 µg/ml.

Distribuzione.

Sia la piperacillina che il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per circa il 30%. Il legame alle proteine della piperacillina e del tazobactam non dipende dalla presenza di altre sostanze. Il legame proteico dei metaboliti del tazobactam è trascurabile.

La piperacillina e il tazobactam si distribuiscono liberamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusi il liquido interstiziale, la cistifellea, i polmoni, la bile e le ossa. Le concentrazioni nei tessuti sono generalmente comprese tra il 50% e il 100% rispetto a quelle plasmatiche. Come per altri antibiotici della classe delle penicilline, la distribuzione del farmaco nel liquido cerebrospinale è scarsa in assenza di infiammazione delle meningi.

Biotrasformazione.

La piperacillina viene metabolizzata al metabolita desetilato, che presenta una debole attività microbiologica. Il tazobactam viene metabolizzato a un singolo metabolita microbiologicamente inattivo.

Eliminazione.

La piperacillina e il tazobactam vengono eliminati attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene eliminata rapidamente in forma invariata: il 68% della dose somministrata viene escreto nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita vengono escreti principalmente attraverso i reni, con l’80% della dose somministrata in forma invariata e il resto come singolo metabolita. La piperacillina, il tazobactam e la desetilpiperacillina vengono inoltre secreti nella bile. Dopo somministrazione singola o multipla di piperacillina/tazobactam a volontari sani, l’emivita di eliminazione plasmatica è risultata compresa tra 0,7 e 1,2 ore. La dose e la durata dell’infusione non hanno influenzato questo parametro. L’emivita sia della piperacillina che del tazobactam aumenta in caso di riduzione del clearance renale. La somministrazione di tazobactam non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica della piperacillina. La piperacillina riduce il tasso di eliminazione del tazobactam.

Popolazioni particolari di pazienti.

I tempi di emivita della piperacillina e del tazobactam aumentano rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai soggetti sani.

L’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta in caso di riduzione del clearance della creatinina. Con un clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min si osserva un raddoppio dell’emivita per la piperacillina e un aumento di quattro volte per il tazobactam rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

L’emodialisi rimuove dal 30% al 50% della piperacillina/tazobactam e ulteriori il 5% del tazobactam sotto forma di metabolita. La dialisi peritoneale rimuove approssimativamente il 6% e il 21% della dose di piperacillina e tazobactam rispettivamente, compreso fino al 18% della dose di tazobactam come metabolita.

Popolazione pediatrica

Nello studio della farmacocinetica in questa fascia d’età, il valore approssimativo del clearance in pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stato confrontato con quello negli adulti. Il valore medio per la fascia d’età (deviazione standard quadratica media) è stato di 5,64 (0,34) ml/min/kg. Il clearance approssimativo della piperacillina nei pazienti di età compresa tra 2 e 9 mesi è stato dell’80% di questo valore. Il volume medio di distribuzione della piperacillina per la fascia d’età (deviazione standard quadratica media) è stato di 0,243 (0,011) l/kg e non dipendeva dall’età.

Pazienti anziani

Il valore medio dell’emivita di piperacillina e tazobactam nei pazienti anziani è stato rispettivamente del 32% e del 55% più lungo rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza è probabilmente attribuibile ai cambiamenti legati all’età nel clearance della creatinina.

Etnia

Non è stata osservata differenza nella farmacocinetica di piperacillina e tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) ed europei (n=9) ai quali è stata somministrata una dose singola di 4,5 g.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Aurotaz-R è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età:

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni:

• polmonite grave (inclusa la polmonite ospedaliera e quella associata a ventilazione);
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (inclusi i complicanze infettive nel piede diabetico).

Trattamento dei pazienti con batteriemia concomitante o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Aurotaz-R può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre, probabilmente causata da infezione batterica.

Bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni:

• infezioni intra-addominali complicate.

Aurotaz-R può essere utilizzato per il trattamento di pazienti pediatrici con neutropenia e febbre, probabilmente causata da infezione batterica.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l'uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri agenti antibatterici della classe dei penicillini o agli eccipienti.

Reazioni allergiche gravi e acute in anamnesi ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio, cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Miorilassanti non depolarizzanti. L'uso concomitante di piperacillina e vecuronio prolunga il blocco neuromuscolare. Data il meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare indotto da qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato dall'amministrazione di piperacillina.

Anticoagulanti. Quando somministrato concomitantemente con eparina, anticoagulanti orali e altri farmaci che possono influenzare il sistema di coagulazione del sangue, inclusa la funzione piastrinica, è necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei test di coagulazione.

Metotrexato. La piperacillina può ridurre l'eliminazione del metotrexato; pertanto, per prevenire effetti tossici, è necessario monitorare i livelli sierici di metotrexato nei pazienti.

Probenecid. Come per altri farmaci della classe delle penicilline, l'uso concomitante di probenecid e Aurotaz-R prolunga il tempo di emivita e riduce la clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam. Tuttavia, le concentrazioni massime plasmatiche di entrambi i farmaci non cambiano.

Aminoglicosidi. La piperacillina, singolarmente o in associazione con tazobactam, non altera in modo significativo la farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale o con compromissione renale da lieve a moderata. Anche la farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non risulta sostanzialmente alterata con la somministrazione di tobramicina.

In pazienti con grave insufficienza renale si osserva inattivazione della tobramicina e della gentamicina da parte della piperacillina.

Per informazioni sull'uso concomitante di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, si rimanda alle sezioni «Incompatibilità» e «Modalità di somministrazione e posologia».

Vancomicina. Studi hanno mostrato un aumento dell'incidenza di danno renale acuto in pazienti trattati contemporaneamente con piperacillina/tazobactam e vancomicina, rispetto alla vancomicina da sola (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In alcuni studi, questa interazione era dipendente dalla dose di vancomicina.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetto sugli esami di laboratorio. I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsamente positivi, come avviene con altri farmaci della classe delle penicilline. Pertanto, durante la terapia con il medicinale, si raccomanda l'uso di un metodo enzimatico per la determinazione del glucosio nelle urine.

Alcuni metodi chimici per la misurazione delle proteine nelle urine possono dare risultati falsamente positivi. Non vi è alcun effetto sulla misurazione delle proteine mediante strisce reattive.

Il test diretto di Coombs può risultare positivo.

I test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA possono dare risultati falsamente positivi nei pazienti in trattamento con il medicinale. Sono state riportate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non appartenenti ad Aspergillus mediante il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

I risultati positivi dei test sopra menzionati nei pazienti in trattamento con Aurotaz-R devono essere confermati con altri metodi diagnostici.

Caratteristiche d'uso.

Nella scelta di questo medicinale per il trattamento di un paziente specifico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un penicillina semisintetica a largo spettro d'azione sulla base di fattori quali la gravità dell'infezione e la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati.

Prima di iniziare la terapia con Aurotaz-R, il paziente deve essere attentamente esaminato per verificare la presenza di precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock) in pazienti sottoposti a terapia con penicilline, inclusi medicinali contenenti la sostanza attiva piperacillina/tazobactam. Tali reazioni sono più probabili in soggetti con sensibilità a più allergeni in anamnesi. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l'interruzione dell'antibiotico e possono necessitare l'impiego di adrenalina e altre misure di emergenza.

Il medicinale può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e l'eruzione esantematica acuta generalizzata pustolosa (AGEP) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di eruzioni cutanee nel paziente, lo stato clinico deve essere attentamente monitorato e l'uso di piperacillina/tazobactam deve essere interrotto in caso di peggioramento delle lesioni cutanee.

Il colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, talvolta potenzialmente letale. I sintomi del colite pseudomembranoso possono insorgere durante o dopo il trattamento antibiotico. In tali casi, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Il trattamento con Aurotaz-R può portare allo sviluppo di organismi resistenti, che a loro volta possono causare superinfezioni.

In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici sono stati osservati sintomi emorragici. Talvolta tali reazioni sono state associate a disturbi della coagulazione, in particolare tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina. Tali alterazioni si sono verificate più frequentemente in pazienti con insufficienza renale. In caso di emorragia, la somministrazione dell'antibiotico deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Poiché durante terapie prolungate possono svilupparsi leucopenia e neutropenia, si raccomanda un monitoraggio periodico degli emogrammi.

Come per altri farmaci della classe delle penicilline, l'eccesso delle dosi raccomandate (soprattutto in pazienti con funzionalità renale compromessa) può causare complicazioni neurologiche, come eccitazione neuromuscolare o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Emofagocitosi linfogistiocitica (HLH)

Sono stati riportati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam o piperacillina. Spesso tali casi sono stati segnalati dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L'HLH è un sindrome potenzialmente letale caratterizzato da un'eccessiva attivazione immunitaria patologica, con segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (come febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente valutati. Se la diagnosi di HLH viene confermata, il trattamento con piperacillina/tazobactam o piperacillina deve essere interrotto.

Insufficienza renale.

Data la potenziale nefrotossicità della piperacillina/tazobactam, il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale e a quelli in emodialisi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario adeguare le dosi endovenose e gli intervalli di somministrazione in base al grado di compromissione renale (vedi sezione «Modalità e posologia»). Un'analisi supplementare condotta su dati provenienti da un ampio studio randomizzato controllato multicentrico, che valutava la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) dopo somministrazione di antibiotici comunemente usati in pazienti critici, ha associato l'uso di piperacillina/tazobactam a una minore frequenza di miglioramento reversibile della VFG rispetto ad altri antibiotici. Tale analisi supplementare ha dimostrato che la piperacillina/tazobactam può causare un ritardo nella normalizzazione della funzionalità renale in questi pazienti.

L'associazione di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere correlata a un aumento della frequenza di danno renale acuto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene 108 mg (4,70 mmol) di sodio per flaconcino di Aurotaz-R alla concentrazione di 2,25 g oppure 216 mg (9,41 mmol) di sodio per flaconcino di Aurotaz-R alla concentrazione di 4,5 g.

Tale contenuto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Nei pazienti con bassi livelli di potassio corporeo o in quelli che assumono farmaci riduttori del potassio, può svilupparsi ipokaliemia. In questi pazienti è necessario monitorare periodicamente l'equilibrio elettrolitico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Attualmente non esistono oppure sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Aurotaz-R in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato un effetto tossico sul feto, ma non è stata riscontrata teratogenicità alle dosi tossiche per l'organismo materno. La piperacillina e il tazobactam attraversano la placenta. Aurotaz-R può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il feto.

Allattamento. La piperacillina penetra nel latte materno in concentrazioni trascurabili. La concentrazione di tazobactam nel latte materno non è stata studiata. Il trattamento con questo medicinale durante l'allattamento è indicato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il neonato.

Fertilità. Studi su ratti hanno dimostrato che la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam non influenza la funzione riproduttiva né la capacità di fecondazione.

Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Mode di somministrazione e dosi.

Dosaggio.

La dose e la frequenza di somministrazione del medicinale Aurotaz-R dipendono dalla gravità e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dai patogeni probabilmente coinvolti.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Infezioni.

La dose abituale del medicinale Aurotaz-R (4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam) è di 4,5 g ogni 8 ore.

In caso di polmonite nosocomiale e infezioni batteriche in pazienti con neutropenia, la dose raccomandata è di 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam ogni 6 ore. Questo schema di somministrazione può essere utilizzato anche per il trattamento di pazienti con forme particolarmente gravi di altre infezioni documentate.

Nella tabella sottostante è riportata la frequenza di somministrazione raccomandata per pazienti adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni, con indicazione delle indicazioni o delle condizioni cliniche:

Frequenza di somministrazione	Indicazioni per l'uso di Aurotaz-R alla dose di 4,5 g
Ogni 6 ore	Polmonite grave
	Neutropenia negli adulti, probabilmente associata a infezione batterica
Ogni 8 ore	Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
	Infezioni intra-addominali complicate
	Infezioni della cute e dei tessuti molli (inclusi complicanze infettive nel piede diabetico)

Pazienti con insufficienza renale.

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzione renale, come indicato di seguito (è necessario monitorare ogni paziente per rilevare segni di tossicità dei principi attivi; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustati):

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata di piperacillina/tazobactam
> 40	Non è necessaria alcuna correzione della dose
20-40	Dose massima raccomandata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore
< 20	Dose massima raccomandata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore

Poiché l'emodialisi elimina dal 30 al 50% del piperacillina nell'arco di 4 ore, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g al termine di ogni seduta di dialisi.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pazienti di età avanzata.

Per i pazienti di età avanzata con normale funzionalità renale o con clearance della creatinina superiore a 40 ml/min non è necessaria alcuna correzione posologica.

Bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni.

Infezioni.

Nella tabella sottostante sono riportate la frequenza d'uso e la posologia raccomandate in base al peso corporeo per bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni, con indicazione delle indicazioni o delle condizioni cliniche:

Dosaggio in base al peso corporeo e frequenza di somministrazione	Indicazioni o condizioni
80 mg di pipercillina/10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore	Neutropenia, in bambini con febbre probabilmente causata da infezione batterica*
100 mg di pipercillina/12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore	Infezioni intra-addominali complicate*

* Non superare la dose massima di 4,5 g somministrata nell'arco di 30 minuti.

Pazienti con insufficienza renale.

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzione renale, come indicato di seguito (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per rilevare segni di tossicità dei principi attivi; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustati):

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata di pipercillina/tazobactam
> 50	Non è necessaria alcuna correzione della dose
≤ 50	70 mg di pipercillina/8,75 mg di tazobactam per kg di peso corporeo ogni 8 ore.

Per i bambini in emodialisi è necessaria una dose aggiuntiva di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo dopo ogni sessione di dialisi.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

L'efficacia e la sicurezza di Aurotaz-R per il trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati.

Durata del trattamento.

La durata del trattamento è generalmente compresa tra 5 e 14 giorni per la maggior parte delle indicazioni. Tuttavia, la durata effettiva del trattamento deve essere determinata in base alle condizioni del paziente, alla gravità dell'infezione e ai risultati degli esami clinici e batteriologici.

Istruzioni per la preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

La preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di inclusioni particolato e di alterazioni del colore. Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide e prive di inclusioni particolato.

Il contenuto della fiala deve essere ricostituito con il solvente nella quantità indicata nella tabella seguente. Agitare la fiala fino a completa dissoluzione della polvere. La ricostituzione della soluzione avviene in 5-10 minuti con agitazione continua.

Contenuto della fiala	Volume del solvente* da aggiungere alla fiala
Piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g	10 ml
Piperacillina/tazobactam 4 g/0,5 g	20 ml

* Solventi compatibili per la ricostituzione:

• Acqua per preparazioni iniettabili sterile1
• Soluzione di sodio cloruro 0,9 %
• Soluzione acquosa di glucosio 5 %

1 Volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili sterile per singola dose: 50 ml.

Le soluzioni ricostituite devono essere prelevate dal flaconcino mediante siringa. Se la ricostituzione è stata effettuata secondo le raccomandazioni, il prelievo del contenuto del flaconcino mediante siringa garantirà la disponibilità della quantità dichiarata di piperacillina/tazobactam. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:

• Acqua per preparazioni iniettabili sterile
• Soluzione di sodio cloruro 0,9 %
• Soluzione acquosa di glucosio 5 %.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio. La maggior parte di questi casi, inclusi nausea, vomito e diarrea, si è verificata dopo l’amministrazione delle dosi raccomandate abituali. Nei pazienti può manifestarsi eccitazione neuromuscolare o convulsioni in caso di superamento delle dosi raccomandate per somministrazione endovenosa (in particolare nei pazienti con insufficienza renale).

Trattamento. In caso di sovradosaggio, è necessario interrompere l’amministrazione di piperacillina/tazobactam. Non esiste un antidoto specifico.

Il trattamento è di tipo di supporto e sintomatico, in base alle condizioni del paziente.

È possibile ridurre la concentrazione eccessiva di piperacillina o tazobactam nel siero mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comunemente riportato con il medicinale è la diarrea (osservata in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi vi sono il colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica, osservate da 1 a 10 casi su 10.000 pazienti.

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Aurotaz-R non sono stati gravi (diarrea, vomito, nausea, eruzioni cutanee), sono stati ben tollerati dai pazienti e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. L'incidenza di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non può essere stimata sulla base dei dati attualmente disponibili.

Nella tabella riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse classificate per classi di organi/sistemi secondo i termini preferenziali MedDRA. I dati sulle reazioni avverse riportati di seguito sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classi di sistemi e organi	Effetti indesiderati
Infezioni e infestazioni
Frequente	Superinfezione da Candida*
Raro	Colite pseudomembranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequente	Trombocitopenia, anemia*
Non comune	Leucopenia
Raro	Agranulocitosi
Frequenza non nota	Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia*
Patologie del sistema immunitario
Frequenza non nota	Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazioni anafilattoidi*, reazioni anafilattiche*, reazioni di ipersensibilità*.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	Ipopotassiemia
Disturbi psichici
Frequente		Insonnia
Frequenza non nota		Delirio*
Patologie del sistema nervoso
Frequente	Cefalea
Non comune	Convulsioni*
Patologie cardiache
Non comune	Ipotensione arteriosa, flebite, tromboflebite, sensazione di calore
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Raro	Epistassi
Frequenza non nota	Pneumonia eosinofila
Patologie gastrointestinali
Molto frequente	Diaria
Frequente	Dolore addominale, vomito, stitichezza, nausea, dispepsia
Raro	Stomatite
Patologie epatobiliari
Frequenza non nota	Epatite*, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequente	Eruzione cutanea, prurito
Non comune	Eritema multiforme*, orticaria, eruzioni maculopapulari*
Raro	Necrolisi epidermica tossica*
Frequenza non nota	Sindrome di Stevens-Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*, dermatite bollosa, porpora
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Artralgia, mialgia
Patologie renali e delle vie urinarie
Frequenza non nota	Insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Frequente	Aumento della temperatura, reazioni nel sito di somministrazione
Non comune	Brividi
Effetti sugli esiti degli esami diagnostici di laboratorio e di altri esami diagnostici
Frequente	Aumento dei livelli di aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, diminuzione della concentrazione totale di proteine e di albumina nel sangue, test diretto di Coombs positivo, aumento dei livelli di creatinina, fosfatasi alcalina, urea nel sangue, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata
Non comune	Diminuzione del livello di glucosio nel sangue, aumento del livello di bilirubina nel sangue, allungamento del tempo di protrombina
Frequenza non nota	Allungamento del tempo di sanguinamento, aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi nel sangue

* Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing.

La terapia con piperacillina è stata associata ad un aumento dei casi di candidosi e rash in pazienti con fibrosi cistica.

Effetti degli antibiotici beta-lattamici

Gli antibiotici beta-lattamici, inclusi piperacillina/tazobactam, possono causare manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso gli appositi canali previsti dalle autorità sanitarie nazionali.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Dopo la ricostituzione, il medicinale è utilizzabile entro 24 ore se conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2-8 °C.

Incompatibilità.

Non mescolare il medicinale Aurotaz-R con altri farmaci nella stessa siringa o nel flacone per infusione, eccetto quelli specificamente indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Se Aurotaz-R deve essere somministrato contemporaneamente ad un altro antibiotico (ad esempio, ad aminoglicosidi), i farmaci devono essere somministrati separatamente. La miscelazione in vitro di antibiotici beta-lattamici con aminoglicosidi può causare una significativa inattivazione dell’aminoglicoside.

Aurotaz-R non deve essere mescolato con altre sostanze nella stessa siringa o nel flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

A causa dell’instabilità chimica, Aurotaz-R non deve essere utilizzato in soluzioni contenenti esclusivamente bicarbonato di sodio.

Aurotaz-R non deve essere aggiunto a prodotti ematici o a idrolizzati di albumina.

Confezione.

2,25 g o 4,5 g di polvere in un flacone di vetro. 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited Unit XII.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Survey Number 314, Bachupally (village), Bachupally Mandal, Medchal Malkajgiri District, Hyderabad, Telangana state, 500 090, India.